Febbre, batteriemia e sepsi nel lattante

Acta Medica Mediterranea, 2005, 21: 37
FEBBRE, BATTERIEMIA E SEPSI NEL LATTANTE
FRANCESCA BIROCCHI - MARCELLA TESTA - MARA PISCHEDDA - VASSILIOS FANOS
Università degli Studi di Cagliari - Istituto di Patologia e Terapia Intensiva Neonatale (Direttore: Prof. Vassilios Fanos)
[Fever, bacteremia and sepsis in young children]
RIASSUNTO
SUMMARY
Le patologie febbrili dei lattanti rappresentano uno scenario clinico comune e possono costituire una importante sfida
diagnostica. Benché la maggior parte dei lattanti con febbre
non presenti segni di infezione focale ma patologie virali autolimitanti, i dati della letteratura indicano che una percentuale
variabile dal 3 all’11% dei bambini febbrili tra 1 e 36 mesi di
vita, presenta batteriemia in assenza di uno stato settico.
Di questi, circa il 10% sviluppa sepsi, meningite, polmonite, osteomielite o artrite settica (infezioni batteriche severe).
Nonostante numerosi studi abbiano cercato di identificare i
bambini a rischio di infezioni batteriche severe e di valutare i
potenziali trattamenti, a tutt’oggi non sembra esservi un consenso univoco sugli indicatori clinici e di laboratorio più significativi.
Febrile illness in young children is a common clinical
scenario that can be a diagnostic challenge. Although most
young children with fever and no focus of infection present with
a self limiting viral illness, previous studies suggested that 3%
to 11% of well-appearing children with no obvious source of
infection will have occult bacteremia.
About 10% of children with bacteremia will develop
serious bacterial infections (SBI) such as sepsis, meningitis,
pneumonia, osteomyelitis and septic arthritis. Multiple studies
have tried to identify children who seem well but have a serious
infection and to evaluate the potential treatments, but there is
not agreement about guidelines for the management of febrile
infants and children younger than three years of age.
Parole chiave: Infezioni Batteriche Severe (SBI), Batteriemia
occulta, Febbre
Key words: Serious Bacterial Infections (SBI), Occult bactere mia, Fever
Introduzione
10% dei bambini con batteriemia sviluppa sepsi,
meningite, polmonite, osteomielite, artrite settica(1918)
. Il riscontro di batteri in una emocoltura può essere un fenomeno transitorio non associato ad uno
stato patologico oppure l’estensione grave di un’infezione batterica invasiva ad origine focale.
Una batteriemia transitoria o di basso grado
(<100 unità formanti colonie/ml di sangue) può
seguire alla manipolazione strumentale dei tratti
respiratorio, gastrointestinale o genitourinario. In
questo caso la batteriemia può essere asintomatica o
associarsi a scarsa sintomatologia.
Una batteriemia di alto grado (>100-1000
unità formanti colonie/ml) si osserva comunemente
in pazienti con sepsi e in quelli le cui condizioni
progrediscono verso lo shock settico. Se non viene
riconosciuta e trattata tempestivamente, la sepsi può
Le patologie febbrili dei lattanti di età compresa tra 1-36 mesi di vita rappresentano uno scenario
clinico comune e possono costituire una importante
sfida diagnostica. Benché la maggior parte dei lattanti con febbre (considerata come temperatura rettale ≥38°C) non presenti segni di infezione focale
ma patologie virali autolimitanti che non necessitano di terapia e scompaiono senza alcuna sequela, i
dati della letteratura indicano che una percentuale
variabile dal 3 all’11% dei bambini febbrili tra 1 e
36 mesi di vita presenta batteriemia in assenza di
stato settico(17-30-20).
La batteriemia rappresenta un fattore di rischio
rilevante per la presenza o la successiva comparsa
di infezioni batteriche severe (SBI). Infatti circa il
38
F. Birocchi - M. Testa et Al
progredire in sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), shock settico, shock
refrattario, insufficienza d’organo multipla e
morte. Il processo inizia spesso con la colonizzazione naso-faringea alla quale segue la batteriemia e la rara disseminazione sistemica. La
colonizzazione e la batteriemia sono spesso
precedute da un episodio di infezione virale
delle vie respiratorie(1).
La mortalità infantile associata a sepsi si
è ridotta dal 71.7 al 56.4 per 100000 nati vivi
(del 21%) dal 1979 al 1994 (Stoll et al
Pediatrics 1998); la mortalità per shock settico, che dipende dal sito iniziale di infezione,
dalla presenza di insufficienza d’organo multipla e dal patogeno batterico può essere del 4060%(29).
I pazienti più piccoli (età inferiore ai 3
mesi) presentano i quadri clinici più insidiosi,
infatti tanto più il bambino è piccolo tanto Tabella 1: Criteri di Rochester per identificare i lattanti febbrili a
meno la sintomatologia correla con la severità basso rischio di infezioni batteriche severe(12).
della malattia. La maggior parte dei lavori, nel
• Conta dei globuli bianchi
trattare l’approccio al lattante febbrile, considera tre
•
Conta dei neutrofili.
diversi gruppi di
• Età < 1 mese
Con
tali formule è possibile evitare trattamenti
età:
• Età 1-3 mesi
antibiotici inutili fino all’85% dei casi(20).
Le prime due classi
Nonostante numerosi studi abbiano cercato di
• Età 3-36 mesi.
di età, cioè quelle
identificare
i bambini a rischio di SBI e di valutare i
che comprendono i
potenziali trattamenti, a tutt’oggi non sembra esservi
bambini tra 0 e 3 mesi di vita, sono riconosciute
un
consenso univoco sugli indicatori clinici e di
come quelle a maggior rischio di presentare una SBI,
laboratorio
più significativi. L’intento di questa
tanto che in esse è giustificato un approccio più
review è quello di valutare le principali cause batteriaggressivo nella valutazione e nella gestione dell’eche,
i tests diagnostici più importanti, ed il giudiziopisodio febbrile. Sono stati proposti dei criteri speciso
utilizzo
degli antibiotici nei bambini a rischio.
fici, comunemente conosciuti come “Criteri di
Rochester”, per identificare i lattanti febbrili sotto i 3
Definizioni(25)
mesi di vita a basso rischio di SBI (tabella 1).
Sono stati eseguiti diversi studi per valutare l’u1 Febbre = temperatura rettale ≥38°C (la misutilità dei criteri di rischio Rochester; una analisi comrazione della temperatura a livello ascellare, orale o
parativa di questi studi mette in evidenza un elevato
timpanico, non è considerata sufficientemente affipotere predittivo negativo per escludere la sepsi:
(15)
dabile per monitorizzare la febbre nei lattanti).
93.8% su 134 neonati e 98.9% su 1057 lattanti con
(22)
2 Febbre senza causa apparente = febbre senza
età inferiore ai 2 mesi di vita .
focus
infettivo facilmente identificabile nonostante
E’ stato inoltre segnalato che tale potere predituna
attenta
anamnesi ed un accurato esame obiettivo.
tivo negativo aumenta ancora di più se è documenta3
Batteriemia
occulta = presenza di batteri
ta, in presenza di febbre, una concomitante infezione
patogeni nel sangue, in presenza di febbre senza
virale(8).
evidente
focus infettivo.
Per quanto riguarda gli indici predittivi positivi
4
Infezione
batterica severa (SBI) = sepsi,
di sepsi, esistono delle formule matematiche per premeningite, polmonite, infezione delle vie urinarie,
dire la probabilità del singolo bambino di sviluppare
diarrea
batterica, artrite settica, osteomielite, con
sepsi. Essi tengono conto di:
positività
colturale. Cellulite con o senza positività
• Sesso
colturale.
• Temperatura rettale
5 Sepsi = batteriemia con evidenza di infezio-
Febbre, batteremia e sepsi nel lattante
ne invasiva sistemica. I pazienti settici presentano
generalmente un aspetto tossico con alterato stato
mentale, segni di cattiva perfusione periferica,
tachicardia, tachipnea, ipotensione, distermia (ipertermia o ipotermia).
6 Sindrome da risposta infiammatoria sistemica = sepsi più almeno una delle seguenti condizioni: alterazioni mentali acute, ipossiemia, iperlattacidemia, oliguria.
7 Shock settico refrattario = sindrome da sepsi
più ipotensione o scarso riempimento capillare
(tempo superiore a 2 secondi) che reagisce prontamente a liquidi per via endovenosa e/o interventi
farmacologici.
8 Sindrome da insufficienza d’organo multipla
(MODS) = una qualunque combinazione di coagulazione intravascolare disseminata, sindrome da di
stress respiratorio, insufficienza renale acuta,
disfunzione acuta del sistema nervoso centrale.
Microbiologia
I principali agenti batterici responsabili di
infezioni nei piccoli lattanti, diversi e diversamente
frequenti nei tre gruppi di età (4-10-2), sono elencati
nella tabella 2.
Tabella 2: Principali agenti batterici responsabili di SBI.
da BMJ 2003(4) modificata.
Per quanto riguarda le infezioni e le sepsi del
neonato recentemente dimesso dal nido, va tenuto
presente che la sepsi può essere associata ad una
anormalità anatomica.
In particolare sono frequenti le malformazioni
del tratto urinario. Pertanto, il bambino che smette
di crescere o presenta febbre associata ad infezione
delle vie urinarie (IVU) manifesta spesso il primo
segno di una sottostante anormalità del tratto urinario, che favorisce la comparsa di urosepsi spesso
associata ad insufficienza renale acuta ed a gravi
disordini elettrolitici.
Nel contempo la diagnosi di malformazione
delle vie urinarie è difficile, nel lattante, se l’IVU in
39
atto è effettivamente il primo episodio del bambino,
poiché molti bambini che presentano scars renali
hanno una anamnesi positiva per episodi febbrili
(riferiti ad episodi delle alte vie respiratorie), ma
non è mai stata eseguita l’urinocoltura(13).
In un recente studio di Byington et al
(Pediatrics 2003) (9) i patogeni responsabili delle
infezioni nei lattanti sono nell’80% dei casi i Gram
negativi. L’Escherichia Coli e la Klebsiella risultano responsabili del 69% delle SBI. I patogeni Gram
positivi sono responsabili solo del 20% delle SBI.
Lo Staphylococcus Aureus (8% dei casi) e lo
Streptococco _ emolitico di gruppo B (6% dei casi)
sono i più frequenti. In questo studio lo
Streptococcus Pneumoniae ha causato due casi di
sepsi mortale. Il 55% dei Gram positivi ed il 60%
dei Gram negativi sono risultati resistenti all’ampicillina.
I fattori che contribuiscono all’aumento dei
ceppi ampicillino - resistenti non sono ben documentati. L’uso degli antibiotici nella madre durante
la gravidanza ed il parto, come la precoce esposizione dei bambini agli antibiotici, potrebbe potenzialmente influenzare l’epidemiologia batterica. In
circa il 50% dei pazienti trattati in questo studio, la
terapia antibiotica è stata cambiata in seguito al
risultato dell’antibiogramma.
E’ importante avviare ed aggiornare degli
studi epidemiologici sull’antibiotico-resistenza a livello loco-regionale, per impostare
la terapia iniziale in maniera adeguata ai
germi più frequentemente in causa.
Tra gli agenti virali interessati nelle infezioni
più severe nei tre gruppi di età, gli
Enterovirus rappresentano i predominanti
patogeni identificati(23).
Le infezioni funginee interessano prevalentemente i piccoli immunodepressi o ricoverati nei reparti di terapia intensiva, sono sostenute
prevalentemente dalla Candida Albicans e Candida
Parapsilosis. Il loro decorso è estremamente grave
ed in circa il 27% dei casi porta a morte(31).
Epidemiologia
Numerosi studi sulla batteriemia occulta
hanno rilevato che la maggior parte dei bambini
batteriemici hanno una età tra i 6 ed i 18 mesi. I lattanti con meno di 6 mesi di età sono protetti dai
comuni microrganismi dagli anticorpi materni,
invece i piccoli con più di 18-24 mesi sono più
immunocompetenti e presentano quindi un rischio
40
più basso di sviluppare batteriemia.
Tuttavia, l’incidenza di batteriemia notata da
vari autori può essere in realtà sottostimata per il
fatto che i pediatri non ricercano frequentemente la
batteriemia nei bambini al di sopra dei 24 mesi di
età o al di sotto dei 3-6 mesi(27).
Nei lattanti la presenza di temperatura rettale>39°C senza alcun segno di localizzazione si
associa ad un rischio di batteriemia che abbiamo
visto essere del 3-11%.
Tuttavia il rischio risulta essere più elevato
(16%) se la febbre si associa ad una conta dei bianchi >15 x 109/l (7). L’infezione è, comunque, generalmente transitoria ed il paziente guarisce senza trattamento antibiotico. Infezioni focali o sistemiche
più serie o lo shock settico, quindi, raramente interessano questi pazienti(1).
Il rischio di meningite è correlato al patogeno
responsabile della batteriemia; è più basso, intorno
all’1.8%, nel caso dello Streptococcus Pneumoniae,
aumenta per Haemo-philus Influenzae al 13%, ed
arriva al 56% nelle batteriemie da Neisseria
Meningitidis(26).
Management
Linee guida sul lattante febbrile sono state formulate da diversi gruppi di lavoro ma non vi è univocità di vedute e nessuna di queste ha indici di
sensibilità e specificità del 100%.
Alcuni dati sono importanti per identificare la
presenza di batteriemia occulta e la sua progressione
verso quadri clinici più seri, questi includono(16-21):
• La temperatura rettale
• L’età del bambino
• La conta dei globuli bianchi
• Proteina C reattiva, velocità di eritrosedimentazione
• Emocoltura
• La presenza di un minore o maggiore focus
di infezione
• Stato immune
• Stato clinico del bambino.
Per le prime due classi di età la maggior parte
delle raccomandazioni attualmente disponibili in
letteratura, possono essere riassunte come segue:
Per i bambini di età < 1mese si dovrebbero
prescrivere la conta dei globuli bianchi e la % dei
non segmentati, l’emocoltura, l’esame urine, l’urinocoltura, lo striscio fecale per leucociti e la coprocoltura (se diarrea), Rx torace (se sintomi respiratori), inoltre si rende necessario l’immediato utilizzo
F. Birocchi - M. Testa et Al
di terapia antibiotica empirica. La maggior parte
degli autori raccomanda anche la rachicentesi con
esame e coltura del liquor. Questi bambini vanno
sempre ricoverati.
Per i bambini di età 1-3 mesi si eseguono gli
stessi esami dei bambini di età < 1 mese; in genere è
raccomandata anche in questi pazienti la terapia
empirica, anche se alcuni autori escludono i bambini
a “basso rischio” (secondo i criteri di Rochester),
sempre comunque con la raccomandazione a rivalutarli entro 24 ore. L’indicazione alla rachicentesi è
meno pressante; è comunque da eseguire se si opta
per la terapia antibiotica empirica. Anche in questa
fascia di età sembra difficile poter evitare il ricovero
Per i bambini di età 3-36 mesi gli schemi di
comportamento sono meno chiari, esaminiamo i più
seguiti:
1. Baraff et al (Pediatrics 1993) (6) sostengono
che la prima importante suddivisione dei pazienti si
debba fare in base all’aspetto clinico settico o non
settico. Per bambino con aspetto settico si intende
un piccolo con letargia, segni di scarsa perfusione
periferica, ipoventilazione, tachipnea o cianosi. La
l e t a rgia viene definita come povero o assente
“aggancio” dello sguardo, o incapacità del bambino di riconoscere i genitori o di interagire con persone od oggetti dell’ambiente. La perfusione viene
valutata come ritorno capillare, che se prolungato
oltre 2 secondi viene considerato anormale.
Il paziente settico deve essere ricoverato in
ospedale e posto sotto trattamento antibiotico per
via parenterale appena eseguiti i seguenti esami:
• emocromo completo con formula leucocitaria
• emocoltura
• analisi delle urine ed urinocoltura (con catetere transuretrale o puntura sovrapubica)
• rachicentesi per analisi e coltura del liquor
• coprocoltura e conta dei globuli bianchi fecali se diarrea
• radiografia del torace.
Se il paziente non presenta un aspetto settico e
la temperatura risulta essere <39°C non è necessario eseguire alcun esame e tantomeno una terapia
antibiotica. Il piccolo verrà valutato successivamente se la febbre persiste per più di 48 ore o se le condizioni cliniche peggiorano. Se invece la temperatura risulta essere ≥ 39°C è necessario eseguire:
nemocromo completo con formula leucocitaria
nurinocoltura: se maschio < 6 mesi, se femmina < 2 anni
ncoprocoltura: se sangue/muco nelle feci o ≥ 5
leucociti/cm
Febbre, batteremia e sepsi nel lattante
n Rx torace: se dispnea, tachipnea, rantoli,
riduzione respiro
nemocoltura: solo se GB ≥ 15000/mmc.
Se si evidenzia una infezione focale è necessario il trattamento antibiotico ma non sempre il ricovero. Se l’emocoltura risulta positiva è necessario il
ricovero, eseguire la rachicentesi, e la somministrazione di uno o più antibiotici per via parenterale.
2 . Il Children’s Hospital Medical Centre,
Cincinnati, Ohio (National Guideline 2000)(11) mette
più in discussione l’ulilizzo dell’antibiotico “empirico”, considerato da molti autori quasi un dogma.
Se un lattante presenta temperatura rettale > 38°C,
si dovrebbero sequenzialmente eseguire le seguenti
procedure:
1 - valutazione soggettiva ed obiettiva (scala
di Yale)
2 - cercare una infezione focale “visibile”
3 - cercare una infezione focale “occulta”:
- infezione vie urinarie: esame urine, se patologico urinocoltura
- polmonite: Rx torace, soprattutto se febbre >
39°C o GB > 20000/mmc
- gastroenterite batterica: muco/sangue nelle
feci
- meningite: considerare rachicentesi su base
clinica
4 - cercare una batteriemia “occulta”.
Se il bambino è in buone condizioni generali è
sufficiente l’osservazione quotidiana a domicilio,
senza esami, finché la febbre non cessa.
Se il bambino non è in buone condizioni generali sono raccomandati: esame urine, urinocoltura,
emocromo e formula:
• GB >15000/mmc, il rischio di batteriemia è
del 3-4%
• GB > 20000/mmc, il rischio di batteriemia è
del 8-10%
• Numero assoluto di neutrofili > 10000/mmc,
il rischio di batteriemia è del 8-10%.
L’emocoltura è raccomandata prima di iniziare
una eventuale terapia antibiotica.
5 - La terapia antibiotica empirica è indicata
soprattutto se GB > 15000/mmc o il numero assoluto di neutrofili > 10000/mmc. Gli antibiotici raccomandati sono l’Amoxicillina o il Ceftriaxone
(50mg/kg/die in monosomministrazione), da soli o
in associazione.
Secondo Baraff LJ (Ann Emerg Med 2000)(5),
la terapia antibiotica più appropriata sarebbe il
Ceftriaxone per via parenterale (50 mg/kg/die in
monosomministrazione) o la Cefuroxime (150-200
41
mg/kg/die ogni 6-8 ore).
In linea generale, devono essere somministrati
antibiotici ad ampio spettro ad azione battericida
sinergica per la possibilità di sepsi.
Le terapie adiuvanti aggiuntive per una sepsi
grave, che hanno sortito gradi differenti di successo, includono le immunoglobuline endovenose, le
IgM monoclonali dirette contro l’endotossina e la
trasfusione di granulociti.
Secondo Brook I (BMJ 2003) (4), la terapia antibiotica parenterale per trattare i bambini con febbre
ed assenza di focolaio infettivo sarebbe la seguente:
• Bambini di età inferiore ai 3 mesi di vita:
Ampicillina (100-200 mg/kg/die in 3-4 dosi) più
Gentamicina (7.5 mg/kg/die in 3 dosi), oppure
Ceftriaxone (50 mg/kg/die in monosomministrazione), oppure Cefotaxime (150 mg/kg/die in 3 dosi)
• Bambini di età superiore ai 3 mesi di vita:
Ceftriaxone (50 mg/kg/die in monosomministrazione), oppure Cefuroxime (150-200 mg/kg/die in 3-4
somministrazioni).
E’ importante sottolineare che ciascuna delle
cefalosporine elencate presenta vantaggi e svantaggi.
Per esempio il Ceftriaxone, molto utilizzato per la
sua praticità e maneggevolezza, non va utilizzato nel
paziente itterico e/o in trattamento con FANS come
l’ibuprofene ad elevato legame farmacoproteico.
Inoltre sono descritti effetti collaterali, relativamente
frequenti ma transitori, come la calcolosi della cistifellea, ed effetti più rari ma più gravi come anemie
emolitiche ed autoimmuni anche mortali.
Il Cefotaxime non va usato nei disordini coagulativi, mentre è la ceflasporina che presenta la
maggiore rapidità nella sterilizzazione del liquor.
Il Ceftazidime è il composto meno nefrotossico
anche se non va utilizzato in corso di edemi o di
scompenso cardiaco per l’elevato contenuto di sodio
(circa 5 volte quello delle altre cefalosporine).
Infine il Cefuroxime, cefalosporina di precedente generazione rispetto ai composti citati, presenta una maggior copertura sui Gram positivi ed
ha il vantaggio di una corretta switch off therapy
con l’acetilcefuroxime. Non va però usato nei casi
di sospetta meningite o di interessamento neurologico perché determina la più lenta sterilizzazione
del liquor(14).
Un dato che va fortemente enfatizzato è che
sia la diagnosi che il trattamento precoce della sepsi
e dello shock settico migliorano la sopravvivenza.
Ad esempio nell’India rurale, la somministrazione a
neonati e lattanti febbrili in condizioni generali scadute di Gentamicina i.m. e Cotrimoxazolo per os
42
(trattamento di costo inferiore ai 5 dollari) si è associato ad una riduzione della mortalità dal 16.5 al
2.8%(3).
Inoltre è stato dimostrato in uno studio del
Regno Unito che un approccio tempestivo nel
primo centro di accoglienza e prima del trasferimento presso un centro di terzo livello, nella prima
ora di diagnosi dello shock settico (O2 terapia, intubazione profilattica, posizionamento di accesso
vascolare, somministrazione di liquidi in abbondanza e di isotropi), ha determinato una riduzione della
mortalità dal 23 al 2%(24).
F. Birocchi - M. Testa et Al
I Pediatri dovrebbero scegliere la via della
individualizzazione delle linee guida e della terapia,
basata sulle circostanze cliniche e del contesto
sociale nel quale operano.
Bibliografia
1)
2)
Conclusioni
I lattanti febbrili senza una chiara fonte di
infezione, hanno un certo rischio di sviluppare infezioni batteriche severe o sepsi. Queste infezioni,
non molto frequenti in tale fascia di età, sono associate ad elevata morbilità e mortalità, anche se
prontamente riconosciute ed appropriatamente trattate. Benché il rischio di SBI sia notevolmente
ridotto nei paesi dove è stata introdotta una vaccinazione di massa per Streptococcus Pneumoniae e
Haemophilus Influenzae, è doverosa la vigilanza e
la stretta osservazione di ogni lattante febbrile.
Da una revisione della letteratura non è emerso un singolo approccio nella gestione e nel trattamento dei bambini con batteriemia.
L’esecuzione dell’emocoltura ed il trattamento
di tutti i lattanti con temperatura rettale di 39°C o
più non assicura che tutti i casi di batteriemia siano
adeguatamente investigati e trattati. Inoltre, il considerare la temperatura rettale di 39°C come il cutoff per iniziare un trattamento antibiotico empirico,
è basato sulla erronea convinzione che la batteriemia non sia presente quando la temperatura è inferiore ai 39°C (questo è vero soprattutto per i bambini più piccoli di età).
L’indiscriminato utilizzo degli antibiotici per
la prevenzione delle complicanze della batteriemia
in tutti i bambini con temperatura rettale di 39°C o
più può avere alcuni effetti negativi(28), tra cui:
1) lo sviluppo di meningiti parzialmente trattate, che rende la diagnosi più difficile;
2) l’incremento della antibiotico-resistenza;
3) l’aumento dei costi e delle attese nei reparti
di emergenza pediatrici;
4) la comparsa di effetti collaterali dovuti
all’antibiotico, che richiedono una ulteriore visita
pediatrica nel 20% dei casi (con potenziale necessità di ricovero ospedaliero).
3)
4)
5)
6)
7)
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Dott.ssa FRANCESCA BIROCCHI
Istituto di Patologia e
Terapia Infantile Neonatale
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09124 Cagliari
(Italy)