La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati

La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
IN
DEPTH
REVIEW
La nefropatia da mezzi di contrasto
radiografici iodati: Patogenesi, Fattori
predisponenti, Prevenzione
Michele Andreucci
Cattedra di Nefrologia, Dipartimento di “Scienze della Salute”, Campus “Salvatore Venuta”, Università “Magna Graecia”
Corrispondenza a: Michele Andreucci; Professore Associato di Nefrologia, Università della “Magna Graecia”
I-88100 Catanzaro; Tel:+39 0961 3647301 Fax:+39 0961 712384 Mail: [email protected]
Abstract
I mezzi di contrasto radiografici iodati possono causare una disfunzione renale che si verifica in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale e/o diabete. Questa compromissione della
funzione renale è chiamata CIN (C
Contrast-IInduced Nephropathy), cioè un’insufficienza renale acuta che
compare entro 24-72 dopo l’inezione intravascolare del mezzo di contrasto radiografico iodato e che non
può essere attribuita ad altre cause. La patogenesi della CIN non è stata ancora completamente chiarita
e può essere dovuta a vari fattori, che includono l’ischemia renale, soprattutto nella midollare renale, la
formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS: reactive oxigen species), una riduzione della produzione
di NO (nitric oxide), e danni all’epitelio tubulare e all’endoteslio vascolare. Ho passato in rassegna la patogenesi e i fattori di rischio per la CIN e discusso gli accorgimenti per la sua prevenzione, fornendo una
lunga lista di voci bibliografiche che potranno consentire ai lettori dell’articolo una profonda valutazione
di questa malattia iatrogena.
Parole chiave: agenti di contrasto iodati, danno renale acuto da mezzi di contrasto, danno tubulare renale, insufficienza
renale acuta, mezzi di contrasto radiografici, nefropatia da mezzi di contrasto
I mezzi di contrasto (MDC) radiografici iodati sono farmaci ampiamente usati nella pratica
clinica per migliorare la visibilità di organi e di strutture anatomiche mediante tecniche radiologiche. Sono utilizzati per procedimenti sia diagnostici (per distinguere aree normali
da aree patologiche) che terapeutici come radiografie (urografie, arteriografie, etc), interventi percutanei arteriosi e cardiaci (coronarografie, angioplastiche) e tomografie computerizzate [1] (full text). Quelli utilizzati oggi sono modificazioni chimiche di un anello
benzenico triiodato. La loro radio-opacità è basata sull’ione iodio. Pertanto sono necessarie
soluzioni ad alta concentrazione di iodio (di solito 250-400 mgI/mL).
I mezzi di contrasto radiografici iodati
I MDC radiografici iodati sono classificati in ionici o non-ionici e monomerici o dimerici (Tabella 1). Hanno osmolalità e viscosità differenti. I MDC ionici ad elevata osmolalità (HOCM:
High-Osmolar Contrast Media, es. diatrizoato) hanno una osmolalità compresa tra 1500 e
1800 mOsm/Kg, cioè pari a 5-8 volte l’osmolalità del plasma. I MDC non-ionici a bassa osmolalità (LOCM: Low-Osmolar Contrast Media, es. ioexolo) hanno un’osmolalità compresa tra
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
1 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
600 e 850 mOsm/Kg, cioè pari a 2-3 volte l’osmolalità del plasma. I MDC non-ionici isoosmolari (IOCM: Iso-Osmolar Contrast Media, es. iodixanolo) hanno un’osmolalità di circa
290-300 mOsm/Kg, cioè la stessa osmolalità del plasma [2] (full text) [3] (full text) [4] (full
text).
La nefropatia da mezzi di contrasto iodati (CIN)
I MDC iodati sono in genere innocui. I loro effetti collaterali sono generalmente modesti e
transitori. Tuttavia, soprattutto nei pazienti con funzione renale ridotta e/o diabete mellito,
i MDC possono causare la cosiddetta Nefropatia da mezzi di contrasto (CIN: Contrast-Induced Nephropathy o CI-AKI: Contrast-Induced Acute Kidney Injury) [1] (full text). Si tratta
di una malattia iatrogena indicata come la terza causa di Insufficenza Renale Acuta (IRA)
acquisita in sede ospedaliera (dopo i casi di IRA da interventi chirurgici e da ipotensioni
marcate e prolungate): costituirebbe il 12% di tutti i casi ospedalieri di IRA [5]
[5].
È stato anche affermato che la CIN si verifica nel 5% dei pazienti ospedalieri con normofunzione renale [6]
[6]. Nei pazienti extraospedalieri con clearance della creatinina (ClCr), quindi
con il filtrato glomerulare (GFR: glomerular filtration rate), >45 ml/min per 1.73 m2, il rischio di CIN sarebbe invece molto basso (pari circa al 2%) [7] (full text). Più recentemente è
stato sostenuto che la CIN è rara nei soggetti con normofunzione renale, mentre si verifica
più facilmente nei soggetti con preesistente compromissione della funzione renale, soprattutto se diabetici [8]
[8].
La CIN può essere definita come un’IRA che si verifica da 24 a 72 ore dopo l’iniezione intravascolare di MDC e che non può essere attribuita ad altre cause. Si tratta in genere di una
diminuzione della funzione renale non-oligurica, asintomatica e transitoria, raggiungendo
la massima espressione tra il terzo ed il quinto giorno e tornando ai valori iniziali dopo
10-14 giorni. La compromissione della funzione renale è in genere indicata dall’aumento del
valore assoluto di creatinina sierica (CrS) di 0,5 mg/dL (o più) o dall’aumento del 25% (o più)
Tabella 1. Mezzi di contrasto iodati comunemente usati nella pratica clinica
Nome
Tipo
Contenuto Iodio (mg/mL) mOsm/Kg Tipo Osmolalità Viscosità cps a 37°C
Diatrizoato (Hypaque 50)
Monomero
300
1,55
HOCM
10.5
Metrizoato Isopaque (Conray 370)
Monomero
370
2,1
HOCM
3.4
Ioxaglato (Hexabrix)
Dimero
320
580
LOCM
7.5
Iopamidolo (Isovist-370)
Monomero
370
796
LOCM
9.4
Ioexolo (Omnipaque 350)
Monomero
350
884
LOCM
10.4
Iodixanolo (Visipaque 320)
Dimero
320
290
IOCM
11.8
Ionico
Nonionico
I mezzi di contrasto ionici e nonionici possono essere monomerici o dimerici; ci sono 3 atomi di iodio per ogni anello di benzene di un mezzo di contrasto: se una molecola del mezzo di contrasto contiene solamente 1 anello di benzene, è detto Monomero; se contiene 2 anelli di benzene, è detto
Dimero. In soluzione, i mezzi di contrasto ionici si dividono nei loro anioni e cationi aumentando così la loro osmolalità; mentre i mezzi di contrasto
nonionici non si dividono. I dimeri nonionici sono i mezzi di contrasto ideali in quanto posseggono molto iodio con una più bassa osmolalità.
L’osmolalità dei mezzi di contrasto sono paragonati all’osmolarità del plasma. HOCM = High Osmotic Contrast Media hanno un’osmolalità molto più
elevata di quella del plasma, cioè 5–8 volte l’osmolalità del plasma. LOCM = Low Osmotic Contrast Media hanno un’osmolalità ancora elevata rispetto a
quella del plasma, cioè 2–3 volte l’osmolalità del plasma. IOCM = Iso Osmotic Contrast Media hanno la stessa osmolalità del plasma. Cps: Viscosità in
Centipoise.
I dati di viscosità sono stati ottenuti da [220]
(Riprodotta da [3] (full text) con l’autorizzazione).
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
2 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
del valore della CrS basale; ma è noto che la CrS varia con l’età, il sesso e con lo sviluppo
delle masse muscolari. È pertanto preferibile l’uso della clearance della creatinina (ClCr).
Ancora migliore è l’utilizzo del filtrato glomerulare stimato (eGFR: estimated glomerular filtration rate) che è il calcolo della ClCr ottenuto o con la formula MDRD (Modification of Diet
in Renal Disease) [9] o con l’equazione CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [10]
[10], oppure con la semplice e pratica formula di Cockcroft-Gault: (140 - numero
anni di età) x Kg peso corporeo/ 72 / CrS (in mg/dL); nel sesso femminile il risultato deve
essere moltiplicato per 0,85 [11]
[11]. La eGFR, oltre ad essere più corretta della ClCr misurata
(passibile di vari errori), evita la tediosa procedura della raccolta delle urine di 24 ore per
la misurazione della ClCr. Briguori et al [12] (full text) hanno proposto l’utilizzo dei nuovi
biomarkers per riconoscere i primi segni di danno renale da MDC: kidney injury molecule-1
(KIM-1), interleukin-18 e soprattutto neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Gli
Autori ritengono che il valore sierico di NGAL (che deriva dall’epitelio tubulare) sia il biomarker più adatto a diagnosticare, entro poche ore, un inizio di danno renale, in una fase
subclinica della CIN prima della alterazione della funzione renale.
La CIN è caratterizzata da una diminuzione del GFR a 30-60 mL/min o meno. In alcuni casi, la
CIN è una grave IRA con oliguria (<400 mL/24 ore), che richiede la dialisi. In questi pazienti
la mortalità è elevata [13]
[13].
Gli aspetti clinici ed il trattamento della CIN sono gli stessi dell’IRA dovuta ad altre cause
[3] (full text) [14] (full text) [15] [16]
[16].
La diversa nefrotossicità dei differenti mezzi di contrasto
iodati
I MDC LOCM sono meno nefrotossici dei MDC HOCM. La frequenza di CIN varia dal 5% al 12%
per i MDC HOCM e dall’1% al 3% per i MDC LOCM. È stato dimostrato che l’uso dei MDC LOCM
piuttosto dei MDC HOCM riduce l’incidenza di CIN in pazienti con preesistente insufficienza
renale cronica [17] (full text) [18] [19] (full text) [20] [21]
[21]. Questo ha portato al minor utilizzo
dei MDC HOCM. Il MDC IOCM iodixanolo sembra essere meno nefrotossico del MDC LOCM
ioexolo, per lo meno nei pazienti con IRC sottoposti all’infusione intra-arteriosa del MDC
[22] [23]
[23].
Una meta-analisi eseguita nel 2006 da McCullough et al [24] (full text) sugli effetti dell’IOCM
iodixanolo sulla funzione renale confrontati con i MDC LOCM includeva 16 trials randomizzati, controllati a doppio cieco con dati di ben 2.727 pazienti. Essi riscontrarono che l’uso
dell’IOCM iodixanolo si associava a minori incrementi della CrS e a una minore comparsa di
CIN rispetto all’utilizzo dei LOCM, soprattutto in pazienti con IRC e/o diabete mellito.
Tuttavia la maggior parte degli studi e delle meta-analisi recenti non ha evidenziato significative differenze sulla incidenza della CIN tra IOCM e LOCM [22] [23] [25] [26] (full text)
[27] (full text) [28]
[28].
Tre interessanti studi hanno escluso una differenza di nefrotossicità tra il MDC LOCM iopamidolo e il MDC IOCM iodixanolo.
Così Barrett et al [29] hanno confrontato gli effetti sulla funzione renale di dosi equivalenti
di Iodio e.v. (40 g I) del MDC LOCM iopamidolo 370 (n. 77) o del IOCM iodixanolo 320 (n. 76)
in 153 pazienti con IRC (CrS ≥1.5 mg/dL e/o ClCr ≤60 mL/min) sottoposti a tomografia computerizzata in uno studio multicentrico, randomizzato a doppio cieco. Un aumento della CrS
≥0.5 mg/dL non fu osservato in nessuno dei pazienti che avevano ricevuto iopamidolo-370
e in soli due pazienti che avevano ricevuto iodixanolo-320 (p = 0.2). Un aumento della CrS
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
3 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
≥25% si verificava in tre pazienti che avevano ricevuto iopamidolo-370 e in tre pazienti che
avevano ricevuto iodixanolo-320 (p = 1.0).
Analogamente Solomon et al [26] (full text) hanno condotto il trial CARE (Cardiac Angiography in REnally impaired patients), randomizzato, a doppio cieco, coinvolgendo 414 pazienti con un eGFR di 20-59 mL/min/1.73 m2 sottoposti a cateterizzazione cardiaca, usando
o il MDC LOCM iopamidolo o il MDC IOCM iodixanolo. Un aumento della CrS di ≥0.5 mg/dL si
verificava nel 4.4% (9 pazienti su 204) dopo iopamidolo e nel 6.7% (14 pazienti su 210) dopo
iodixanolo (p=0.39), mentre un aumento della CrS ≥25% si verificava nel 9.8% e nel 12.4%, rispettivamente (p=0.44). Quindi non c’era differenza nell’incidenza della CIN tra il MDC LOCM
iopamidolo e il MDC IOCM iodixanolo. Anche nei pazienti con diabete (n = 170), non vi era
una differenza statisticamente significativa tra questi due MDC.
Infine lo studio PREDICT (Patients with REnal impairment and DIabetes undergoing Computed Tomography) di Kuhn et al [25] ha confrontato l’incidenza della CIN dopo somministrazione o del MDC LOCM iopamidolo 370 (n. 125) o del MDC IOCM iodixanolo 320 (n. 123)
in pazienti con IRC (eGFR = 20-59 mL/min/1.73 m2) e diabete sottoposti a tomografia computerizzata. La CIN (intesa come un aumento della CrS ≥ 25% dal valore basale) si verificava
in 7 pazienti (5.6%) che avevano ricevuto iopamidolo-370 e in 6 pazienti (4.9%) che avevano
ricevuto iodixanolo-320 (p = 1.0).
La meta-analisi di Heinrich et al [23] includeva 25 trials randomizzati e controllati con i
dati di 2.850 pazienti e confrontava la nefrotossicità del MDC IOCM iodixanolo (1701 pazienti) con quella dei MDC LOCM (ioexolo, iopamidolo, iopromide, iomeprolo, ioversolo, iobitridolo) (1569 pazienti) somministrati per via venosa. Il MDC iodixanolo non riduceva il
rischio della CIN (8 trials) se paragonato ai MDC LOCM considerati insieme. Però la somministrazione intra-arteriosa dei MDC in pazienti con IRC (17 trials) rendeva il rischio della CIN
maggiore con il MDC LOCM ioexolo (494 patients) rispetto al MDC IOCM iodixanolo, mentre
non si notava una differenza significativa tra iodixanolo e altri MDC LOCM.
Reed et al [27] (full text) hanno condotto un’altra meta-analisi (16 trials che includevano
2763 individui) che confrontava ancora la nefrotossicità del MDC IOCM iodixanolo con MDC
LOCM. Gli Autori non hanno trovato una differenza significativa nell’incidenza della CIN tra
il gruppo ricevente lo iodixanolo ed il gruppo ricevente MDC LOCM, ma ammettevano possibili differenze di nefrotossicità tra i diversi tipi di MDC LOCM.
Patogenesi della nefropatia da mezzi di contrasto iodati
La patogenesi della nefropatia da MDC (CIN) oggigiorno non è ancora completamente conosciuta. Molti fattori sono risultati essere coinvolti [3] (full text) [30]
[30]..
Quando i MDC sono iniettati per via endovenosa o intraarteriosa, si verifica immediatamente una risposta emodinamica renale bifasica: una immediata, rapida e transitoria vasodilatazione renale accompagnata da un aumento del flusso ematico renale (RBF: renal blood
flow) che è seguita da una prolungata vasocostrizione renale con un aumento delle resistenza vascolari renali ed una riduzione del RBF. I vasi extrarenali mostrano una transitoria
vasocostrizione seguita da una vasodilatazione stabile con diminuzione delle resistenza periferiche [30] [31] (full text) [32] (full text) [33] (full text). Ovviamente questi fenomeni sono
accentuati dalle condizioni di disidratazione e/o di deplezione salina del paziente.
La diminuzione del RBF causerà una diminuzione del GFR (Figura 1).
Queste modifiche dell’emodinamica renale causano una importante ischemia renale che è
particolarmente grave nella midollare renale per la sua peculiare anatomia e fisiologia. InG Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
4 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
fatti anche in condizioni fisiologiche normali la tensione di ossigeno (O2) a livello della midollare renale esterna è molto bassa per la sua notevole distanza dai vasa recta discendenti.
Questo scarso apporto di O2 contrasta con l’elevato consumo di O2 di quest’area dovuto
all’elevato fisiologico riassorbimento tubulare nei segmenti S3 dei tubuli renali prossimali
e nei lembi spessi ascendenti delle anse di Henle contenuti proprio nella midollare renale
esterna [30]. Prostaglandine, ossido nitrico (NO: nitric oxide) e adenosina, in condizioni
fisiologiche, aumentando il flusso ematico regionale e diminuendo il trasporto tubulare,
adeguano l’entità del riassorbimento tubulare al limitato apporto di O2 [34] (full text). Alterazioni di uno o più di questi meccanismi protettivi causeranno un’ipossia midollare. E le
alterazioni emodinamiche renali indotte dai MDC rendono l’ipossia midollare renale particolarmente grave [3] (full text) [30].
È stato dimostrato che, in cani con normale funzione renale, il MDC non-ionico ioexolo (Omnipaque 300) induceva una vasodilatazione renale per l’attivazione prevalente dei recettori
A2 dell’adenosina con aumento del RBF; invece in cani con ridotta funzione renale il MDC
ioexolo induceva l’attivazione sia dei recettori A2 dell’adenosina (che si associava ad una iniziale vasodilatazione renale), che dei recettori A1 dell’adenosina (che era responsabile della
successiva vasocostrizione che aggravava l’emodinamica renale) [35]
[35]. Si è quindi dedotto
che la vasocostrizione indotta dai MDC è mediata dai recettori A1 dell’adenosina, mentre
l’attivazione dei recettori A2 dell’adenosina è responsabile della vasodilatazione causata dal
MDC. D’altronde la somministrazione dei MDC determina un aumento dell’eliminazione di
adenosina con le urine.
È stato ampiamente dimostrato con studi in vitro che i MDC causano una vasocostrizione
marcata dei vasa recta della midollare renale. Così Sendeski et al [36] hanno dimostrato, me-
Figura 1.
I complessi meccanismi con i quali i mezzi di contrasto iodati causano la caduta del filtrato glomerulare (GFR).
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
5 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
diante microperfusione in vitro di vasa recta discendenti isolati dai reni di ratti, che soluzioni
del MDC IOCM iodixanolo, con una concentrazione di Iodio di 23 mg/ml (per simulare il
dosaggio di Iodio utilizzato negli studi radiologici nell’uomo), causano una vasocostrizione,
con una riduzione del 52% del diametro luminale da riduzione di NO, ed aumentano la risposta vasocostrittoria all’angiotensina II.
Ma i MDC causano anche una diuresi osmotica, che comporta un maggior apporto di fluido
tubulare e quindi un maggior riassorbimento attivo tubulare nel lembo ascendente spesso
delle anse di Henle con conseguente maggior consumo di O2. Questo aggrava ulteriormente
l’ipossia midollare [2] (full text) [3] (full text) [36].
La maggior parte dell’acqua filtrata dai glomeruli è riassorbita dai tubuli renali. Siccome
invece il MDC filtrato non è soggetto a riassorbimento tubulare, la sua concentrazione
nel lume tubulare aumenta notevolmente. Il risultato sarà un progressivo aumento
dell’osmolalità e quindi della viscosità del fluido intratubulare. Per il rapporto esponenziale
che esiste tra la concentrazione di una soluzione e la sua viscosità, infatti, l’aumento
dell’osmolalità del fluido intratubulare porterà a un notevole aumento della sua viscosità
[37] (full text). Poichè il flusso di un fluido in un tubo aumenta con l’aumentare del gradiente pressorio e diminuisce con l’aumentare della resistenza e siccome la resistenza aumenta proporzionalmente all’aumento della viscosità del fluido, l’aumento della viscosità
del fluido intratubulare dovuta al MDC aumenterà la pressione intratubulare renale riducendo il gradiente tra pressione idrostatica glomerulare e pressione intratubulare [37] (full
text). Pertanto, la diuresi osmotica da MDC causerà un’ostruzione tubulare che contribuirà
al danno dell’epitelio tubulare e alla caduta del GFR [30] (Figura 1).
Ma un ruolo importante nella patogenesi della CIN sembra essere svolto dallo stress ossidativo (Figura 2). Pisani et al [38] hanno di recente dimostrato che una manganese superossido dismutasi ricombinante somministrata in vivo a ratti trattati con il MDC diatrizoato
riduceva lo stress ossidativo renale, prevenendo così la riduzione del GFR ed i danni istologici renali che conseguono alla somministrazione del MDC.
L’ipossia midollare, infatti, può causare la formazione delle specie reattive dell’ossigeno
(ROS: Reactive Oxygen Species) [4] (full text) [39] (full text).
Un ruolo cruciale è svolto dalla caduta del NO che si ritiene essere dovuta alla sua reazione
con le ROS, in particolare l’anione superossido O2. [40] [41] (full text). Questa reazione può
portare alla formazione del più potente anione ossidante perossinitrito (ONOO-) [42] (full
text) che può essere più dannoso per le cellule endoteliali (Figura 2).
Nei pazienti con IRC è presente un’alterazione dei sistemi antiossidanti [43] ed un aumento
dello stress ossidativo associato a infiammazione e disfunzione endoteliale [44] (full text).
Questo può spiegare perché una pre-esistente IRC rappresenti una condizione che predispone allo sviluppo della CIN [30].
Ma i MDC esercitano anche una citotossicità diretta sulle cellule endoteliali vascolari e sulle
cellule epiteliali tubulari renali causando apoptosi e necrosi (Figura 2).
Le cellule endoteliali sono le prime cellule con le quali i MDC entrano in contatto con la somministrazione e.v. ed intra-arteriosa. La diminuzione del NO nei vasa recta è dovuta non solo
all’aumentata produzione di ROS, come su esposto, ma anche alle cellule endoteliali danneggiate ed apoptotiche [40].
Come accennato, i MDC sono filtrati dai glomeruli e non riassorbiti dai tubuli renali. Il riassorbimento tubulare di acqua aumenta la loro concentrazione nel fluido tubulare rendendo
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
6 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
più marcato il loro danneggiamento diretto sull’epitelio tubulare [31] (full text) [45] (full
text) [46]
[46].
Studi recenti hanno valutato i meccanismi molecolari intracellulari coinvolti nella fisiopatologia della CIN analizzando gli effetti tossici acuti da esposizione ai MDC di vari tipi di
cellule epiteliali tubulari renali [47] [48]
[48].. Detti studi hanno dimostrato, in cellule umane di
embrione 293T, che il "pathway" intracellulare JNK-ATF2 è coinvolto nell'apoptosi cellulare
indotta da MDC. Inoltre, l'attivazione (fosforilazione) di JNKs (membri delle MAP chinasi),
chinasi coinvolte in vari tipi di danno cellulare, differiva a seconda del tipo di MDC. Gong
et al [49] hanno confermato in parte questi risultati dimostrando inoltre che l'apoptosi indotta dai MDC era associata all'attivazione di un'altra subfamiglia delle MAP chinasi, p38
MAPK, con un coinvolgimento del pathway MAPK/iNOS. Più recentemente l’attenzione si è
concentrata sull'analisi degli effetti a lungo termine dei MDC sui pathways intracellulari in
cellule epiteliali tubulari renali prossimali umane [47] [50] [51] [52] [53] [54] [55] (full text)
[56] (full text) [57]
[57].
In cellule tubulari renali umane primarie ed in cellule HK-2 (linea cellulare tubulare renale
prossimale umana immortalizzata disponibile in commercio e da molti anni utilizzata da
vari gruppi di ricerca proprio per le sue caratteristiche fenotipiche [58] [59]
[59]) esposte a
MDC il mio gruppo di ricerca ha dimostrato una diminuzione della sopravvivenza cellulare
secondaria ad una ridotta attivazione di Akt e di ERK 1/2, chinasi che giuocano notoriamente un ruolo fondamentale nella sopravvivenza/proliferazione cellulare come dimostrato, ormai da molti anni, da vari gruppi di ricerca con l’utilizzo di svariati modelli
sperimentali [60] (full text) [61] [62] (full text) [63] (full text) [64] (full text) [65]
[65]; questa ridotta sopravvivenza cellulare veniva notevolmente incrementata in seguito alla transfe-
Figura 2.
I complessi meccanismi con i quali i mezzi di contrasto iodati causano la caduta del filtrato glomerulare (GFR). Il ruolo importante dello
stress ossidativo.
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
7 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
zione delle cellule HK-2 con una forma costituzionalmente attiva di Akt [54], dimostrando
quindi che, anche in caso di morte cellulare indotta da MDC, Akt svolge un ruolo significativo nella sopravvivenza cellulare [54]. Inoltre il mio gruppo ha dimostrato, in cellule
HK-2, che i MDC influenzano l’attivazione/disattivazione dei fattori di trascrizione, come
FoxO3a, un target di Akt, e STAT3, che controllano i geni coinvolti nella apoptosi e nella proliferazione cellulare [50] [55] (full text).
Studi negli animali sperimentali e studi in vitro suggeriscono che i MDC iodati possono indurre direttamente apoptosi delle cellule tubulari renali mediata da caspasi [66]
[66]. L’apoptosi
da MDC può essere dovuta all'attivazione delle “shock proteins” ed alla inibizione di enzimi
citoprotettivi e prostaglandine [67] [68]
[68].
Fattori predisponenti alla CIN
I fattori predisponenti alla CIN includono condizioni modificabili e condizioni non modificabili (Tabella 2) [3] (full text).
Esaminerò inzialmente le condizioni non modificabili:
1. Età avanzata (>65 anni). I motivi per i quali l’età avanzata predispone all’insorgenza
della CIN sono molteplici e includono le alterazioni della funzione renale legata all’età,
la presenza di vasi sanguigni con le alterazioni proprie dell’età avanzata, di malattie
delle arterie coronarie, etc. [69] (full text) [70]
[70].
2. La compromissione preesistente della funzione renale, qualunque ne sia la causa, predispone alla CIN. Quanto più elevato è il valore della CrS, o meglio quanto più basso è
il valore dell’eGFR, tanto più alto è il rischio di sviluppo della CIN. Un verosimile punto
cut-off per identificare i pazienti ad alto rischio di CIN è un eGFR di 60 ml/min/1.73
m2. L’incidenza di CIN in pazienti con IRC è molto elevata, variando dal 14,8% al 55%
[69] (full text). Deve essere tuttavia ricordato che in un recente studio retrospettivo osservazionale ospedaliero, si è dimostrato che la comparsa di CIN in seguito ad angiografia coronarica si verificava con una frequenza simile in pazienti con e senza IRC [71]
[71].
3. Diabete mellito soprattutto quando è associato a IRC [72]
[72]. Il diabete predispone alla
CIN con un’incidenza che varia dal 5,7% al 29,4% [69] (full text). L’associazione dell’IRC
con il diabete mellito aumenta notevolmente il rischio della CIN rispetto all’IRC senza
diabete [73] (full text) [74]
[74]. Sia il diabete che i MDC aumentano i livelli renali di endotelina, che è prodotta dalla proteolisi del precursore prepro-endotelina sotto l’azione
dell’enzima di conversione dell’endotelina. Questo può spiegare la suscettibilità dei paTabella 2. Fattori predisponenti allo sviluppo della CIN
Fattori non modificabili
Fattori modificabili
Età avanzata (>65 anni)
Dosaggi elevati e iniezioni multiple del MDC
Compromissione preesistente della funzione renale
Via di somministrazione
Diabete mellito
Osmolalità e viscosità del MDC
Scompenso cardiaco
Anemia
Tranpianto renale
Uso concomitante di farmaci nefrotossici
Uso concomitante di ACEi e/o ARBs
Abbreviazioni: MDC, mezzo di contrasto; ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs, angiotensin II receptor blockers.
(Riprodotta da [3] (full text) con l’autorizzazione).
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
8 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
zienti diabetici ai MDC. I MDC riducono così l’ossigenazione della midollare renale,
già molto bassa soprattutto nel diabete mellito [75]
[75]. Ma l’alta incidenza della CIN
nei diabetici è stata anche attribuita all’ipersensibilità dei vasi renali dei diabetici
all’adenosina, un altro agente vasocostrittore [76]
[76]. È stato dimostrato, infine, che
l’ipercolesterolemia è un forte predittore di CIN nei pazienti diabetici [77]
[77].
4. Lo scompenso cardiaco congestizio grave e la performance sistolica del ventricolo
sinistro gravemente compromessa si ritiene siano importanti fattori di rischio per
l’insorgenza della CIN [69] (full text).
5. Mieloma multiplo. La CIN fu descritta per la prima volta in un paziente con mieloma
sottoposto ad urografia e.v. [78]
[78]. La CIN da mieloma è stata attribuita alla precipitazione del MDC con proteine abnormi e di cellule tubulari epiteliali danneggiate e
desquamate per l’ischemia [5] [79]
[79]. Le pubblicazioni successive avevano portato alla
conclusione che i MDC fossero controindicati in pazienti con mieloma per il rischio
molto elevato di sviluppare una CIN [80] [81] [82] [83] [84]
[84]. Un recente studio clinico
retrospettivo ha esaminato il rischio di CIN in pazienti con mieloma in seguito alla iniezione di MDC nonionici iodati durante una tomografia computerizzata. Sulla base dei
loro risultati gli Autori hanno concluso che l’incidenza di CIN in pazienti con mieloma
ed una CrS normale è bassa e si collega con i livelli di β2-microglobulina; pertanto
la somministrazione di MDC in questi pazienti è relativamente innocua [85]
[85]. I livellli
sierici di β2-microglobulina si correlavano in modo significativo allo sviluppo di CIN.
Sarebbe pertanto opportuno il controllo dei livelli sierici di β2-microglobulina prima di
somministrare i MDC a pazienti con mieloma. Gli Autori ritengono che valori di β2-microglobulina sierica al di sotto del valore soglia di 2,8 mg/L comportino l’eliminazione
del rischio di CIN [85].
6. La sepsi è considerata un fattore di rischio, probabilmente per i danni diretti tubulari
causati da tossine batteriche e per le alterazioni della circolazione [5] [70] [86] (full
text).
7. Tranpianto renale. I pazienti con rene tranpiantato sono ad alto rischio di CIN per
l’uso concomitante di farmaci nefrotossici immunosoppressivi, come la ciclosporina, e
l’alta prevalenza di diabete e di IRC. In uno studio retrospettivo in pazienti trapiantati
di rene l’incidenza della CIN era ridotta, pari al 15,3%, in coloro che ricevevano
un’idratazione e.v. paragonata all’incidenza, pari al 42,8%, di coloro che non ricevevano alcuna profilassi prima della somministrazione e.v. o intra-arteriosa del MDC
[87]
[87].
Per quanto riguarda le condizioni modificabili, esse sono importanti perché la loro modifica
consente la riduzione del rischio di CIN (Tabella 2):
1. Dosaggi elevati e iniezioni multiple (entro le 72 ore) del MDC rappresentano fattori di
rischio della CIN [5] [70] [86] (full text) [88] [89]
[89]. Il rischio di CIN è infatti dose-dipendente; esso aumenta con il volume del MDC iniettato [89] [90] [91]
[91]. Elevate dosi del MDC
sono utilizzate nell’angiografia coronarica, condizione in cui la CIN è più frequente
[92] (full text) [93]
[93].
2. Via di somministrazione. Molti studi hanno dimostrato che la via di somministrazione
e.v. è meno rischiosa della via intra-arteriosa [8] [94] [95] [96] [97] [98]
[98]. La via intra-arteriosa determina infatti una più elevata acuta concentrazione intrarenale del MDC [5]
[22] [86] (full text), soprattutto se l’iniezione arteriosa avviene in sede soprarenale [99]
[99],
comunque in vicinanza delle arterie renali [100]
[100].
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
9 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
3. Osmolalità e viscosità del MDC. È stato già affermato che i MDC LOCM sono meno nefrotossici dei MDC HOCM e che la maggior parte degli studi e delle meta-analisi recenti
non ha evidenziato significative differenze sull’incidenza della CIN tra IOCM e LOCM
[23] [26] (full text) [27] (full text) [28](vedi sopra).
4. Grave disidratazione e/o deplezione salina. Per disidratazione in senso stretto si intende una carenza di acqua nell’organismo. È, per esempio, quella che si verifica negli
anziani che non si sforzino di bere; è dovuta alla loro diminuita sensazione del senso
della sete [101]
[101]. Spesso però con il termine disidratazione si vuole intendere una deplezione anche salina con contrazione del volume extracellulare. In effetti sia la disidratazione vera e propria che la deplezione salina causano una riduzione del volume
effettivo intravascolare (vedi sotto). Va precisato che la vasocostrizione renale indotta
dall’adenosina prodotta per effetto del MDC è accentuata durante la deplezione salina
ed è ridotta durante l’espansione del volume extracellulare indotta dalla somministrazione di soluzione salina [33] (full text).
5. Riduzione del volume “effettivo” intravascolare. Per volume “effettivo” intravascolare
si intende il riempimento relativo dell’albero arterioso determinato dalla gittata cardiaca, dalle resistenze vascolari periferiche e dal volume ematico totale [14] (full text).
Una riduzione del volume “effettivo” intravascolare può essere dovuta a scompenso
cardiaco congestizio, grave compromissione della performance sistolica del ventricolo
sinistro, grave e prolungata ipotensione, cirrosi epatica, sindrome nefrosica o deplezione salina secondaria ad abnormi perdite di fluidi corporei (per vomito, diarrea,
sudorazione profusa, etc.) associate a un’insufficiente apporto di sale. In queste circostanze la vasocostrizione renale è accentuata rendendo l’ischemia renale da MDC più
marcata [2] (full text) [30].
6. Ipotensione arteriosa grave e prolungata [5] [102]
[102]. È stato già detto come questa possa
causare una riduzione del volume “effettivo” intravascolare (vedi sopra).
7. Anemia. L’anemia è un fattore di rischio per CIN contribuendo all’ischemia renale. È
stato dimostrato che l’incidenza della CIN è più alta (28.8%) in pazienti che avevano i
più bassi valori sia dell’eGFR che dell’ematocrito. In pazienti con bassi valori di eGFR
ma con elevati valori di ematocrito si riscontrava una ridotta incidenza di CIN [103]
[103].
8. Uso concomitante di farmaci nefrotossici come gli aminoglicosidi, la ciclosporina A,
l’amfotericina e il cisplatino. Anche l’uso concomitante dei farmaci anti-infiammatori
nonsteroidei rappresenta un importante fattore di rischio per il loro effetto inibente
sulle prostaglandine vasodilatatorie [86] (full text) [104]
[104].
9. Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) e/
o dei sartanici, bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARBs). Ci sono opinioni diverse sul ruolo degli ACEi e degli ARBs nella patogenesi della CIN [105]
[105]. Secondo molti
Autori i pazienti con IRC in trattamento con ACEIs o con ARBs sono ad alto rischio di
sviluppo della CIN [71] [106] [107] [108] (full text) [109] [110]
[110], soprattutto se anziani
[111]
[111]. Secondo altri, invece, il captopril previene la CIN nei pazienti diabetici riducendo
l’aumento dell’angiotensina II indotta dai MDC [112]
[112]. Duan et al [113] hanno dimostrato
che nei ratti il Telmisartan protegge il tessuto renale dalla nefrotossicità dei MDC
(HOCM diatrizoato o LOCM ioexolo). Così alcuni Autori suggeriscono di interrompere
gli ACEIs e gli ARBs 48 ore prima della somministrazione del MDC, soprattutto in pazienti con altri fattori di rischio [110]. Secondo altri, invece, la sospensione degli ACEIs
e degli ARBs 24 ore prima di un’angiografia coronarica non influenza l’incidenza della
CIN in pazienti con IRC stabile [114]
[114]. Secondo le linee guida KDIGO dell'AKI Work
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
10 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
Group, non ci sono oggi prove sufficienti per raccomandare l’interruzione di questi
farmaci prima dell’uso dei MDC [115]
[115].
Prevenzione
Vi sono regole fondamentali da seguire per prevenire la CIN, soprattutto nei pazienti ad alto
rischio [13].
(1) Monitoraggio della funzione renale
In tutti i pazienti sottoposti ad indagini radiologiche con MDC, la funzione renale deve
essere monitorata con il dosaggio della CrS ed il calcolo dell’eGFR. Questo è particolarmente
importante nei pazienti ad alto rischio nei quali la CrS e l’eGFR vanno controllati prima e
ogni giorno per 5 giorni dopo l’indagine radiologica [5].
(2) Sospensione dei farmaci nefrotossici
I farmaci potenzialmente nefrotossici devono essere sospesi prima dell’utilizzo del MDC. In
particolare andrebbero sospesi gli aminoglicosidi, la vancomicina, l’anfotericina B, la metformina e i farmaci anti-infiammatori nonsteroidei [3] (full text). Se gli aminoglicosidi non
possono essere sospesi, bisogna seguire il consiglio della “European Renal Best Practice”
[116] (full text): usare una singola somministrazione oppure, nei pazienti con normofunzione renale, somministrare una singola dose giornaliera monitorando i livelli ematici
dell’aminoglicoside. Nei pazienti in trattamento con anfotericina B l’ “European Renal Best
Practice” suggerisce di incrementare l’infusione di soluzione salina [116] (full text). Un discorso particolare merita la metformina, l’antidiabetico orale che stimola la produzione intestinale di acido lattico, che è usata nel trattamento del diabete di tipo II. Se il MDC causa
una CIN, quindi una diminuzione marcata del GFR, siccome la metformina viene eliminata
quasi esclusivamente dai reni, si ha una ritenzione del farmaco che causa una grave acidosi
lattica che può essere fatale. Pertanto la metformina deve essere sospesa 12 ore prima della
somministrazione del MDC e può essere assunta di nuovo non prima di 36 ore dopo l’esame
radiologico o anche più tardi se la CrS non è ritornata ai valori basali [3] (full text) [117]
[117].
(3) Scelta del mezzo di contrasto meno nefrotossico
Come si è già detto, i MDC LOCM (e.g. ioexolo) sono meno nefrotossici dei MDC HOCM (e.g.
diatrizoato). Ma i MDC IOCM (e.g. iodixanolo) sembrano essere meno nefrotossici dei MDC
LOCM [5]. Comunque iodixanolo (IOCM) e iopamidolo (LOCM) appaiono essere i MDC di
scelta per ridurre il rischio di CIN [3] (full text) [26] (full text).
(4) Utilizzo del più basso dosaggio possibile del mezzo di contrasto
Elevati dosaggi di MDC sono richiesti negli interventi percutanei coronarici, per lo più eseguiti in persone anziane che presentano una funzione renale compromessa [118]
[118]. Per questi
casi sono state suggerite varie formule per calcolare la dose del MDC meno dannosa sulla
funzione renale.
• Formula di Cigarroa: 5 mL del MDC per Kg peso corporeo/CrS (mg/dL) con massima
dose accettabile di 300 mL per arteriografia diagnostica coronarica [119]
[119].
• Formula di Laskey: il rapporto V/eGFR, cioè tra volume del MDC (V) ed eGFR suggerito
da Laskey et al [120] (full text), è un buon indice predittore della comparsa di CIN. Il
punto cut-off è dagli Autori calcolato nel valore 3,7 per interventi percutanei coronarici;
cioè un rapporto >3,7 si associerebbe, dopo somministrazione del MDC, ad una comparsa di CIN; recentemente il punto cut-off è stato portato a 2,0: al di sotto di 2,0 la CIN
sarebbe una rara complicanza degli interventi percutanei coronarici, che invece au-
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
11 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
menterebbe in maniera drammatica ad un rapporto di 3,0 o superiore [121] [122] (full
text).
• Rapporto tra grammi di Iodio ed eGFR; un rapporto I gr/eGFR di 1,42, o, meglio ancora,
di 1,0, si associerebbe ad una minore incidenza di CIN [121].
(5) Adeguata idratazione del paziente prima del mezzo di contrasto
La principale procedura da attivare per prevenire la CIN è un’adeguata idratazione del paziente [123] (full text) [124] [125] [126]
[126]. Va senz’altro abolito il vecchio suggerimento ai
pazienti di evitare di assumere liquidi dal giorno precedente l’indagine radiologica. Anzi
deve essere suggerita un’adeguata idratazione: per esempio 500 mL di acqua da assumere
prima e circa 2500 mL dopo la somministrazione del MDC, in modo da garantire una diuresi
di almeno 1 mL/min [127]
[127]. Nei pazienti ad alto rischio si dovrebbe somministrare e.v.
un’infusione di soluzione salina 0,9% con una velocità di infusione di 1 mL/Kg peso corporeo/ora, iniziando 6-12 ore prima di somministrare il MDC e continuandola fino a 12-24
ore dopo (ovviamente se è presente una diuresi e se le condizioni cardiovascolari lo consentono) [5] [123] (full text). La motivazione per provvedere ad un’adeguata idratazione del
paziente è di espandere il volume intravascolare con una conseguente soppressione del
sistema renina-angiotensina e riduzione della vasocostrizione e dell’ipoperfusione renale.
Inoltre l’incremento della diuresi riduce il tempo di contatto del MDC con l’epitelio tubulare
renale e quindi la sua tossicità diretta sull’epitelio stesso [13] [128] [129] (full text). Secondo
vari Autori, l’idratazione con una soluzione di bicarbonato di sodio è preferibile a quella con
la soluzione “fisiologica” di cloruro di sodio 0,9% [130] [131] [132] [133] [134] [135] (full text)
[136]
[136]. Così, per esempio, venivano infusi 154 mEq/L di bicarbonato di sodio a pazienti sottoposti ad angiografia o a intervento sulle coronarie, sottoforma di un bolo di 3 mL/Kg/ora
per 1 ora prima della somministrazione del MDC, seguito da un’infusione di 1 mL/Kg/ora
per 6 ore durante e dopo la somministrazione del MDC [131]. La motivazione sarebbe basata
sul fatto che esisterebbe un rapporto causale tra un basso pH del fluido tubulare renale e
un’aumentata generazione di ROS responsabile dei danni all’epitelio tubulare renale. Il bicarbonato di sodio, escreto con le urine dopo infusione e.v., diminuisce l’acidificazione delle
urine, in tal modo riducendo la produzione di ROS e aumentando la neutralizzazione dei radicali liberi di ossigeno. Questo proteggerebbe i reni dai danni da MDC [133] [134] [137] (full
text) [138]
[138]. Altri Autori, invece, non hanno osservato alcun beneficio con l’utilizzo del bicarbonato di sodio al posto del cloruro di sodio in pazienti con IRC sottoposti ad angiografia coronarica [139] [140] (full text) [141] [142]
[142]. Alcuni Autori hanno addirittura osservato
un aumento dell’incidenza della CIN con l’uso del bicarbonato di sodio, presumibilmente
perchè il bicarbonato, in presenza di ROS, aumenterebbe la generazione delle ROS stesse
[143] (full text). La “European Renal Best Practice” [116] (full text) raccomanda l’espansione
del volume extracellulare o con una soluzione di cloruro di sodio isotonica o con una di bicarbonato di sodio in pazienti ad alto rischio di CIN.
(6) Antiossidanti
Siccome le ROS hanno un ruolo importante nella patogenesi della CIN, è stato studiato l’uso
di antiossidanti a scopo preventivo. Il più importante antiossidante esaminato in vari studi
è la N-acetilcisteina, usata sia come scavenger dei radicali liberi, sia come fattore in grado
di aumentare l’effetto vasodilatante del NO [5] [144] [145]
[145]. È stato dimostrato che il pretrattamento con N-acetilcisteina riduceva la citotossicità del MDC in cellule renali umane
embrionali trattate con il MDC ionico HOCM iossitalamato, con il MDC non-ionico LOCM
iopromide o con il MDC IOCM iodixanolo [146] (full text) e migliorava l’insufficenza renale
ischemica in modelli animali [147]
[147]. È stato pertanto suggerito di usare la N-acetilcisteina nei
pazienti ad alto rischio con questo dosaggio: (a) per via orale, 600 mg due volte al giorno, il
giorno prima ed il giorno stesso della somministrazione del MDC [5]; oppure (b) per via e.v.
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
12 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
150 mg/Kg in 500 ml di soluzione salina isotonica mezz’ora prima, seguita da infusione di
50 mg/Kg in 500 ml di soluzione salina isotonica durante le 4 ore successive [148] (full text).
Reddan et al [149] (full text) hanno condotto una rassegna sistematica della letteratura sulle
pubblicazioni tra il 2000 e il 2008, esaminando i trials prospettivi, randomizzati, controllati
per volume extracellulare. Confrontando il trattamento con NAC a quello senza NAC, 6 trials
dimostravano beneficio significativo, 1 beneficio borderline in favore del NAC ed 1 mostrava
uno svantaggio nell’uso del NAC [150]
[150]; 15 non mostravano differenza nell’incidenza della
CIN tra trattamento con NAC e non trattamento [151]
[151].
La Vitamina C (acido ascorbico) e la Vitamina E (α- o γ-tocoferolo) sono altri antiossidanti
usati nella prevenzione della CIN.
Risultati controversi sono stati ottenuti con l’uso dell’Acido ascorbico [146] (full text)
[152] (full text) [153] [154]
[154]. I dosaggi usati sono stati di 3 g per os, 2 ore prima del MDC e 2
g nella notte ed altri 2 g alla mattina seguente [152] (full text) [153]. In una recente metaanalisi che ha coinvolto 1.536 pazienti, l’incidenza della CIN era pari al 33% in meno rispetto
a quella riscontrata nei pazienti che non ricevevano l’acido ascorbico [155]
[155].
Tasanarong et al [156] hanno studiato gli effetti della somministrazione di 350 mg/die per
os di α-tocoferolo oppure di 300 mg/die per os di γ-tocoferolo, a partire da 5 giorni prima
della procedura coronarica con MDC LOCM iopromide e continuata fino a 2 giorni dopo, in
combinazione con l’infusione di soluzione salina 0,9% (1 mL/Kg/ora per 12 ore prima e 12
ore dopo) in pazienti con IRC: la CIN si sviluppava nel 14,9% dei casi nel gruppo placebo, ma
solo nel 4,9% e 5,9% nei gruppi α- e γ-tocoferolo rispettivamente.
(7) Nebivololo
Il nebivololo è un antagonista dei recettori β1-adrenergici di terza generazione. Toprak et al
[157] (full text) hanno ipotizzato che il nebivololo protegga i reni contro la CIN, mediante la
sua azione antiossidante e l’azione vasodilatante mediata dal NO. Essi hanno poi dimostrato,
in ratti Wistar-albino, che il nebivololo produceva un aumento dell’eGFR che era stato ridotto dal MDC HOCM diatrizoato, ed una diminuzione della congestione midollare, dei cilindri proteici e della necrosi tubulare, dello stress ossidativo renale, della microproteinuria
causata dal MDC, ed un aumento del livello di NO diminuito dal diatrizoato. Uno studio in
120 pazienti sottoposti ad angiografia coronarica ed a ventricolografia sugli effetti protettivi
del nebivololo (5 mg ogni 24 ore per 4 giorni) sulla comparsa di CIN non mostrava una significativa minore incidenza della CIN rispetto ai pazienti trattati con N-acetilcisteina o solo
con l’idratazione, anche se l’aumento della CrS dopo 5 giorni dalla somministrazione del
MDC era più marcato nei pazienti non trattati con nebivololo [158]
[158].
(8) Statine
È stato dimostrato che l’ipercolesterolemia (a) compromette la vasodilatazione ad opera
delle cellule endoteliali [159] [160] [161] [162] (full text) (b) causa alterazioni del sistema intrarenale delle prostaglandine, (c) compromette la sintesi del NO, (d) aumenta la generazione delle ROS, rendendo così il rene più vulnerabile ai MDC [162] (full text) [163]
[163].
Studi recenti hanno dimostrato un effetto benefico delle statine nel prevenire la CIN in pazienti sottoposti ad interventi coronarici percutanei [164] [165] [166] (full text) [167] [168]
[169] (full text). Ma l’effetto nefroprotettivo delle statine è stato attribuito alle loro varie
proprietà (antiossidante, anti-infiammatoria e antitrombotica) ed all’attività vasodilatatoria
mediata dal NO, che migliora la microcircolazione renale [170] (full text) [171] (full text).
È stato dimostrato che la simvastatina ha un effetto nefroprotettivo dose-dipendente in
ratti trattati con MDC [170] (full text). Pazienti in trattamento con pravastatina hanno mo-
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
13 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
strato un’incidenza della CIN perfino inferiore a quella della simvastatina [172] (full text)
[173]
[173].
Anche la rosuvastatina (alla dose di 10 mg/die per 5 giorni, di cui 2 giorni prima e 3 giorni
dopo somministrazione del MDC) riduceva il rischio della CIN in pazienti con diabete mellito
e IRC sottoposti ad angiografia arteriosa coronarica o periferica [174] (full text). Leoncini et
al [175] hanno trattato 252 pazienti con sindrome coronarica acuta che erano ad alto rischio
di CIN, con alte dosi di rosuvastatina, cioè 40 mg al momento del ricovero, seguiti da 20 mg/
die. L’incidenza di CIN dopo MDC era significativamente minore nel gruppo della statina rispetto al gruppo di controllo (6,7% vs. 15,1%, p = 0.003).
È stato dimostrato che anche l’atorvastatina (con una dose di 40 mg/die 3 giorni prima del
MDC o con il trattamento cronico) ha un effetto protettivo sulla funzione renale dopo angiografia coronarica [176]
[176]. Un altro studio su pazienti sottoposti ad intervento coronarico
percutaneo, il trattamento con atorvastatina, alla dose di 80 mg 12 ore prima e 40 mg immediatamente prima dell’intervento seguiti da un trattamento prolungato di 40 mg/die, preveniva la CIN e riduceva la durata del ricovero ospedaliero [177]
[177].
(9) Calcio antagonisti
Il sistema di scambio Na+/Ca2+ costituisce una delle principali vie che porta al sovracarico
intracellulare del Ca2+, uno dei fattori chiave nella patogenesi della CIN. Del resto un aumento del calcio intracellulare provoca una vasocostrizione del circolo intrarenale e costituirebbe un importante mediatore dell’apoptosi e della necrosi cellulare epiteliale. Yang et
al [178] hanno dimostrato nei ratti che il pretrattamento con KB-R7943, un inibitore del sistema di scambio Na+/Ca2+, impediva, in maniera significativa e dose-dipendente, l’aumento
della CrS in seguito alla somministrazione del MDC diatrizoato.
Da qui il suggerimento dell’utilizzo dei calcio antagonisti per la prevenzione della CIN. Ma
l’utilizzo di questi farmaci ha dato risultati controversi, in alcuni casi protettivi [179] [180]
[180],
in altri casi invece non comportava alcun beneficio [31] (full text) [181] (full text) [182] [183]
[183].
(10) Steroidi
Recentemente è stato suggerito l’uso di steroidi ad alte dosi somministrati insieme
all’infusione e.v. di soluzione salina isotonica (1 ml/Kg/ora di soluzione di cloruro di sodio
0,9%, 12 ore prima dell’intervento cardiologico) per proteggere i tubuli renali dai MDC iodixanolo o ioexolo. La dose suggerita è di 1 mg/Kg di prednisone orale, 12-24 ore prima e 24
ore dopo l’angiografia [184]
[184].
L’uso degli steroidi è basato sulla loro azione efficace sull’infiammazione e sull’apoptosi
e necrosi delle cellule tubulari renali, come osservato in modelli di ischemia-riperfusione
renale in cui il desametazone ha mostrato di esercitare un effetto protettivo contro il danno
renale [185] (full text). Purtroppo mancano a tutt’oggi le prove della loro efficacia nel prevenire la CIN.
(11) Diuretici e ANP
Come già descritto sopra, l’aumento dell’attività di riassorbimento tubulare attivo con il
conseguente aumento del consumo di ossigeno è la causa principale dell’ipossia midollare
(vedi Figura 1). Si è allora pensato che ridurre il riassorbimento tubulare attivo avrebbe diminuito l’ipossia midollare, proteggendo pertanto il rene dalla CIN. Di qui l’uso della furosemide o del mannitolo (per ridurre il riassorbimento tubulare attivo) associati all’infusione
e.v. di soluzione salina isotonica (per prevenire la deplezione salina). Vari studi, tuttavia,
non hanno dimostrato alcun effetto protettivo verso il MDC o addirittura un effetto dannoso
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
14 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
della furosemide e del mannitolo sulla funzione renale [181] (full text) [186] [187]
[187]. Per questo
è opportuno evitare l’uso dei diuretici prima della somministrazione del MDC in pazienti ad
alto rischio che sono suscettibili a deplezione di volume [71].
Va citato, tuttavia, il sistema Renal Guard per l’uso combinato della furosemide e della
idratazione per prevenire la CIN [188] (full text) [189]
[189]. Come riportato da Briguori C. et al
[190] (full text), il sistema serve a guidare il medico ad ottenere una buona diuresi con la furosemide, bilanciando il volume delle urine emesse ed il volume della infusione endovenosa
di liquidi per prevenire l’ipovolemia. Il sistema si avvale di modalità che permettono questo
bilancio automaticamente senza rischi per il paziente.
Marenzi et al [191] (full text) hanno osservato che in pazienti con IRC sottoposti a procedure
coronariche, la combinazione furosemide + idratazione per rimpiazzare le perdite urinarie
riduceva il rischio di CIN rispetto ai pazienti trattati con l’infusione salina isotonica
standard.
L’uso del peptide natriuretico atriale (ANP: Atrial Natriuretic Peptide), basato sullo stesso
principio dei diuretici, non ha dato risultati protettivi contro la CIN [187] [192]
[192].
(12) Antagonisti dell’adenosina (teofillina, aminofillina)
È stato già ricordato che l’adenosina giocherebbe un ruolo importante nelle alterazioni
emodinamiche indotte dai MDC. Questo ha fatto pensare che gli antagonisti dei recettori
dell’adonesina, come la teofillina o l’aminofillina, avrebbero potuto avere un’azione protettiva nei riguardi della CIN. Ed infatti, nei cani con IRC, la CIN era prevenuta sia dalla
teofillina, un antagonista non selettivo dell’adenosina, che dal KW-3902, un antagonista selettivo dei recettori A1 dell’adonesina [35]. Ma l’uso di teofillina o di aminofillina nell’uomo
ha dato risultati purtroppo contrastanti. Alcuni Autori infatti hanno osservato effetti benefici contro la CIN [193] [194] [195] (full text) [196]
[196], altri invece non hanno riscontrato
alcuna efficacia nefroprotettiva [197] [198]
[198].
(13) Dopamina ed Agonisti della dopamina
Sia la dopamina che gli agonisti della dopamina come il fenoldopam (un agonista selettivo
dei recettori 1 della dopamina) dotati di proprietà vasodilatatoria, sono stati utilizzati per
proteggere i pazienti dalla CIN. Ma i risultati ottenuti sono stati controversi, alcuni positivi
[199] [200] [201]
[201], altri invece negativi [187], [198], [199], [202] [203] (full text) [204]
[204]. Sulla base
delle nostre attuali conoscenze è meglio evitarli quando si usa il MDC, anche per i loro effetti collaterali (aritmia con la dopamina e ipotensione sistemica con il fenoldopam e.v.).
(14) Bloccanti dei recettori dell’endotelina
Siccome i livelli plasmatici ed urinari dell’endotelina-1 sono aumentati sia nel diabete
mellito che dopo somministrazione di elevate dosi di MDC, si è ipotizzato che l’endotelina-1
svolga un ruolo importante sia nella nefropatia diabetica che nella CIN [33] (full text) [75]
[204]. Tuttavia i bloccanti dei recettori dell’endotelina sono risultati essere deleteri nella
prevenzione della CIN [205] (full text).
(15) Prostaglandina E1 ed L-arginina
La Prostaglandina E1 ha dato alcuni risultati positivi nel prevenire alterazioni della funzione
renale dopo somministrazione del MDC in pazienti con danno renale [206] (full text),
mentre invece la L-arginina non ha mostrato alcun beneficio o è risultata perfino essere
dannosa [207]
[207].
(16) Emodialisi o Emofiltrazione
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
15 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
I mezzi di contrasto sono caratterizzati da un basso legame con le proteine plasmatiche e
da uno spazio di distribuzione vicino al volume extracellulare [208]
[208]. Queste caratteristiche
li rendono dializzabili. Questo è molto importante per i pazienti con GFR<30 mL/min per
IRC in cui l’idratazione non è utilizzabile per la prevenzione della CIN. Per questi pazienti
si è pensato all’emodialisi ed all’emofiltrazione per rimuovere dal circolo il MDC riducendo
così la sua nefrotossicità [209]
[209]. I risultati con l’emodialisi sono risultati negativi [210] con
qualche eccezione. Buoni risultati sono stati ottenuti da Lee et al [211] (full text), che hanno
valutato 82 pazienti con clearance della creatinina di 13±4 mL/min sottoposti a coronarografia; l’emodialisi con filtro in polisulfone portava ad una minore incidenza di CIN (5% vs
35% dei controlli non dializzati) e di mortalità intraricovero (0 vs. 13% dei controlli non dializzzati).
Migliori risultati sono stati ottenuti con l’emofiltrazione veno-venosa continua (CVVH). In
una popolazione di pazienti con sindrome coronarica acuta e grave IRC (<30 ml/min/1.73
m2) sottoposti a procedure angiografiche coronariche, 6 ore di CVVH dopo l’esposizione al
MDC iopamidolo permettevano la rimozione di una quantità del MDC simile a quella rimossa
dai reni in 12 ore, con una bassa incidenza della CIN (7.5%) [212]
[212]. In 114 pazienti con clearance della creatinina di 26 mL/min sottoposti a PCI, l’incidenza della CIN è risultata essere
del 5% vs. 50% dei controlli (p<0.001) [213] (full text). Effettuando la CVVH sia 6 ore prima
che 18-24 ore dopo il mezzo di contrasto, l’incidenza della CIN risultava essere del 3% rispetto al controllo (40%) [214]
[214]. Tuttavia, in una meta-analisi recente che includeva 1.010
pazienti, né l’emodialisi (8 studi) né l’emofiltrazione diminuivano l’incidenza della CIN se
paragonate alla terapia medica standard [215]
[215].
Ma nel complesso né l’emodialisi, né l’emofiltrazione hanno ridotto l’incidenza della CIN
[216] [217] (full text) [218] [219] (full text). L’ERBP "non raccommanda l’uso profilattico
dell’emodialisi intermittente o dell’emofiltrazione al fine della prevenzione della CIN”
[116] (full text).
Conclusioni
L’incidenza della CIN è forse diminuita negli ultimi anni purché vengano identificati i pazienti a rischio e vengano messe in atto tutte le precauzioni indicate sopra. Innanzitutto
è importante monitorare la funzione renale prima e dopo l’uso del mezzo di contrasto.
È poi importante promuovere un’adeguata idratazione del paziente. Non c’è unità di opinione sulla efficacia degli altri trattamenti preventivi. Purtroppo la CIN è ancora oggi troppo
frequente nei pazienti con patologie concomitanti, come il diabete mellito, l’insufficienza
renale cronica specie se associata al diabete, il grave scompenso cardiaco, la riduzione del
volume ematico circolante effettivo, la sepsi. Si spera che l’incidenza possa diminuire anche
in questi pazienti con lo sviluppo di nuovi mezzi di contrasto iodati sempre meno nefrotossici.
Bibliografia
[1] Andreucci M Side effects of radiographic contrast media.
BioMed research international 2014;2014:872574 (full text)
[2] Andreucci M, Faga T, Pisani A et al. Acute Kidney Injury by
Radiographic Contrast Media: Pathogenesis and Prevention.
BioMed research international 2014;2014:362725 (full text)
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
[3] Andreucci M, Solomon R, Tasanarong A et al. Side effects of
radiographic contrast media: pathogenesis, risk factors, and
prevention. BioMed research international 2014;2014:741018 (full
text)
16 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[4] Giaccia AJ, Simon MC, Johnson R et al. The biology of hypoxia:
the role of oxygen sensing in development, normal function, and
disease. Genes & development 2004 Sep 15;18(18):2183-94 (full
text)
[5] Gleeson TG, Bulugahapitiya S Contrast-induced nephropathy.
AJR. American journal of roentgenology 2004 Dec;183(6):1673-89
[6] Curtis LM, Agarwal A HOpe for contrast-induced acute kidney
injury. Kidney international 2007 Oct;72(8):907-9
[7] Solomon R Contrast-induced acute kidney injury: is there a risk
after intravenous contrast? Clinical journal of the American Society
of Nephrology : CJASN 2008 Sep;3(5):1242-3 (full text)
[8] Katzberg RW, Newhouse JH Intravenous contrast mediuminduced nephrotoxicity: is the medical risk really as great as we
have come to believe? Radiology 2010 Jul;256(1):21-8
[9] Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to
estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new
prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study
Group. Annals of internal medicine 1999 Mar 16;130(6):461-70
[10] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to
estimate glomerular filtration rate. Annals of internal medicine 2009
May 5;150(9):604-12
[11] Cockcroft DW, Gault MH Prediction of creatinine clearance
from serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31-41
[12] Briguori C, Quintavalle C, Donnarumma E et al. Novel
biomarkers for contrast-induced acute kidney injury. BioMed
research international 2014;2014:568738 (full text)
[13] Andreucci M, Faga T, Sabbatini M, Pisani A, Russo D, Michael
A: How to prevent Contrast-Induced Nephropathy in clinical
practice. J Clin Nephrol Res 2014, 1(1):1002
[22] Dong M, Jiao Z, Liu T et al. Effect of administration route on the
renal safety of contrast agents: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Journal of nephrology 2012 May-Jun;25(3):290-301
[23] Heinrich MC, Häberle L, Müller V et al. Nephrotoxicity of isoosmolar iodixanol compared with nonionic low-osmolar contrast
media: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology
2009 Jan;250(1):68-86
[24] McCullough PA, Bertrand ME, Brinker JA et al. A meta-analysis
of the renal safety of isosmolar iodixanol compared with lowosmolar contrast media. Journal of the American College of
Cardiology 2006 Aug 15;48(4):692-9 (full text)
[25] Kuhn MJ, Chen N, Sahani DV et al. The PREDICT study: a
randomized double-blind comparison of contrast-induced
nephropathy after low- or isoosmolar contrast agent exposure. AJR.
American journal of roentgenology 2008 Jul;191(1):151-7
[26] Solomon RJ, Natarajan MK, Doucet S et al. Cardiac
Angiography in Renally Impaired Patients (CARE) study: a
randomized double-blind trial of contrast-induced nephropathy in
patients with chronic kidney disease. Circulation 2007 Jun
26;115(25):3189-96 (full text)
[27] Reed M, Meier P, Tamhane UU et al. The relative renal safety
of iodixanol compared with low-osmolar contrast media: a metaanalysis of randomized controlled trials. JACC. Cardiovascular
interventions 2009 Jul;2(7):645-54 (full text)
[28] Bolognese L, Falsini G, Schwenke C et al. Impact of isoosmolar versus low-osmolar contrast agents on contrast-induced
nephropathy and tissue reperfusion in unselected patients with STsegment elevation myocardial infarction undergoing primary
percutaneous coronary intervention (from the Contrast Media and
Nephrotoxicity Following Primary Angioplasty for Acute Myocardial
Infarction [CONTRAST-AMI] Trial). The American journal of
cardiology 2012 Jan 1;109(1):67-74
[14] Andreucci VE, Fuiano G, Russo D et al. Vasomotor
nephropathy in the elderly. Nephrology, dialysis, transplantation :
official publication of the European Dialysis and Transplant
Association - European Renal Association 1998;13 Suppl
7:17-24 (full text)
[29] Barrett BJ, Katzberg RW, Thomsen HS et al. Contrast-induced
nephropathy in patients with chronic kidney disease undergoing
computed tomography: a double-blind comparison of iodixanol and
iopamidol. Investigative radiology 2006 Nov;41(11):815-21
[15] Andreucci VE, Fuiano G, Stanziale P et al. Role of renal biopsy
in the diagnosis and prognosis of acute renal failure. Kidney
international. Supplement 1998 May;66:S91-5
[30] Andreucci M, Faga T, Pisani A, Sabbatini M, Michael A:
Pathogenesis of Acute Renal Failure induced by iodinated
radiographic contrast media. Austin J Nephrol Hypertens 2014,
1(1):1 id1005.
[16] Andreucci M, Federico S, Andreucci VE et al. Edema and acute
renal failure. Seminars in nephrology 2001 May;21(3):251-6
[17] Aspelin P, Aubry P, Fransson SG et al. Nephrotoxic effects in
high-risk patients undergoing angiography. The New England
journal of medicine 2003 Feb 6;348(6):491-9 (full text)
[18] Barrett BJ, Carlisle EJ Metaanalysis of the relative
nephrotoxicity of high- and low-osmolality iodinated contrast media.
Radiology 1993 Jul;188(1):171-8
[31] Caiazza A, Russo L, Sabbatini M et al. Hemodynamic and
tubular changes induced by contrast media. BioMed research
international 2014;2014:578974 (full text)
[32] Murphy SW, Barrett BJ, Parfrey PS et al. Contrast
nephropathy. Journal of the American Society of Nephrology :
JASN 2000 Jan;11(1):177-82 (full text)
[19] Barrett BJ Contrast nephrotoxicity. Journal of the American
Society of Nephrology : JASN 1994 Aug;5(2):125-37 (full text)
[33] Detrenis S, Meschi M, Musini S et al. Lights and shadows on
the pathogenesis of contrast-induced nephropathy: state of the art.
Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the
European Dialysis and Transplant Association - European Renal
Association 2005 Aug;20(8):1542-50 (full text)
[20] Taliercio CP, Vlietstra RE, Ilstrup DM et al. A randomized
comparison of the nephrotoxicity of iopamidol and diatrizoate in
high risk patients undergoing cardiac angiography. Journal of the
American College of Cardiology 1991 Feb;17(2):384-90
[34] Heyman SN, Rosen S, Rosenberger C et al. Renal
parenchymal hypoxia, hypoxia adaptation, and the pathogenesis of
radiocontrast nephropathy. Clinical journal of the American Society
of Nephrology : CJASN 2008 Jan;3(1):288-96 (full text)
[21] Birck R, Krzossok S, Markowetz F et al. Acetylcysteine for
prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet 2003
Aug 23;362(9384):598-603
[35] Arakawa K, Suzuki H, Naitoh M et al. Role of adenosine in the
renal responses to contrast medium. Kidney international 1996
May;49(5):1199-206
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
17 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[36] Sendeski M, Patzak A, Pallone TL et al. Iodixanol, constriction
of medullary descending vasa recta, and risk for contrast mediuminduced nephropathy. Radiology 2009 Jun;251(3):697-704
[37] Seeliger E, Lenhard DC, Persson PB et al. Contrast media
viscosity versus osmolality in kidney injury: lessons from animal
studies. BioMed research international 2014;2014:358136 (full text)
[38] Pisani A, Sabbatini M, Riccio E et al. Effect of a recombinant
manganese superoxide dismutase on prevention of contrastinduced acute kidney injury. Clinical and experimental nephrology
2014 Jun;18(3):424-31
[39] Sabbatini M, Santillo M, Pisani A et al. Inhibition of Ras/ERK1/2
signaling protects against postischemic renal injury. American
journal of physiology. Renal physiology 2006
Jun;290(6):F1408-15 (full text)
[40] Sendeski MM Pathophysiology of renal tissue damage by
iodinated contrast media. Clinical and experimental pharmacology
& physiology 2011 May;38(5):292-9
[41] Pisani A, Riccio E, Andreucci M et al. Role of reactive oxygen
species in pathogenesis of radiocontrast-induced nephropathy.
BioMed research international 2013;2013:868321 (full text)
[42] Pacher P, Beckman JS, Liaudet L et al. Nitric oxide and
peroxynitrite in health and disease. Physiological reviews 2007
Jan;87(1):315-424 (full text)
[43] Martín-Mateo MC, Sánchez-Portugal M, Iglesias S et al.
Oxidative stress in chronic renal failure. Renal failure 1999
Mar;21(2):155-67
[44] Okamura DM, Pennathur S, Pasichnyk K et al. CD36 regulates
oxidative stress and inflammation in hypercholesterolemic CKD.
Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2009
Mar;20(3):495-505 (full text)
[45] Hardiek K, Katholi RE, Ramkumar V et al. Proximal tubule cell
response to radiographic contrast media. American journal of
physiology. Renal physiology 2001 Jan;280(1):F61-70 (full text)
[46] Heinrich MC, Kuhlmann MK, Grgic A et al. Cytotoxic effects of
ionic high-osmolar, nonionic monomeric, and nonionic iso-osmolar
dimeric iodinated contrast media on renal tubular cells in vitro.
Radiology 2005 Jun;235(3):843-9
[47] Andreucci M [Contrast media and nephrotoxicity: a molecular
conundrum]. Giornale italiano di nefrologia : organo ufficiale della
Societa italiana di nefrologia 2011 Jul-Aug;28(4):355
[48] Lee HC, Sheu SH, Yen HW et al. JNK/ATF2 pathway is
involved in iodinated contrast media-induced apoptosis. American
journal of nephrology 2010;31(2):125-33
[49] Gong X, Celsi G, Carlsson K et al. N-acetylcysteine amide
protects renal proximal tubular epithelial cells against iohexolinduced apoptosis by blocking p38 MAPK and iNOS signaling.
American journal of nephrology 2010;31(2):178-88
[50] Andreucci M, Faga T, Russo D et al. Differential activation of
signaling pathways by low-osmolar and iso-osmolar radiocontrast
agents in human renal tubular cells. Journal of cellular biochemistry
2014 Feb;115(2):281-9
[51] Andreucci M, Michael A, Kramers C et al. Renal ischemia/
reperfusion and ATP depletion/repletion in LLC-PK(1) cells result in
phosphorylation of FKHR and FKHRL1. Kidney international 2003
Oct;64(4):1189-98
[52] Andreucci M, Fuiano G, Presta P et al. Downregulation of cell
survival signalling pathways and increased cell damage in hydrogen
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
peroxide-treated human renal proximal tubular cells by alphaerythropoietin. Cell proliferation 2009 Aug;42(4):554-61
[53] Andreucci M, Fuiano G, Presta P et al. Radiocontrast media
cause dephosphorylation of Akt and downstream signaling targets
in human renal proximal tubular cells. Biochemical pharmacology
2006 Nov 15;72(10):1334-42
[54] Andreucci M, Faga T, Lucisano G et al. Mycophenolic acid
inhibits the phosphorylation of NF-kappaB and JNKs and causes a
decrease in IL-8 release in H2O2-treated human renal proximal
tubular cells. Chemico-biological interactions 2010 May
14;185(3):253-62
[55] Andreucci M, Lucisano G, Faga T et al. Differential activation of
signaling pathways involved in cell death, survival and inflammation
by radiocontrast media in human renal proximal tubular cells.
Toxicological sciences : an official journal of the Society of
Toxicology 2011 Feb;119(2):408-16 (full text)
[56] Michael A, Faga T, Pisani A et al. Molecular mechanisms of
renal cellular nephrotoxicity due to radiocontrast media. BioMed
research international 2014;2014:249810 (full text)
[57] Quintavalle C, Brenca M, De Micco F et al. In vivo and in vitro
assessment of pathways involved in contrast media-induced renal
cells apoptosis. Cell death & disease 2011 May 12;2:e155
[58] Racusen LC, Monteil C, Sgrignoli A et al. Cell lines with
extended in vitro growth potential from human renal proximal
tubule: characterization, response to inducers, and comparison with
established cell lines. The Journal of laboratory and clinical
medicine 1997 Mar;129(3):318-29
[59] Ryan MJ, Johnson G, Kirk J et al. HK-2: an immortalized
proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney.
Kidney international 1994 Jan;45(1):48-57
[60] Datta SR, Brunet A, Greenberg ME et al. Cellular survival: a
play in three Akts. Genes & development 1999 Nov
15;13(22):2905-27 (full text)
[61] Brunet A, Datta SR, Greenberg ME et al. Transcriptiondependent and -independent control of neuronal survival by the
PI3K-Akt signaling pathway. Current opinion in neurobiology 2001
Jun;11(3):297-305
[62] Datta G, Fuller BJ, Davidson BR et al. Molecular mechanisms
of liver ischemia reperfusion injury: insights from transgenic
knockout models. World journal of gastroenterology : WJG 2013
Mar 21;19(11):1683-98 (full text)
[63] di Mari JF, Davis R, Safirstein RL et al. MAPK activation
determines renal epithelial cell survival during oxidative injury. The
American journal of physiology 1999 Aug;277(2 Pt 2):F195-203 (full
text)
[64] Vaidya VS, Shankar K, Lock EA et al. Molecular mechanisms
of renal tissue repair in survival from acute renal tubule necrosis:
role of ERK1/2 pathway. Toxicologic pathology 2003 NovDec;31(6):604-18 (full text)
[65] Arany I, Megyesi JK, Kaneto H et al. Activation of ERK or
inhibition of JNK ameliorates H(2)O(2) cytotoxicity in mouse renal
proximal tubule cells. Kidney international 2004 Apr;65(4):1231-9
[66] Lee HC, Chang JG, Yen HW et al. Ionic contrast media
induced more apoptosis in diabetic kidney than nonionic contrast
media. Journal of nephrology 2011 May-Jun;24(3):376-80
[67] Cunha MA, Schor N Effects of gentamicin, lipopolysaccharide,
and contrast media on immortalized proximal tubular cells. Renal
failure 2002 Nov;24(6):687-90
18 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[68] Peer A, Averbukh Z, Berman S et al. Contrast media
augmented apoptosis of cultured renal mesangial, tubular,
epithelial, endothelial, and hepatic cells. Investigative radiology
2003 Mar;38(3):177-82
[69] Mehran R, Nikolsky E Contrast-induced nephropathy:
definition, epidemiology, and patients at risk. Kidney international.
Supplement 2006 Apr;(100):S11-5 (full text)
[70] Cochran ST, Wong WS, Roe DJ et al. Predicting angiographyinduced acute renal function impairment: clinical risk model. AJR.
American journal of roentgenology 1983 Nov;141(5):1027-33
[71] Neyra JA, Shah S, Mooney R et al. Contrast-induced acute
kidney injury following coronary angiography: a cohort study of
hospitalized patients with or without chronic kidney disease.
Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the
European Dialysis and Transplant Association - European Renal
Association 2013 Jun;28(6):1463-71
[72] Hardiek KJ, Katholi RE, Robbs RS et al. Renal effects of
contrast media in diabetic patients undergoing diagnostic or
interventional coronary angiography. Journal of diabetes and its
complications 2008 May-Jun;22(3):171-7
[73] Rudnick MR, Goldfarb S, Tumlin J et al. Contrast-induced
nephropathy: is the picture any clearer? Clinical journal of the
American Society of Nephrology : CJASN 2008 Jan;3(1):261-2 (full
text)
[74] Manske CL, Sprafka JM, Strony JT et al. Contrast nephropathy
in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. The
American journal of medicine 1990 Nov;89(5):615-20
[75] Khamaisi M, Raz I, Shilo V et al. Diabetes and radiocontrast
media increase endothelin converting enzyme-1 in the kidney.
Kidney international 2008 Jul;74(1):91-100
[76] Pflueger A, Larson TS, Nath KA et al. Role of adenosine in
contrast media-induced acute renal failure in diabetes mellitus.
Mayo Clinic proceedings 2000 Dec;75(12):1275-83
[77] Pakfetrat M, Nikoo MH, Malekmakan L et al. Comparison of
risk factors for contrast-induced acute kidney injury between
patients with and without diabetes. Hemodialysis international.
International Symposium on Home Hemodialysis 2010
Oct;14(4):387-92
[84] McCarthy CS, Becker JA Multiple myeloma and contrast
media. Radiology 1992 May;183(2):519-21
[85] Pahade JK, LeBedis CA, Raptopoulos VD et al. Incidence of
contrast-induced nephropathy in patients with multiple myeloma
undergoing contrast-enhanced CT. AJR. American journal of
roentgenology 2011 May;196(5):1094-101
[86] Kolonko A, Kokot F, Wiecek A et al. Contrast-associated
nephropathy--old clinical problem and new therapeutic
perspectives. Nephrology, dialysis, transplantation : official
publication of the European Dialysis and Transplant Association European Renal Association 1998 Mar;13(3):803-6 (full text)
[87] Ahuja TS, Niaz N, Agraharkar M et al. Contrast-induced
nephrotoxicity in renal allograft recipients. Clinical nephrology 2000
Jul;54(1):11-4
[88] Oliveira DB Prophylaxis against contrast-induced nephropathy.
Lancet 1999 May 15;353(9165):1638-9
[89] McCullough PA, Wolyn R, Rocher LL et al. Acute renal failure
after coronary intervention: incidence, risk factors, and relationship
to mortality. The American journal of medicine 1997
Nov;103(5):368-75
[90] McCullough P Outcomes of contrast-induced nephropathy:
experience in patients undergoing cardiovascular intervention.
Catheterization and cardiovascular interventions : official journal of
the Society for Cardiac Angiography & Interventions 2006
Mar;67(3):335-43
[91] Taliercio CP, Vlietstra RE, Fisher LD et al. Risks for renal
dysfunction with cardiac angiography. Annals of internal medicine
1986 Apr;104(4):501-4
[92] Kato K, Sato N, Yamamoto T et al. Valuable markers for
contrast-induced nephropathy in patients undergoing cardiac
catheterization. Circulation journal : official journal of the Japanese
Circulation Society 2008 Sep;72(9):1499-505 (full text)
[93] Nunag M, Brogan M, Garrick R et al. Mitigating contrastinduced acute kidney injury associated with cardiac catheterization.
Cardiology in review 2009 Nov-Dec;17(6):263-9
[94] Byrd L, Sherman RL Radiocontrast-induced acute renal failure:
a clinical and pathophysiologic review. Medicine 1979
May;58(3):270-9
[78] Bartels Ed, Brun Gc, Gammeltoft A et al. Acute anuria following
intravenous pyelography in a patient with myelomatosis. Acta
medica Scandinavica 1954;150(4):297-302
[95] Harkonen S, Kjellstrand C Contrast nephropathy. American
journal of nephrology 1981;1(2):69-77
[79] Dawnay AB, Thornley C, Nockler I et al. Tamm-Horsfall
glycoprotein excretion and aggregation during intravenous
urography. Relevance to acute renal failure. Investigative radiology
1985 Jan-Feb;20(1):53-7
[96] Khoury GA, Hopper JC, Varghese Z et al. Nephrotoxicity of
ionic and non-ionic contrast material in digital vascular imaging and
selective renal arteriography. The British journal of radiology 1983
Sep;56(669):631-5
[80] Perillie Pe, Conn Ho Acute renal failure after intravenous
pyelography in plasma cell myeloma. Journal of the American
Medical Association 1958 Aug 30;167(18):2186-9
[97] Moore RD, Steinberg EP, Powe NR et al. Nephrotoxicity of
high-osmolality versus low-osmolality contrast media: randomized
clinical trial. Radiology 1992 Mar;182(3):649-55
[81] Scheitlin W, Martz G, Brunner U et al. [Acute renal failure
following intravenous pyelography in multiple myeloma].
Schweizerische medizinische Wochenschrift 1960 Jan 23;90:84-7
[98] Katzberg RW, Barrett BJ Risk of iodinated contrast material-induced nephropathy with intravenous administration. Radiology
2007 Jun;243(3):622-8
[82] Myers GH Jr, Witten DM Acute renal failure after excretory
urography in multiple myeloma. The American journal of
roentgenology, radium therapy, and nuclear medicine 1971
Nov;113(3):583-8
[99] Campbell DR, Flemming BK, Mason WF et al. A comparative
study of the nephrotoxicity of iohexol, iopamidol and ioxaglate in
peripheral angiography. Canadian Association of Radiologists
journal = Journal l'Association canadienne des radiologistes 1990
Jun;41(3):133-7
[83] Cohen DJ, Sherman WH, Osserman EF et al. Acute renal
failure in patients with multiple myeloma. The American journal of
medicine 1984 Feb;76(2):247-56
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
19 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[100] Gomes AS, Baker JD, Martin-Paredero V et al. Acute renal
dysfunction after major arteriography. AJR. American journal of
roentgenology 1985 Dec;145(6):1249-53
[101] Andreucci VE, Russo D, Cianciaruso B, Andreucci M: Some
sodium, potassium and water changes in the elderly and their
treatment. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication
of the European Dialysis and Transplant Association - European
Renal Association 1996, 11 Suppl 9:9-17.
[102] Barrett BJ, Parfrey PS Prevention of nephrotoxicity induced by
radiocontrast agents. The New England journal of medicine 1994
Nov 24;331(21):1449-50
[103] Nikolsky E, Mehran R, Lasic Z et al. Low hematocrit predicts
contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary
interventions. Kidney international 2005 Feb;67(2):706-13
[104] Morcos SK Contrast media-induced nephrotoxicity--questions
and answers. The British journal of radiology 1998
Apr;71(844):357-65
[105] Toprak O Conflicting and new risk factors for contrast induced
nephropathy. The Journal of urology 2007 Dec;178(6):2277-83
[106] Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS, Council
on the Kidney in Cardiovascular D, the Council for High Blood
Pressure Research of the American Heart A: Renal considerations
in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for
healthcare professionals from the Council on the Kidney in
Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure
Research of the American Heart Association. Circulation 2001,
104(16):1985-1991
[107] Cirit M, Toprak O, Yesil M et al. Angiotensin-converting
enzyme inhibitors as a risk factor for contrast-induced nephropathy.
Nephron. Clinical practice 2006;104(1):c20-7
[108] Kiski D, Stepper W, Brand E et al. Impact of reninangiotensin-aldosterone blockade by angiotensin-converting
enzyme inhibitors or AT-1 blockers on frequency of contrast
medium-induced nephropathy: a post-hoc analysis from the
Dialysis-versus-Diuresis (DVD) trial. Nephrology, dialysis,
transplantation : official publication of the European Dialysis and
Transplant Association - European Renal Association 2010
Mar;25(3):759-64 (full text)
[109] Rim MY, Ro H, Kang WC et al. The effect of reninangiotensin-aldosterone system blockade on contrast-induced
acute kidney injury: a propensity-matched study. American journal
of kidney diseases : the official journal of the National Kidney
Foundation 2012 Oct;60(4):576-82
[110] Umruddin Z, Moe K, Superdock K et al. ACE inhibitor or
angiotensin II receptor blocker use is a risk factor for contrastinduced nephropathy. Journal of nephrology 2012 SepOct;25(5):776-81
[114] Rosenstock JL, Bruno R, Kim JK et al. The effect of
withdrawal of ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers prior
to coronary angiography on the incidence of contrast-induced
nephropathy. International urology and nephrology
2008;40(3):749-55
[115] Group KDIGOKAKIW: KDIGO Clinical Practice Guideline for
Acute Kidney Injury. Kidney international 2012, 2(Suppl):1-138
[116] Ad-hoc working group of ERBP, Fliser D, Laville M et al. A
European Renal Best Practice (ERBP) position statement on the
Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical
practice guidelines on acute kidney injury: part 1: definitions,
conservative management and contrast-induced nephropathy.
Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the
European Dialysis and Transplant Association - European Renal
Association 2012 Dec;27(12):4263-72 (full text)
[117] Thomson K: Safe use of radiographic contrast media. Aust
Prescr 2010, 33:19-22
[118] Fuiano G, Mancuso D, Indolfi C et al. Early detection of
progressive renal dysfunction in patients with coronary artery
disease. Kidney international 2005 Dec;68(6):2773-80
[119] Cigarroa RG, Lange RA, Williams RH et al. Dosing of contrast
material to prevent contrast nephropathy in patients with renal
disease. The American journal of medicine 1989 Jun;86(6 Pt
1):649-52
[120] Laskey WK, Jenkins C, Selzer F et al. Volume-to-creatinine
clearance ratio: a pharmacokinetically based risk factor for
prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary
intervention. Journal of the American College of Cardiology 2007
Aug 14;50(7):584-90 (full text)
[121] Keaney JJ, Hannon CM, Murray PT et al. Contrast-induced
acute kidney injury: how much contrast is safe? Nephrology,
dialysis, transplantation : official publication of the European
Dialysis and Transplant Association - European Renal Association
2013 Jun;28(6):1376-83
[122] Gurm HS, Dixon SR, Smith DE et al. Renal function-based
contrast dosing to define safe limits of radiographic contrast media
in patients undergoing percutaneous coronary interventions.
Journal of the American College of Cardiology 2011 Aug
23;58(9):907-14 (full text)
[123] Mueller C Prevention of contrast-induced nephropathy with
volume supplementation. Kidney international. Supplement 2006
Apr;(100):S16-9 (full text)
[124] Balemans CE, Reichert LJ, van Schelven BI et al.
Epidemiology of contrast material-induced nephropathy in the era of
hydration. Radiology 2012 Jun;263(3):706-13
[125] Briguori C, Condorelli G Hydration in contrast-induced acute
kidney injury. Lancet 2014 May 24;383(9931):1786-8
[111] Onuigbo MA, Onuigbo NT Does renin-angiotensin aldosterone
system blockade exacerbate contrast-induced nephropathy in
patients with chronic kidney disease? A prospective 50-month Mayo
Clinic study. Renal failure 2008;30(1):67-72
[126] Quintavalle C, Donnarumma E, Fiore D et al. Therapeutic
strategies to prevent contrast-induced acute kidney injury. Current
opinion in cardiology 2013 Nov;28(6):676-82
[112] Gupta RK, Kapoor A, Tewari S et al. Captopril for prevention
of contrast-induced nephropathy in diabetic patients: a randomised
study. Indian heart journal 1999 Sep-Oct;51(5):521-6
[127] Thomsen HS Guidelines for contrast media from the
European Society of Urogenital Radiology. AJR. American journal
of roentgenology 2003 Dec;181(6):1463-71
[113] Duan SB, Wang YH, Liu FY et al. The protective role of
telmisartan against nephrotoxicity induced by X-ray contrast media
in rat model. Acta radiologica (Stockholm, Sweden : 1987) 2009
Sep;50(7):754-9
[128] Ellis JH, Cohan RH Prevention of contrast-induced
nephropathy: an overview. Radiologic clinics of North America 2009
Sep;47(5):801-11, v
[129] Solomon R, Dauerman HL Contrast-induced acute kidney
injury. Circulation 2010 Dec 7;122(23):2451-5 (full text)
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
20 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[130] Merten GJ, Burgess WP, Gray LV et al. Prevention of
contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a
randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American
Medical Association 2004 May 19;291(19):2328-34
[131] Masuda M, Yamada T, Mine T et al. Comparison of
usefulness of sodium bicarbonate versus sodium chloride to
prevent contrast-induced nephropathy in patients undergoing an
emergent coronary procedure. The American journal of cardiology
2007 Sep 1;100(5):781-6
[132] Ozcan EE, Guneri S, Akdeniz B et al. Sodium bicarbonate, Nacetylcysteine, and saline for prevention of radiocontrast-induced
nephropathy. A comparison of 3 regimens for protecting contrastinduced nephropathy in patients undergoing coronary procedures.
A single-center prospective controlled trial. American heart journal
2007 Sep;154(3):539-44
[133] Tamura A, Goto Y, Miyamoto K et al. Efficacy of single-bolus
administration of sodium bicarbonate to prevent contrast-induced
nephropathy in patients with mild renal insufficiency undergoing an
elective coronary procedure. The American journal of cardiology
2009 Oct 1;104(7):921-5
[134] Navaneethan SD, Singh S, Appasamy S et al. Sodium
bicarbonate therapy for prevention of contrast-induced
nephropathy: a systematic review and meta-analysis. American
journal of kidney diseases : the official journal of the National
Kidney Foundation 2009 Apr;53(4):617-27
[135] Hoste EA, De Waele JJ, Gevaert SA et al. Sodium
bicarbonate for prevention of contrast-induced acute kidney injury: a
systematic review and meta-analysis. Nephrology, dialysis,
transplantation : official publication of the European Dialysis and
Transplant Association - European Renal Association 2010
Mar;25(3):747-58 (full text)
[136] Joannidis M, Schmid M, Wiedermann CJ et al. Prevention of
contrast media-induced nephropathy by isotonic sodium
bicarbonate: a meta-analysis. Wiener klinische Wochenschrift
2008;120(23-24):742-8
[137] Ludwig U, Riedel MK, Backes M et al. MESNA (sodium
2-mercaptoethanesulfonate) for prevention of contrast mediuminduced nephrotoxicity - controlled trial. Clinical nephrology 2011
Apr;75(4):302-8 (full text)
[138] Veverka A, Nuzum DS, Jolly JL et al. Nebivolol: a thirdgeneration beta-adrenergic blocker. The Annals of
pharmacotherapy 2006 Jul-Aug;40(7-8):1353-60
[139] Brar SS, Shen AY, Jorgensen MB et al. Sodium bicarbonate
vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced
nephropathy in patients undergoing coronary angiography: a
randomized trial. JAMA : the journal of the American Medical
Association 2008 Sep 3;300(9):1038-46
[140] Brar SS, Hiremath S, Dangas G et al. Sodium bicarbonate for
the prevention of contrast induced-acute kidney injury: a systematic
review and meta-analysis. Clinical journal of the American Society
of Nephrology : CJASN 2009 Oct;4(10):1584-92 (full text)
[141] Shavit L, Korenfeld R, Lifschitz M et al. Sodium bicarbonate
versus sodium chloride and oral N-acetylcysteine for the prevention
of contrast-induced nephropathy in advanced chronic kidney
disease. Journal of interventional cardiology 2009 Dec;22(6):556-63
[142] Vasheghani-Farahani A, Sadigh G, Kassaian SE et al.
Sodium bicarbonate plus isotonic saline versus saline for prevention
of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary
angiography: a randomized controlled trial. American journal of
kidney diseases : the official journal of the National Kidney
Foundation 2009 Oct;54(4):610-8
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
[143] From AM, Bartholmai BJ, Williams AW et al. Sodium
bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast
nephropathy: a retrospective cohort study of 7977 patients at mayo
clinic. Clinical journal of the American Society of Nephrology :
CJASN 2008 Jan;3(1):10-8 (full text)
[144] Heyman SN, Rosen S, Khamaisi M et al. Reactive oxygen
species and the pathogenesis of radiocontrast-induced
nephropathy. Investigative radiology 2010 Apr;45(4):188-95
[145] Safirstein R, Andrade L, Vieira JM et al. Acetylcysteine and
nephrotoxic effects of radiographic contrast agents--a new use for
an old drug. The New England journal of medicine 2000 Jul
20;343(3):210-2
[146] Lee HC, Sheu SH, Liu IH et al. Impact of short-duration
administration of N-acetylcysteine, probucol and ascorbic acid on
contrast-induced cytotoxicity. Journal of nephrology 2012 JanFeb;25(1):56-62 (full text)
[147] DiMari J, Megyesi J, Udvarhelyi N et al. N-acetyl cysteine
ameliorates ischemic renal failure. The American journal of
physiology 1997 Mar;272(3 Pt 2):F292-8
[148] Baker CS, Wragg A, Kumar S et al. A rapid protocol for the
prevention of contrast-induced renal dysfunction: the RAPPID
study. Journal of the American College of Cardiology 2003 Jun
18;41(12):2114-8 (full text)
[149] Reddan D, Laville M, Garovic VD et al. Contrast-induced
nephropathy and its prevention: What do we really know from
evidence-based findings? Journal of nephrology 2009 MayJun;22(3):333-51 (full text)
[150] Coyle LC, Rodriguez A, Jeschke RE et al. Acetylcysteine In
Diabetes (AID): a randomized study of acetylcysteine for the
prevention of contrast nephropathy in diabetics. American heart
journal 2006 May;151(5):1032.e9-12
[151] Sandhu C, Belli AM, Oliveira DB et al. The role of Nacetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephrotoxicity.
Cardiovascular and interventional radiology 2006 MayJun;29(3):344-7
[152] Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S et al. Ascorbic acid
prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal
dysfunction undergoing coronary angiography or intervention.
Circulation 2004 Nov 2;110(18):2837-42 (full text)
[153] Alexopoulos E, Spargias K, Kyrzopoulos S et al. Contrastinduced acute kidney injury in patients with renal dysfunction
undergoing a coronary procedure and receiving non-ionic lowosmolar versus iso-osmolar contrast media. The American journal
of the medical sciences 2010 Jan;339(1):25-30
[154] Boscheri A, Weinbrenner C, Botzek B et al. Failure of ascorbic
acid to prevent contrast-media induced nephropathy in patients with
renal dysfunction. Clinical nephrology 2007 Nov;68(5):279-86
[155] Sadat U, Usman A, Gillard JH et al. Does ascorbic acid
protect against contrast-induced acute kidney injury in patients
undergoing coronary angiography: a systematic review with metaanalysis of randomized, controlled trials. Journal of the American
College of Cardiology 2013 Dec 10;62(23):2167-75
[156] Tasanarong A, Vohakiat A, Hutayanon P et al. New strategy
of α- and γ-tocopherol to prevent contrast-induced acute kidney
injury in chronic kidney disease patients undergoing elective
coronary procedures. Nephrology, dialysis, transplantation : official
publication of the European Dialysis and Transplant Association European Renal Association 2013 Feb;28(2):337-44
21 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[157] Toprak O, Cirit M, Tanrisev M et al. Preventive effect of
nebivolol on contrast-induced nephropathy in rats. Nephrology,
dialysis, transplantation : official publication of the European
Dialysis and Transplant Association - European Renal Association
2008 Mar;23(3):853-9 (full text)
[158] Günebakmaz O, Kaya MG, Koc F et al. Does nebivolol
prevent contrast-induced nephropathy in humans? Clinical
cardiology 2012 Apr;35(4):250-4
[159] Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockcroft JR et al. Impaired
endothelium-dependent vasodilation of forearm resistance vessels
in hypercholesterolaemia. Lancet 1992 Dec 12;340(8833):1430-2
[160] Creager MA, Cooke JP, Mendelsohn ME et al. Impaired
vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic
humans. The Journal of clinical investigation 1990 Jul;86(1):228-34
[161] Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K et al. Correction of
endothelial dysfunction in coronary microcirculation of
hypercholesterolaemic patients by L-arginine. Lancet 1991 Dec
21-28;338(8782-8783):1546-50
[162] Andrade L, Campos SB, Seguro AC et al.
Hypercholesterolemia aggravates radiocontrast nephrotoxicity:
protective role of L-arginine. Kidney international 1998
Jun;53(6):1736-42 (full text)
[163] Yang D, Lin S, Yang D et al. Effects of short- and long-term
hypercholesterolemia on contrast-induced acute kidney injury.
American journal of nephrology 2012;35(1):80-9
[164] Khanal S, Attallah N, Smith DE et al. Statin therapy reduces
contrast-induced nephropathy: an analysis of contemporary
percutaneous interventions. The American journal of medicine 2005
Aug;118(8):843-9
[165] Patti G, Nusca A, Chello M et al. Usefulness of statin
pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to
improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous
coronary intervention. The American journal of cardiology 2008 Feb
1;101(3):279-85
[166] Leoncini M, Toso A, Maioli M et al. Statin treatment before
percutaneous cononary intervention. Journal of thoracic disease
2013 Jun;5(3):335-42 (full text)
[167] Zhang BC, Li WM, Xu YW et al. High-dose statin pretreatment
for the prevention of contrast-induced nephropathy: a metaanalysis. The Canadian journal of cardiology 2011 NovDec;27(6):851-8
patients with cardiovascular disease and renal insufficiency. Journal
of cardiology 2009 Oct;54(2):192-8 (full text)
[173] Muñoz MA, Maxwell PR, Green K et al. Pravastatin versus
simvastatin for prevention of contrast-induced nephropathy. Journal
of cardiovascular pharmacology and therapeutics 2011 SepDec;16(3-4):376-9
[174] Han Y, Zhu G, Han L et al. Short-term rosuvastatin therapy for
prevention of contrast-induced acute kidney injury in patients with
diabetes and chronic kidney disease. Journal of the American
College of Cardiology 2014 Jan 7-14;63(1):62-70 (full text)
[175] Leoncini M, Toso A, Maioli M et al. Early high-dose
rosuvastatin for contrast-induced nephropathy prevention in acute
coronary syndrome: Results from the PRATO-ACS Study
(Protective Effect of Rosuvastatin and Antiplatelet Therapy On
contrast-induced acute kidney injury and myocardial damage in
patients with Acute Coronary Syndrome). Journal of the American
College of Cardiology 2014 Jan 7-14;63(1):71-9
[176] Acikel S, Muderrisoglu H, Yildirir A et al. Prevention of
contrast-induced impairment of renal function by short-term or longterm statin therapy in patients undergoing elective coronary
angiography. Blood coagulation & fibrinolysis : an international
journal in haemostasis and thrombosis 2010 Dec;21(8):750-7
[177] Patti G, Ricottini E, Nusca A et al. Short-term, high-dose
Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy
in patients with acute coronary syndromes undergoing
percutaneous coronary intervention (from the ARMYDA-CIN
[atorvastatin for reduction of myocardial damage during
angioplasty--contrast-induced nephropathy] trial. The American
journal of cardiology 2011 Jul 1;108(1):1-7
[178] Yang D, Yang D, Jia R, Tan J: Na+/Ca2+ exchange inhibitor,
KB-R7943, attenuates contrast-induced acute kidney injury. Journal
of nephrology 2013, 26(5):877-885.
[179] Neumayer HH, Junge W, Küfner A et al. Prevention of
radiocontrast-media-induced nephrotoxicity by the calcium channel
blocker nitrendipine: a prospective randomised clinical trial.
Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the
European Dialysis and Transplant Association - European Renal
Association 1989;4(12):1030-6
[180] Russo D, Testa A, Della Volpe L et al. Randomised
prospective study on renal effects of two different contrast media in
humans: protective role of a calcium channel blocker. Nephron
1990;55(3):254-7
[168] Andreucci M [Statins in CIN: a problem at least partly
solved?]. Giornale italiano di nefrologia : organo ufficiale della
Societa italiana di nefrologia 2013 May-Jun;30(3)
[181] Solomon R, Werner C, Mann D et al. Effects of saline,
mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal
function induced by radiocontrast agents. The New England journal
of medicine 1994 Nov 24;331(21):1416-20 (full text)
[169] Sabbatini M, Pisani A, Uccello F et al. Atorvastatin improves
the course of ischemic acute renal failure in aging rats. Journal of
the American Society of Nephrology : JASN 2004
Apr;15(4):901-9 (full text)
[182] Khoury Z, Schlicht JR, Como J et al. The effect of prophylactic
nifedipine on renal function in patients administered contrast media.
Pharmacotherapy 1995 Jan-Feb;15(1):59-65
[170] Al-Otaibi KE, Al Elaiwi AM, Tariq M et al. Simvastatin
attenuates contrast-induced nephropathy through modulation of
oxidative stress, proinflammatory myeloperoxidase, and nitric oxide.
Oxidative medicine and cellular longevity 2012;2012:831748 (full
text)
[183] Spångberg-Viklund B, Berglund J, Nikonoff T et al. Does
prophylactic treatment with felodipine, a calcium antagonist, prevent
low-osmolar contrast-induced renal dysfunction in hydrated diabetic
and nondiabetic patients with normal or moderately reduced renal
function? Scandinavian journal of urology and nephrology 1996
Feb;30(1):63-8
[171] Quintavalle C, Fiore D, De Micco F et al. Impact of a high
loading dose of atorvastatin on contrast-induced acute kidney
injury. Circulation 2012 Dec 18;126(25):3008-16 (full text)
[172] Yoshida S, Kamihata H, Nakamura S et al. Prevention of
contrast-induced nephropathy by chronic pravastatin treatment in
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
[184] Ribichini F, Gambaro A, Pighi M et al. Effects of prednisone
on biomarkers of tubular damage induced by radiocontrast in
interventional cardiology. Journal of nephrology 2013 MayJun;26(3):586-93
22 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[185] Kumar S, Allen DA, Kieswich JE et al. Dexamethasone
ameliorates renal ischemia-reperfusion injury. Journal of the
American Society of Nephrology : JASN 2009
Nov;20(11):2412-25 (full text)
[186] Weinstein JM, Heyman S, Brezis M et al. Potential deleterious
effect of furosemide in radiocontrast nephropathy. Nephron
1992;62(4):413-5
[187] Weisberg LS, Kurnik PB, Kurnik BR et al. Risk of
radiocontrast nephropathy in patients with and without diabetes
mellitus. Kidney international 1994 Jan;45(1):259-65
[188] Briguori C, Visconti G, Focaccio A et al. Renal Insufficiency
After Contrast Media Administration Trial II (REMEDIAL II):
RenalGuard System in high-risk patients for contrast-induced acute
kidney injury. Circulation 2011 Sep 13;124(11):1260-9 (full text)
[189] Briguori C Renalguard system: a dedicated device to prevent
contrast-induced acute kidney injury. International journal of
cardiology 2013 Sep 30;168(2):643-4
[190] Briguori C, Visconti G, Ricciardelli B et al. Renal insufficiency
following contrast media administration trial II (REMEDIAL II):
RenalGuard system in high-risk patients for contrast-induced acute
kidney injury: rationale and design. EuroIntervention : journal of
EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional
Cardiology of the European Society of Cardiology 2011
Apr;6(9):1117-22, 7 (full text)
[191] Marenzi G, Ferrari C, Marana I et al. Prevention of contrast
nephropathy by furosemide with matched hydration: the MYTHOS
(Induced Diuresis With Matched Hydration Compared to Standard
Hydration for Contrast Induced Nephropathy Prevention) trial.
JACC. Cardiovascular interventions 2012 Jan;5(1):90-7 (full text)
[192] Kurnik BR, Allgren RL, Genter FC et al. Prospective study of
atrial natriuretic peptide for the prevention of radiocontrast-induced
nephropathy. American journal of kidney diseases : the official
journal of the National Kidney Foundation 1998 Apr;31(4):674-80
[193] Erley CM, Duda SH, Schlepckow S et al. Adenosine
antagonist theophylline prevents the reduction of glomerular
filtration rate after contrast media application. Kidney international
1994 May;45(5):1425-31
[194] Katholi RE, Taylor GJ, McCann WP et al. Nephrotoxicity from
contrast media: attenuation with theophylline. Radiology 1995
Apr;195(1):17-22
[195] Erley CM, Duda SH, Rehfuss D et al. Prevention of
radiocontrast-media-induced nephropathy in patients with preexisting renal insufficiency by hydration in combination with the
adenosine antagonist theophylline. Nephrology, dialysis,
transplantation : official publication of the European Dialysis and
Transplant Association - European Renal Association 1999
May;14(5):1146-9 (full text)
[196] Huber W, Ilgmann K, Page M et al. Effect of theophylline on
contrast material-nephropathy in patients with chronic renal
insufficiency: controlled, randomized, double-blinded study.
Radiology 2002 Jun;223(3):772-9
[197] Abizaid AS, Clark CE, Mintz GS et al. Effects of dopamine
and aminophylline on contrast-induced acute renal failure after
coronary angioplasty in patients with preexisting renal insufficiency.
The American journal of cardiology 1999 Jan 15;83(2):260-3, A5
[198] Shammas NW, Kapalis MJ, Harris M et al. Aminophylline
does not protect against radiocontrast nephropathy in patients
undergoing percutaneous angiographic procedures. The Journal of
invasive cardiology 2001 Nov;13(11):738-40
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
[199] Hans SS, Hans BA, Dhillon R et al. Effect of dopamine on
renal function after arteriography in patients with pre-existing renal
insufficiency. The American surgeon 1998 May;64(5):432-6
[200] Chamsuddin AA, Kowalik KJ, Bjarnason H et al. Using a
dopamine type 1A receptor agonist in high-risk patients to
ameliorate contrast-associated nephropathy. AJR. American journal
of roentgenology 2002 Sep;179(3):591-6
[201] Kini AS, Mitre CA, Kamran M et al. Changing trends in
incidence and predictors of radiographic contrast nephropathy after
percutaneous coronary intervention with use of fenoldopam. The
American journal of cardiology 2002 Apr 15;89(8):999-1002
[202] Allaqaband S, Tumuluri R, Malik AM et al. Prospective
randomized study of N-acetylcysteine, fenoldopam, and saline for
prevention of radiocontrast-induced nephropathy. Catheterization
and cardiovascular interventions : official journal of the Society for
Cardiac Angiography & Interventions 2002 Nov;57(3):279-83
[203] Gare M, Haviv YS, Ben-Yehuda A et al. The renal effect of
low-dose dopamine in high-risk patients undergoing coronary
angiography. Journal of the American College of Cardiology 1999
Nov 15;34(6):1682-8 (full text)
[204] Stone GW, McCullough PA, Tumlin JA et al. Fenoldopam
mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy: a
randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American
Medical Association 2003 Nov 5;290(17):2284-91
[205] Russo D, Minutolo R, Cianciaruso B et al. Early effects of
contrast media on renal hemodynamics and tubular function in
chronic renal failure. Journal of the American Society of Nephrology
: JASN 1995 Nov;6(5):1451-8 (full text)
[206] Koch JA, Plum J, Grabensee B et al. Prostaglandin E1: a new
agent for the prevention of renal dysfunction in high risk patients
caused by radiocontrast media? PGE1 Study Group. Nephrology,
dialysis, transplantation : official publication of the European
Dialysis and Transplant Association - European Renal Association
2000 Jan;15(1):43-9 (full text)
[207] Miller HI, Dascalu A, Rassin TA et al. Effects of an acute dose
of L-arginine during coronary angiography in patients with chronic
renal failure: a randomized, parallel, double-blind clinical trial.
American journal of nephrology 2003 Mar-Apr;23(2):91-5
[208] Guastoni C, De Servi S [From the SIN Mailing List: the use of
hemodialysis after radiocontrast media administration in patients
with chronic renal failure]. Giornale italiano di nefrologia : organo
ufficiale della Societa italiana di nefrologia 2006 MarApr;23(2):221-8
[209] Guastoni C, De Servi S, Covella P et al. [Prevention of
contrast-induced acute kidney injury]. Giornale italiano di nefrologia
: organo ufficiale della Societa italiana di nefrologia 2012 NovDec;29 Suppl 58:S33-45
[210] Guastoni C, De Servi S, D'Amico M et al. The role of dialysis
in contrast-induced nephropathy: doubts and certainties. Journal of
cardiovascular medicine (Hagerstown, Md.) 2007 Aug;8(8):549-57
[211] Lee PT, Chou KJ, Liu CP et al. Renal protection for coronary
angiography in advanced renal failure patients by prophylactic
hemodialysis. A randomized controlled trial. Journal of the
American College of Cardiology 2007 Sep 11;50(11):1015-20 (full
text)
[212] Guastoni C, Bellotti N, Poletti F et al. Continuous venovenous
hemofiltration after coronary procedures for the prevention of
contrast-induced acute kidney injury in patients with severe chronic
renal failure. The American journal of cardiology 2014 Feb
15;113(4):588-92
23 di 24
La nefropatia da mezzi di contrasto radiografici iodati: Patogenesi, Fattori predisponenti, Prevenzione
[213] Marenzi G, Marana I, Lauri G et al. The prevention of
radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. The
New England journal of medicine 2003 Oct 2;349(14):1333-40 (full
text)
[214] Marenzi G, Lauri G, Campodonico J et al. Comparison of two
hemofiltration protocols for prevention of contrast-induced
nephropathy in high-risk patients. The American journal of medicine
2006 Feb;119(2):155-62
[215] Cruz DN, Goh CY, Marenzi G et al. Renal replacement
therapies for prevention of radiocontrast-induced nephropathy: a
systematic review. The American journal of medicine 2012
Jan;125(1):66-78.e3
[216] Lehnert T, Keller E, Gondolf K et al. Effect of haemodialysis
after contrast medium administration in patients with renal
insufficiency. Nephrology, dialysis, transplantation : official
publication of the European Dialysis and Transplant Association European Renal Association 1998 Feb;13(2):358-62
G Ital Nefrol 2014; 31 (5) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
[217] Schindler R, Stahl C, Venz S et al. Removal of contrast media
by different extracorporeal treatments. Nephrology, dialysis,
transplantation : official publication of the European Dialysis and
Transplant Association - European Renal Association 2001
Jul;16(7):1471-4 (full text)
[218] Vogt B, Ferrari P, Schönholzer C et al. Prophylactic
hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal
insufficiency is potentially harmful. The American journal of
medicine 2001 Dec 15;111(9):692-8
[219] Esnault VL Radiocontrast media-induced nephrotoxicity in
patients with renal failure: rationale for a new double-blind,
prospective, randomized trial testing calcium channel antagonists.
Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the
European Dialysis and Transplant Association - European Renal
Association 2002 Aug;17(8):1362-4 (full text)
[220] Pasternak JJ, Williamson EE Clinical pharmacology, uses,
and adverse reactions of iodinated contrast agents: a primer for the
non-radiologist. Mayo Clinic proceedings 2012 Apr;87(4):390-402
24 di 24