I diuretici tiazidici sono tutti uguali? Pare di no. Il punto da due

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I diuretici tiazidici sono tutti uguali? Pare di no. Il punto da
metanalisi
due review
Il messaggio
I diuretici tiazidici sono raccomandati come terapia di prima linea per l’ipertensione arteriosa e
sono tra i farmaci più comunemente prescritti in tutto il mondo. Secondo la loro struttura
molecolare, i diuretici tiazidici possono essere divise in
1. tipo tiazidici [TT (Idroclorotiazide: HCTZ)] e
2. simil tiazidici (TL - thiazide-like), tra i quali i più noti sono il clortalidone e, anche se
molto meno utilazzzata, l’indapamide. I diuretici TL hanno una più lunga emivita di
eliminazione rispetto ai diuretici TT e, sempre
rispetto a questi ultimi,
hanno
dimostrato di esercitare effetti farmacologici addizionali, che possono influenzare il
rischio cardiovascolare in modo diverso.
Nello stesso numero di Hypertension sono state pubblicate due metanalisi: una che riguarda
soprattutto il clortalidone (ma anche l’indapamide) ed una che riguarda esclusivamente
l’indapamide.
In entrambi i casi i risultati sono a favore dei TL, come effetto favorevole aggiuntivo, senza
una sostanziale differenza negli effetti metabolici negativi (anche ipopotassiemia).
Per approfondire
Nella prima review sistemica e metanalisi sono stati confrontati gli effetti dei diuretici TT
e TL sugli eventi cardiovascolari e sulla mortalità.
Sono stati inclusi trials randomizzati controllati in pazienti adulti ipertesi che hanno confrontato
i diuretici TT o TL con placebo o con farmaci antiipertensivi (in realtà piuttosto datati come la
reserpina) e follow-up di almeno 1 anno.
Outcome primario:
eventi cardiovascolari;
outcomes secondari:
eventi coronarici, scompenso cardiaco, eventi cerebrovascolari e
mortalità totale.
È stata utilizzata un’analisi di meta-regressione per identificare i fattori confondenti e
correggerli per le riduzioni di pressione arteriosa raggiunti. Sono stati inclusi ventuno studi
con >480.000 anni/paziente.
I risultati non sono stati influenzati dall'eterogeneità in età, genere ed etnia fra gli studi inclusi
e:
• le maggiori riduzioni della PA erano significativamente associate a maggiori riduzioni
del rischio per tutti gli outcomes (P < 0.001).
• Pur corretti per le differenze nelle riduzioni di PA office, quindi in pratica con gli stessi
valori di pressione ottenuti,
i diuretici TL provocavano una riduzione di rischio
aggiuntivo del 12% per eventi cardiovascolari (P = 0.049) e del 21% per scompenso
cardiaco (P = 0,023) se confrontati con diuretici TT.
• L'incidenza di eventi avversi era paragonabile tra i diuretici TT, TL ed altri farmaci
antipertensivi.
Questi risultati sembrano quindi a favore dei TL come farmaci di scelta quando viene preso in
considerazione un trattamento tiazidico per ipertensione.
Effects of Thiazide-Type and Thiazide-Like Diuretics on Cardiovascular Events and
Mortality. Systematic Review and Meta-Analysis
Engberink et al.
Hypertension. 2015;65:1033-1040.
La seconda review sistemica e metanalisi che Hypertension propone parte proprio dal
presupposto che l’HCTZ è stata spesso contrapposta al clortalidone, ma relativamente poco si
sa su HCTZ versus indapamide.
Il messaggio
In questa review sistematica gli autori hanno utilizzato statistiche robuste per confrontare la
potenza antipertensiva e gli effetti negativi dell’HCTZ versus indapamide in 10 pubblicazioni, in
cui i 2 farmaci sono stati confrontati testa a testa per almeno 4 settimane, anche qui
dimostrando un effetto superiore del simil tiazidico sull’HCTZ, con effetti secondari non
dissimili.
Per approfondire
Gli AA hanno esaminato 9.765 pubblicazioni, e da queste hanno identificato 14 studi clinici
randomizzati con 883 pazienti che hanno confrontato HCTZ con indapèamide e clortalidone
sulla potenza degli effetti ipotensivi o sugli effetti metabolici. Per rendere equo il confronto, la
dose del diuretico in ogni braccio è stata assegnata su 3 livelli.
Le dosi relative erano maggiori per l’HCZ in 5 trials ed equivalenti in 3 trials.
Le misurazioni pressorie erano state effettuate con sfigmomanometri in rilevazioni office in
tutti i trials ma il riferimento era dato da studi che avevano utilizzato l’ ABPM 24/h: con
l’ABPM/24 h si vedeva una efficacia diuretica e antipertensiva dell’indapamide ≥24 ore con la
formulazione pronta e ≥32 ore con la formulazione retard (che è stata usata in un solo trial).
Nelle random meta-analisi, indapamide e clortalidone abbassavano la PAS in modo più
consistente rispetto all’ HCTZ:
−5.1 mm Hg (IC 95%, da −8.7 a −1.6); P = 0.004 indapamide e
−3.6 mm Hg (IC 95%, da −7.3 a 0.0);P = 0.052, clortalidone.
Per entrambi i confronti c'era una minima eterogeneità tra i trials e non evidenza di bias di
pubblicazione.
Tornando al confronto diretto HCTZ/indapamide, premesso che:
• è stato individuato un bias in favore di una maggiore potenza dell’HCTZ a causa di
una contributo molto maggiore dei trials in cui il braccio con HCTZ aveva un dosaggio
superiore rispetto al braccio con l'indapamide;
• nessun singolo trial si è dimostrato responsabile del risultato complessivo, né è stato
possibile rilevare modificazioni significative sul confronto indapamide/HCTZ dalla durata
del follow-up, dai dosaggi (trials con alta dose vs bassa dose), o dalla presenza o
assenza di terapie di fondo;
si è visto che:
• l’indapamide, utilizzata in compresse di 2,5 mg in tutti i trials eccetto che in uno, ha
fornito una maggiore riduzione della pressione arteriosa sistolica del 54%, rispetto
all’HCTZ in dosi da 12,5 a 50 mg/die;
• non ci sono state differenze rilevabili tra HCTZ e indapamide sugli effetti metabolici
indesiderati, inclusa l’ipopotassiemia.
In base a questi dati, gli AA sostengono che l’indapamide abbia azioni vasodilatatrici
aggiuntive rispetto all’HCTZ, quindi con una maggiore riduzione della PA , a causa di una più
lunga durata d'azione, ben oltre le 12 - 16 ore dell’HCTZ.
In conclusione, questi confronti testa a testa dimostrano che, come per il clortalidone, l’
indapamide alle dosi comunemente prescritte è più potente dell’ HCTZ senza prove di peggiori
effetti sul metabolismo.
Head-to-Head
Comparisons
of
Hydrochlorothiazide
Chlorthalidone
Antihypertensive and Metabolic EffectsGeorge C. Roush ert val.
Hypertension. 2015; 65:1041-1046. DOI:
With
Giuliano Pinna
Keyword: idroclorotiazide, clortalidone, indapamide, ipertensione arteriosa
Indapamide
and