Dove trovarmi Testi consigliati

Dove trovarmi
Diapositive dal Corso di Tossicologia
del Prof. Giustino Orlando
Dal Lunedì al venerdì:
Il presente materiale didattico deve considerarsi
esclusivamente un sussidio per la preparazione dell’esame
di Tossicologia
Esso non può in alcun modo sostituire la frequenza dello
studente alle lezioni, secondo il calendario stabilito, nonché
lo studio approfondito degli argomenti trattati sui libri di
testo consigliati dal docente e scelti dallo studente
LEZIONI – IV ANNO
Corso di Laurea specialistica in CTF – I semestre
ORARIO
LUNEDÌ
MARTEDÌ
MERCOLEDÌ
GIOVEDÌ
9.00 – 10.00
analisi farmaci II
(aula8)
tossicologia (aula 8)
10.00 – 11.00
analisi farmaci II
(aula8)
tossicologia (aula
tossicologia (aula 8)
8)
11.00 – 12.00
chimica farm. toss. II
(aula 5)
Chimica farm. toss. II
(aula 8)
tossicologia (aula
8)
analisi farmaci II
(aula 8)
12.00 – 13.00
chimica farm. toss. II
(aula 5)
Chimica farm. toss. II
(aula 8)
analisi farmaci II
(aula 8)
analisi farmaci II
(aula 8 )
Laboratorio di Farmacologia IV livello corpo A
oppure in Presidenza di Facoltà I livello corpo A
Tel. 08713554755 Fax 08713554762
http://farmacia.unich.it/farmacologia/ricerca/orlando/index.htm
e-mail [email protected]
Testi consigliati
VENERDÌ
Casarett & Doull’s - Tossicologia, EMSI
Galli - Tossicologia, Piccin
Farmacologia, Rossi Cuomo Riccardi, Minerva medica
13.00 – 14.00
14.00 – 15.00
tossicologia (aula 9)
Laboratorio
Laboratorio
chimica farm. toss. II
(aula 5)
15.00 – 16.00
tossicologia (aula 9)
Laboratorio
Laboratorio
chimica farm. toss. II
(aula 5)
16.00 – 17.00
Laboratorio
Laboratorio
17.00 – 18.00
Laboratorio
Laboratorio
1
Testi consigliati
Per un maggiore approfondimento:
Tossicologia molecolare e cellulare, Paoletti Clementi
Nicosia Fumagalli, UTET
Goodman & Gilman's, The pharmacological basis of
therapeutics, McGraw Hill
Munson, Principi di farmacologia, Piccin
Rang-Dale-Ritter, Farmacologia, CEA
Katzung, Farmacologia generale e clinica, Piccin
Farmaco
Sostanza capace di determinare
variazioni funzionali in un organismo
vivente
FARMACO secondo l'OMS:
Qualsiasi sostanza o prodotto usato o
che si intenda usare per modificare od
esplorare sistemi fisiologici o patologici
con beneficio di chi lo riceve.
F. medicamentoso
• beneficio curativo o profilattico
F. diagnostico
La Farmacologia
La Farmacologia può essere definita come la scienza che indaga
sull’azione di sostanze che interagiscono con sistemi viventi mediante
processi chimici e soprattutto per mezzo di legami con molecole
regolatrici, nonché attraverso l’attivazione o l’inibizione di normali
processi organici
Caratterizzare gli effetti delle sostanze sull’organismo
Scoprire i meccanismi d’azione di queste sostanze
Studiare il destino nell’organismo delle sostanze somministrate
La Farmacologia
La farmacologia tratta concetti dello studio dei farmaci:
assorbimento/distribuzione
biotrasformazione
eliminazione
meccanismi molecolari della risposta
danni e malattie da farmaci
metodi di studio di nuovi farmaci
2
La tossicologia
FARMACOLOGIA CLINICA
effetti dei farmaci nell'uomo
FARMACOTERAPIA
utilità terapeutica o profilattica nelle malattie
TOSSICOLOGIA
reazioni avverse da farmaci
sostanze tossiche ambientali o industriali
Tossicologia
Tossicologia clinica: studia situazioni patologiche
nell’uomo indotte da sostanze tossiche
Tossicologia forense: si occupa degli aspetti
medico-legali derivati da intossicazione acuta
accidentale o volontaria
Tossicologia sperimentale: studia e realizza prove
di tossicità indispensabili per la valutazione del
rischio per l’uomo e l’ambiente da esposizione a
sostanze chimiche
Può essere definita come la scienza che studia le interazioni
tra composti chimici e i sistemi biologici al fine di
determinare i possibili effetti avversi causati da agenti
chimici e fisici in organismi viventi e di comprendere la
natura, l’incidenza, il meccanismo d’azione e la reversibilità
di tali effetti; valutando quantitativamente le alterazioni
biologiche indotte
Tossicologia
Tossicologia descrittiva (prove di tossicità e valutazione rischio)
Tossicologia molecolare o dei meccanismi (meccanismi di tossicità)
Tossicologia normativa o regolatoria (protocolli per la valutazione del rischio)
Tossicologia forense (aspetti medico legali)
Tossicologia clinica
Reazioni avverse da farmaci
Farmacodipendenza
Tossicologia nutrizionale/alimentare
Tossicologia industriale o occupazionale (tossicità nell’ambiante di lavoro)
Tossicologia ambientale (impatto potenzialmente deleterio di sostanze)
Ecotossicologia (effetti su popolazioni di organismi in ecosistemi definiti)
Tossicologia bellica (armi chimiche/biologiche e fisiche)
3
Tossicologia
Ruolo della tossicologia
In particolare si interessa di:
• PROPRIETÀ CHIMICO-FISICHE
• EFFETTI
• MECCANISMO DI AZIONE TOSSICA
di sostanze chimiche, endogene ed esogene, capaci, in particolari
condizioni e circostanze, di interagire e danneggiare in maniera
reversibile e/o irreversibile gli organismi viventi
Tossico o Veleno
TOSSICITÀ: Capacità di una sostanza di produrre un effetto deleterio
sull’organismo (Aspetto qualitativo)
RISCHIO:
Probabilità con la quale una determinata sostanza, usata
in certe condizioni, provoca un effetto tossico (Aspetto
quantitativo)
PRESENZA di tossico ≠ Avvelenamento
“Tutte le sostanze sono dei veleni;
non ne esiste una che non sia un
veleno
La giusta dose differenzia un
veleno da un rimedio”
Philippus Aureolus Theophrastus
Bombastus von Hohenheim detto
Paracelsus o Paracelso 14931541
La tossicità è funzione della
concentrazione
4
Sostanze tossiche e Tossine
Tossina
origine biologica
Sostanza tossica
antropogenica
o non biologica
Tossicologia nella storia
Omero scriveva nel 600 A.C.(Odissea):
“Ulisse prese aglio come antidoto del veleno di Circe”
Tossicologia nella storia
1500 a.C. Papiro di Eber (cicuta, aconito, oppio, digitale, belladonna,
piombo, rame, antimonio, ecc.
400 a.C. Ippocrate descrive Tossicologia clinica con la
biodisponibilità nella terapia e sovradosaggio
400 a.C. Giobbe 6:4 Descrive veleni per frecce
370-286 a.C. Teofrasto nel De historia plantarum include numerose
piante
40-90 d.C. diorcoride scrive il De materia Medica dove descrive e
classifica veleni vegetali animali e minerali
82 a.C. Antica Roma avvelenamenti largamente praticati da
richiedere la Lex Cornelia
Tossicologia degli avvelenamenti nella storia
Socrate
Cicuta (coniina)
LD50= 1 mg/kg (orale, nel topo)
Il veleno si pensa fosse Datura stramonium, o "erba delle streghe ". Gli
alcaloidi (l-josciamina e scopolamina) inducono una forma di estasi
psichica, amnesia, allucinazioni e delirio; succesivamente resta lo
stato confusionale e un vuoto riempito da confabulazioni
L’antidoto si pensa fosse Galanthus nivalis Amarillidacee (Bucaneve)
contenente, nei bulbi, la galantamina (Reminyl) un inibitore
reversibile della colina esterasi
Cleopatra
Aspide
Lucrezia Borgia
Arsenico
100 300 mg di As3+ letale
5
Tossico o Veleno
Interazioni delle diverse aree della tossicologia
Tossina: sostanze tossiche di origine
naturale (stricnina, nicotina, tossina
botulinica)
Sostanza tossica: direttamente o
indirettamente antropogenica
(diossina, metotressato)
Tossicologia
molecolare
Valutazione
del rischio
sostanza che non presenta alcun effetto
benefico
sostanza con basso coefficiente
terapeutico (rapporto LD50 / ED50)
sostanza che presenta gravi azioni
tossiche per dosi molto piccole (µg o mg)
Tossicologia
normativa
Classificazione delle sostanze tossiche in categorie
correlate alla loro tossicità
Indice di tossicità
6
5
4
3
2
1
Terminologia di uso corrente
supertossiche
altamente tossiche
molto tossiche
moderatamente tossiche
leggermente tossiche
praticamente atossiche
Probabile dose letale
in uomo di 70 kg
<5mg/kg
5-50 mg/kg
50-500 mg/kg
0,5-5 g/kg
5-15 g/kg
>15 g/kg
Tossicologia
descrittiva
Classificazione degli effetti tossici
Organo bersaglio:
Fegato, rene, sistema ematopoietico, sistema immunitario,
ecc.
Uso:
Farmaco, fitofarmaco, solvente, addittivo alimentare, ecc.
Fonte:
Tossine naturali, sostanze di sintesi
Effetto :
Le dosi sono estrapolate da osservazioni cliniche e dai valori delle DL50
ottenute in varie specie animali
Mutazione, cancro, danno epatico, danno renale, ecc.
6
Classificazione delle sostanze tossiche in relazione al loro potenziale
Livello di Tossicità Esempio
DL50 (mg/kg)
tossico
Leggermente tossico
(5-15 g/kg)
Etanolo
8.000
Moderatamente tossico
(0,5-5 g/kg)
Cloruro di sodio
Solfato ferroso
Malathion
Metanolo
4.000
1.500
1.300
1.000
Molto tossico
(50-500 mg/kg)
Acido acetilsalicilico
Acetaminofene
Diazinone
Fenobarbitale
Imipramina
Estremamente tossico
(5-50 mg/kg)
Teofillina
Difenidramina
Super tossico
(<5 mg/kg)
Cianuro di potassio
Metotressato
Stricnina
Nicotina
Digossina
d-Tubocurarina
Tetrodossina
TCDD (diossina)
Tossina botulinica
Risposte graduali per nutrienti ed essenziali
300
300
200
150
65
50
25
3
3
2
1
0.2
0.05
0.01
0.001
0.00001
Relazione dose effetto
Curva dose risposta
7
Interazione tossico bersaglio
Tossicocinetica tossicodinamica
Cutanea
Orale
Intradermica
Intramuscolare
Sottocutanea
Intraperitoneale
Inalatoria
Endovenosa
Potenziale tossico
Vie di esposizione
8
Effetto farmacologico
Potenza ed efficacia tossicologica
Potenza:
B; C; D > A
C = D solo al Dl50
D>ABC
Efficacia
A = C stessa pendenza
inefficacia
efficacia medicamentosa
tossicità
9
VALUTAZIONE DELLA TOSSICITA’
Gli effetti tossici di una sostanza risultano significativamente correlati alla
durata dell’esposizione
STUDI DI TOSSICITÀ A BREVE TERMINE
STUDI DI TOSSICITÀ A MEDIO TERMINE
STUDI DI TOSSICITÀ A LUNGO TERMINE
Tossicità acuta
La dose a cui reagisce il 50% degli individui è usata come
misura della tossicità (DT50) o della letalità (DL50) della
sostanza in esame
Quando la via di esposizione è quella inalatoria, si parla di
concentrazione letale (CL50)
e di tempo letale (TL50)
10
11
Tossicità cronica
NOAEL
(No Observable Adverse Effect
Level): Livello più alto di dose
che non produce effetto tossico
LOAEL
(Lowest Observable Adverse
Effect Level): Livello più basso
di dose che produce effetto
tossico
Tossicità cronica
Sono effetti cronici:
Cancerogenicità:
insorgenza di forme tumorali
Genotossicità:
alterazioni genetiche (DNA)
Mutagenicità:
mutazioni genetiche (DNA)
Teratogenicità:
alterazioni dello sviluppo embrionale
test in vivo su animali da laboratorio
test in vitro su colture cellulari o su organi bersaglio
12
Tossicità cronica
Classificazione degli effetti teratogeni:
Aberrazioni (rottura e riarrangiamento): difetti morfologici che
coinvolgono strutture interne e/o esterne, nonché anomalie
funzionali. Questo tipo di danno è coinvolto nella cancerogenesi e
nello sviluppo di anomalie fetali e malattie congenite
Tossicità cronica
L’AZIONE TOSSICOLOGICA
NON VI È DIFFERENZA SOSTANZIALE FRA L’AZIONE DI:
FARMACI
VELENI
SOSTANZE BIOATTIVE IN GENERALE
Riassorbimento: è espressione della morte del prodotto del
concepimento
dose
Tossicità fetale: può manifestarsi o come riduzione del peso corporeo o
come aumento del numero dei feti non vitali
Risposte graduali per nutrienti ed essenziali
FASE DI
ESPOSIZIONE
Dissoluzione
della sostanza
attiva
FASE FARMACOCINETICA
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione
FASE
FARMACODINAMICA
Interazione farmacorecettore nell’organo
bersaglio
effetto
Ormesi
Effetto protettivo a base dosi:
Induzione vie enzimatiche contro
stress ossidativi
13
Curve dose-risposta quantali
La risposta è del tipo ‘tutto o nulla’; es., morte, comparsa di tumori,
presenza di anticorpi ad antigeni specifici
In questi casi, si misura la frequenza di risposta alle diverse dosi, cioè la
percentuali di soggetti in cui compare la risposta
Riportando in un grafico cartesiano la % di soggetti che rispondono in funzione
della dose si ottiene una curva dose-risposta cumulativa; cioè, ad ogni dose
corrispondono non solo i soggetti che rispondono solo a quella dose, ma anche i
soggetti che rispondono a dosi più basse
Le curve dose-risposta graduali possono essere trasformate in curve
quantali fissando un limite minimo di intensità della risposta; si
considera come rispondente un soggetto la cui risposta è superire al
limite fissato.
Trasformando il grafico in un grafico semilogaritmico, riportando in
ordinata il logaritmo della dose, si ottiene in genere una curva sigmoide
Curve dose risposta
Indice terapeutico: DL50/DE50 è un indicatore approssimativo della sicurezza
di un farmaco; non tiene conto delle pendenze delle curve
Margine di sicurezza: DL1/DE99 è un indicatore migliore della sicurezza del
farmaco
14
160
Confronti tra curve
dose-risposta
140
Emax
Risposta
120
A
100
B
80
60
DE50 diverse, dosi soglia uguali
pendenze diverse
40
20
0
10
DE50 A
100
Log Dose
DE50 B
Curve con uguale DE50 ma
pendenze e dosi soglia diverse
É utile confrontare le curve di efficacia terapeutica con le curve di tossicità
Variabilità individuale
http://www.epa.gov/ogwdw/uic/class5/pdf/study_uic-class5_classvstudy_mcl-ha_appd.pdf
http://www.epa.gov/oppsrrd1/REDs/0328red.pdf
15
Dose singola – insufficienza renale
Dose ripetuta – insufficienza renale
CL = 1 ml/min/kg
CL = 0,5 ml/min/kg
CL = 0,25 ml/min/kg
7
Concentrazione plasmatica
6
Concentrazione plasmatica
Funzionalità renale normale
Insufficienza renale
50
5
4
3
2
40
30
20
10
1
0
0
0
0
2
4
6
8
10
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
12
Ore dalla prima somministrazione
Ore
Tossicocinetica Tossicodinamica
Sostanza
Eliminazione
Tossicocinetica
Detossificazione I
farmaco
Metabolismo,
Escrezione
etc
Assorbimento,
Distribuzione,
metabolismo
cinetica
Farmaco attivo
risposta
Interazione
Reversibilità, (tolleranza)
con bersaglio
Detossificazione II
Effetto
Riparazione
Tossicodinamica
tossico
R
dinamica
16
Esposizione a sostanze tossiche
Durata dell’esposizione
Acuta
Subacuta
Subcronica
Cronica
Rischi reali / Rischi percepiti
< 24hr
1 mese
1-3m
> 3 mesi
solitamente 1 esposizione
dosi ripetute
dosi ripetute
dosi ripetute
Attività / Rischio
17
Risk Perceptions
Unknown
Food coloring
DNA Research
Knowable
Nuclear Power
Saccharin
Microwave ovens
Newness
Lack of scientific knowledge
Exposure is unknown/unknowable
Asbestos
Aspirin
Herbicides
Pesticides
Little Dread
Dread
Dreaded
Anesthetics
Power Tools
Smoking
Catastrophic potential
Involuntariness
Personal risk
Inequity
Dynamite
Alcohol
Warfare
Motor vehicles
Handguns
Known
Estrapolazione dati
Estrapolazione dati
Farmaci cancerogeni - genotossici
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Concetto di dose
DGA
ADI
TDI
TDC
Dose Giornaliera Ammissibile
Acceptable Daily Intake
Tolerable daily intake
Tolerable daily concentration
la quantità di sostanza (espressa in mg/kg p.c.) che può essere
assunta giornalmente dall’uomo per tutta la vita senza apprezzabile
rischio per la salute: corrisponde alla centesima parte della quantità
risultata senza effetti tossici sugli animali da laboratorio misurata in
mg/Kg di peso corporeo.
2000 mg/kg Animale
20 mg/Kg Uomo
Caratterizzazione del pericolo
Animal - Risk Assessment MeHg
2.5 µg/kg - NOAEL (animals)
0.25 µg/kg - Human
0.025 µg/kg - Sensitive populations
(the rule of dividing by 10)
Fattore di sicurezza 10 – 100 - 1000
DEFINIZIONE DI DIVERSI TOSSICI
Asfissianti: prevengono l’arrivo dell’ossigeno ai vari tessuti
- monossido di carbonio
Allergeni/sensibilizzanti: causano reazioni allergiche che possono
anche essere fatali (anafilassi)
- isocianati, organofosfati, metalli pesanti
Carcinogeni: causano tumori
- benzene
Teratogeni: tossine che possono danneggiare il feto
- diossine
Mutageni: tossine che possono interferire o danneggiare il
materiale genetico
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Fattori che condizionano gli effetti tossici
Agency Blood Lead Levels
Fattori dell’ospite
Differenze intra e interspecie
glicol etilenico (acido ossalico): gatto>ratto>coniglio
anilina (o-aminofenolo): gatto>cane>ratto>criceto
acetilatori lenti e rapidi
Sesso: barbiturici più potenti nelle femmine che nel maschio
di ratto
Età: neonati (piombo e DDT) ed anziani
Fattori ambientali
Temperatura
(colchicina e digitale tossiche ratto>rana, ma….)
Tossicità selettiva
Accumulo in una
particolare specie od
organo
Assorbimento
Metabolismo
Escrezione
Interferenza con un
particolare sistema
biochimico
Chemioantibiotici e
neurotossine
Tossicità immediata o
ritardata
Esposizione
Acuta
Cronica
Periodo di latenza
Meccanismi di tossicità
Via di somministrazione
Dosaggio
Frequenza di
somministrazione
20
Tossicità sede / reversibilità
Interazione tossica può
avvenire a livello molecolare,
cellulare, di organo
Locale
caustici o irritanti
Sistemica
assorbimento
distribuzione
organi bersaglio
Reversibile
Rigenerazione del tessuto
Irreversibile
SNC
Tossicità ambientale
Degradabilità
Mobilità
Bioaccumulo
Bioincremento
Immediata o Ritardata
Graduale o quantale
Bioaccumulazione
Le sostanze tossiche (metalli, DDT, ecc.) possono presentare il
fenomeno della biomagnificazione: le loro concentrazioni
aumentano progressivamente nel passaggio attraverso i diversi
anelli della catena biologica alimentare.
Per esempio le ostriche e i mitili possono contenere livelli di
mercurio e di cadmio 100.000 volte superiore a quelli presenti
nelle acque in cui vivono.
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