Distribuzione - Dipartimento di Farmacia

ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
DISTRIBUZIONE
PROCESSO DI TRASFERIMENTO DEL FARMACO
DAL SITO DI SOMMINISTRAZIONE AGLI
ORGANI E AI TESSUTI O FLUIDI
DELL’ORGANISMO
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
Processo attraverso cui il farmaco
lascia il torrente circolatorio ed
entra nell’interstizio (liquido
extracellulare) e/o nelle cellule
dei tessuti (liquidi intracellulari)
Una volta che una sostanza è assorbita nel
sangue può raggiungere praticamente ogni punto
del corpo
Tutte le sostanze che attraversano rapidamente
le membrane cellulari si distribuiscono facilmente
all’interno delle cellule e possono anche
concentrarsi in alcune aree ben definite (tessuto
adiposo)
Dalla somministrazione alla distribuzione
DISTRIBUZIONE
Processo di ripartizione nei diversi
compartimenti fluidi corporei:
LIQUIDI
EXTRACELLULARI
Liquidi
cerebrospinali;
intraoculare;
peritoneale;
pleurico;
sinoviale;
Volume (L)
Plasma
Sangue
Linfa
Acqua
intracellulare
Acqua
extracellulare
Acqua corporea
totale
3
5
10
27
% di peso
corporeo
4
7
14
39
15
21
42
60
*** plasma incluso
LEGAME PROTEICO
Il farmaco nel sangue può essere sciolto nell’acqua plasmatica o può
essere legato (almeno in parte) alle proteine plasmatiche, agli
eritrociti, alle globuline o alle lipoproteine
PRINCIPALI PROTEINE CHE LEGANO I FARMACI
ALBUMINA:
-contenuta nel plasma (4g/dl) e nello spazio extracellulare,
-mantiene la pressione colloide osmotica entro il letto
vascolare
-lega ssoatnze acide e neutre
α1-acida-GLICOPROTEINA:
-80-120 mg/dl
-Lega sostanze basiche lipofile acida
K1
[farmaco libero] + [proteina] ⇔ [farmaco-proteina]
K2
La concentrazione del farmaco libero e la concentrazione della proteina sono
in equilibrio con la concentrazione del farmaco legato alla proteina
KA (costante di affinità)= k1/K2 (L/Mole)
KD (costante di dissociazione)= K2/K1 (Moli/L)
COMPETIZIONE TRA FARMACI PER IL LEGAME
A
FARMACI DI CLASSE I: la
dose è più bassa dei siti di
legame disponibile
albumina
Farmaco
Dose/capacità ↓
La maggior parte
delle molecole del farmaco
è legata all’albumina e la
concentrazione di farmaco
libero è scarsa
C
SOMMINISTRAZIONE DI UN
FARMACO DI CLASSE I E DI
UN FARMACO DI CLASSE II
B
FARMACI DI CLASSE II:
la dose è più elevata dei
siti di legame disponibile
albumina
Farmaco
Dose/capacità ↑
La maggior parte
delle molecole di albumina
contiene un farmaco legato;
la concentrazione di farmaco
libero è significativa
Quando si
somministra
contemporaneamente
un farmaco di classe
II ha luogo lo
spiazzamento del
farmaco di classe I
LE MOLECOLE DEI FARMACI LEGATE ALLE PROTEINE
PLASMATICHE SONO FARMACOLOGICAMENTE INATTIVE,
SOLO IL FARMACO LIBERO, NON LEGATO, PUÒ AGIRE SUI
SITI BERSAGLIO NEI TESSUTI E PROVOCARE UNA RISPOSTA
BIOLOGICA
CON IL LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE I FARMACI
DIVENTANO INTRAPPOLATI ED “INATTIVI”
FATTORE CHE CONDIZIONA IL LEGAME DEL
FARMACO ALLE PROTEINA:
1. concentrazione farmaco libero
2. affinità con il sito di legame (legame
reversibile)
3. concentrazioni delle proteina
FATTORI CHE MODIFICANO LA
DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO
FATTORI FISICI
FATTORI LEGATI AL FARMACO
FATTORI NON LEGATI AL FARMACO
Fattori FISICI che influenzano la distribuzione
di un farmaco
Perfusione sanguigna degli organi, Flusso sanguigno
organi più pefusi: cuore, polmone, fegato,rene. Raggiungimento rapido del
l’equilibrio di distribuzione del farmaco tra plasma e organi.
organi meno perfusi: pelle, grasso, muscolo (a perfusione intermedia). La velocità del
raggiungiomento dell’equilibrio è lenta
L’ICC modifica la perfusione di un organo portando all’accumulo del farmaco.
Permeabilità capillari
Caratteristica delle BARRIERE BIOLOGICHE
PERMEABILITA’ CAPILLARI
E NATURA CHIMICA DEL FARMACO
STRUTTURA DELLE CELLULE
ENDOTELIALI DEL FEGATO
STRUTTURA DEL CAPILLARE
CEREBRALE Processi di
prolungamento degli
astrociti
FARMACO
Giunzioni lasse
Cellule
endoteliali
dell’encefalo
Membrana basale
Ampie fenestrature permettono ai
farmaci di scambiare liberamente
tra sangue e l’interstizio nel
fegato
Farmaco
carico
FARMACO
liposolubile
Giunzioni serrate
Alle giunzioni serrate due cellule
adiacenti si fondono in modo che
le cellule sono unite fisicamente e
formano una parete continua che
impedisce a molte sostanze di
penetrare nell’encefalo
FARMACO
liposolubile
Trasporto mediato
da carrier
Barriere ematotessutali
Barriera ematoencefalica
Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel
sistema nervoso centrale, ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono
la permeabilità:
- le cellule endoteliali dei capillari
cerebrali hanno giunzioni serrate e i
pori sono virtualmente assenti
- le cellule endoteliali stesse
contengono un carrier proteico ATPdipendente in grado di trasportare
alcune sostanze in direzione del
sangue
- i capillari del sistema nervoso
centrale sono in gran parte avvolti
dai processi delle cellule gliali
In condizini patologiche (meningiti) i farmaci passano la barriera
Barriera placentare
Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno,
ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze; processi di
trasporto attivo consentono il passaggio di sostanze nutritive e
vitamine dalla madre al feto.
Consiste di numerosi strati di cellule interposti tra la
circolazione fetale e quella materna, strati che variano
con il periodo di gestazione e da una specie all’altra
Barriera placentare
Il problema principale della prescrizione dei farmaci in gravidanza
riguarda gli effetti che gli stessi possono avere sul prodotto del
concepimento soprattutto nel primo trimestre di gestazione.
Studi effettuati negli stati uniti hanno evidenziato che l'1% delle
anomalie congenite è da imputare a farmaci. Quindi è necessaria una
attenta valutazione di rischi e benefici.
Durante la gravidanza, si verificano nella donna modificazioni
metaboliche da tenere presenti per valutare l'assorbimento effettivo del
farmaco e la quantità "libera" del farmaco stesso, che è attiva e
disponibile per il trasferimento placentare.
Tutti i farmaci che raggiungono un'adeguata concentrazione plasmatica
nel sangue materno raggiungono il feto attraverso la placenta. Il
passaggio placentare è condizionato dal peso molecolare della sostanza.
Ad esempio, eparina ed insulina non sono in grado di attraversare la
placenta, mentre ampicillina, sulfonamidi, benzodiazepine, barbiturici,
salicilati lidocaina e propranololo la attraversano rapidamente.
Barriera emato-testicolare
Localizzata tra il lume del capillare interstiziale e il lume
del tubulo seminifero è costituita da endotelio capillare,
lamina basale capillare, endotelio linfatico, cellule mioidi,
lamina basale del tubulo seminifero e cellule del Sertoli
FATTORI LEGATI AL FARMACO
Caratteristiche CHIMICO-FISICHE
1. Idrosolubilità e liposolubilità del farmaco
2. Grado di ionizzazione , pH del compartimento
3. Entità del legame del farmaco alle proteine
plasmatice (non è escluso che farmaci molto legati siano impediti nella loro
distribuzione)
4. Affinità specifica dei tessuti
Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco
Alla somministrazione
Farmaco idrosolubile
All’equilibrio
Plasma
Cellule
Confinati nel plasma e nel liquido
interstiziale
Farmaco liposolubile
Plasma
Cellule
Cellules
Possono accumularsi nel tex adiposo
PASSAGGIO DI UN FARMACO ATTRAVERSA UNA MEMBRANA
SOLO IL FARMACO NON IONIZZATO, NON POLARE
PENETRA LE MEMBRANE CELLULARI
IL FARMACO IONIZZATO, CARICATO, NON ATTRAVERSA LE
MEMBRANE CELLULARI
I farmaci sono perlo più acidi o basi deboli e in
soluzione sono in parte ionizzati, essi sono sensibili
al pH del mezzo.
Esiste una equazione che mette in relazione il pH del
mezzo in cui il farmaco si trova e il suo pKa
(costante di dissociazione acida), tale equazione
consente di calcolare la percentuale di farmaco
ionizzato e non ionizzato
L’EQUAZIONE DI HENDERSON-HASSELBACH
PER UNA BASE DEBOLE
Ka
BH+
B + H+
PER UN ACIDO DEBOLE
Ka
AH
A-
+
H+
Noto il pKa della base e il pH del mezzo
pH = pKa + log10
[BH+]ionizzato
[B] non ionizzato
Noto il pKa dell’acido e il pH del mezzo
pH = pKa + log10
[AH] non ionizzato
[A-] ionizzato
Compartimenti tissutali a pH
variabile
• pH del fluido gastrico varia da 1,5 a 7
• pH dell’urina varia da 4,5 a 7,5
• Per altri fluidi corporei il pH non si discosta dal pH
plasmatico che è uguale 7,4
LA FRAZIONE NON IONIZZATA CAMBIA
SENSIBILMENTE E IL TRASPORTO DIVENTA DIPENDENTE
DAL PH PER GLI ACIDI CON pKa= 3-7.5 E PER BASI CON
pKa= 5-11
LEGAME PROTEICO
Farmaci molto legati...
• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:
–
–
–
–
–
–
–
FANS
Warfarin 99,9% (clearance renale nulla)
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo
Fattori che modificano il legame
farmaco-proteico
• Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:
– Insufficienza epatica
– Insufficienza renale
– Enteropatie
– Parassitosi
– Ustioni
– Neonati (albumina fetale, bilirubina)
– Interventi chirurgici, pz cardiopatici, Infarto acuto, malattia
di chron, ustionati (⇑ α-glicoproteina acida)
• Se aumenta la quota libera:
– Aumento dell’effetto
– Aumento della velocità di eliminazione
SITI DI ACCUMULO O DI SEQUESTRO DEI FARMACI
Qualsiasi compartimento organico ove il farmaco si accumuli deve
essere visto come una potenziale riserva di farmaci
Un farmaco che viene immagazzinato viene rilasciato dalla zona di
deposito man mano che la sua concentrazione ematica tende a
diminuire, quindi il farmaco sarà dotato di una lunga durata d’azione
sequestro nel torrente circolatorio: sequestrati dalle proteine
ematiche
Sequestro nei tessuti e barriere speciali
TEX ADIPOSO: 20% del peso corporeo. Possono sequestrare farmaci
liposolubili (es: barbiturici), tex adiposo come deposito e rilascio del farmaco
in circolo (ridistribuzione)
POLMONI: ATC
CERVELLO E FLUIDO CEREBRO-SPINALE: difficile a causa della BEE
FENOMENO DELLA RIDISTRIBUZIONE
Avviene per farmaci liposolubili: barbiturici (anestesia da tiopentale)
Tessuto adiposo come deposito e rilascio del farmaco in circolo
FATTORI NON LEGATI AL FARMACO
1.
2.
3.
4.
5.
Stato nutrizionale*
Razza*
Specie*
Età
Stato di salute: patologie concomitanti
Fattori fisiologici e patologici che modificano la
distribuzione dei farmaci
EVENTO
CONSEGUENZE
Età
Ipoalbuminemia nell’anziano; ipoalbuminemia e
presenza di albumina fetale a ridotta
capacità di legare nel neonato
Gravidanza
Ridotta concentrazione di albumina;
variazione dei volumi dei compartimenti
acquosi (liquido amniotico)
Epatopatie
Ipoalbuminemia; accumulo di metaboliti
endogeni spiazzanti
Nefropatie
Ipoalbuminemia
DISTRIBUZIONE NEI
NEONATI--BAMBINI
NEONATI
Acqua corporea totale ed
Volume apparente di distribuzione (l/kg)
extracellulare rappresentano
dei farmaci idrofili in genere aumentato;
una percentuale di peso
dei farmaci lipofili talvolta diminuito
corporeo maggiore nei neonati
ed infanti che negli adulti
DISTRIBUZIONE NEGLI
ANZIANI
Diminuzione acqua corporea
totale; aumento tessuto
adiposo e diminuzione massa
corporea magra; diminuzione
concentrazione e/o capacità
di legame
proteineplasmatiche;
diminuzione gittata cardiaca
Aumento livelli plasmatici totali farmaci
idrosolubili; diminuzione livelli plasmatici
totali farmaci liposolubili con possibile
ridotta eliminazione; aumento frazione
libera del farmaco
Volume di distribuzione
Il volume di distribuzione (Vd) è un’ipotetico volume di
liquido in cui il farmaco e disseminato
Raramente un farmaco si associa con uno solo dei
compartimenti acquosi dell’organismo. La grande
maggioranza dei farmaci si distribuisce in diversi
compartimenti
Il volume di distribuzione è un parametro che mette in
relazione la quantità di farmaco nell’organismo (A) con la
sua concentrazione nel plasma (C)
Indica l’entità della distribuzione ma non dove il farmaco
si è distribuito
Vd = A/C
Per tale motivo viene definito come volume apparente
Vd = Dose/Conc. Plasma
Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata
rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd
sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume
di distribuzione.
Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto
alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri
distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di
distribuzione.
A secondo la rapidità con cui il farmaco si distribuisce nei
tessuti, la cinetica potrà essere MONO o BICOMPARTIMENTALE
Volumi di distribuzione
Vd
< 5 L
Vd
< 15 L
Vd
> 15 L
Farmaco
sequestrato nel
plasma
Farmaco si
distribuisce nei
liquidi
extracellulari
Farmaco
distribuito
nell’acqua
corporea totale
Vd > 42 L
Il farmaco si
concentra in un
tessuto che funge
da deposito
Volumi di
distribuzione
Piccolo Vd
(<0.3 L/kg)
β-lattamine
aminoglicosidi
FANS
Medio Vd
Grande Vd
(0.3 – 1 L/kg)
(> 1 L/kg)
sulfamidici
fluorochinoloni
florfenicolo
trimetoprim
fenobarbital
tetracicline
macrolidi
cloramfenicolo
metronidazolo
rifampicina
STEADY STATE
o equilibrio di distribuzione
Condizione in cui la concentrazione del
farmaco libero nei tessuti è in
equilibrio di distribuzione con quella
presente nel sangue
IL FARMACO LEGATO NON E’ IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA
MEMBRANE
Fattori che modificano il Vd
• Per farmaci con piccolo Vd
• Cambiamenti del volume
extracellulare o del pH
• Condizioni cliniche:
–
–
–
–
–
neonati/animali vecchi
emoconcentrazione e disidratazione
edema
variazioni del tasso di proteine
modificazioni dell’equilibrio acido-base