Cocaina - Dipartimento di Farmacia

Biosintesi catecolamine
Neurone dopaminergico
Neurone adrenergico
Vie dopaminergiche centrali
ipotalamo → TIDA
substantia nigra →
striato
sistema mesolimbico
area tegmentale ventrale
→ n.accumbens
Vie dopaminergiche centrali
Vie noradrenergiche centrali
locus coeruleus
formazione reticolare
anche adrenalina
Recettori adrenergici
α1
α2
adrenalina = noradrenalina
miocardici, iuxtaglomerulari → eccitatori
β2
adrenalina > noradrenalina
pre- e postsinaptici→inibitori/eccitatori
β1
adrenalina > noradrenalina
postsinaptici →eccitatori
adrenalina, no noradrenalina
muscolatura liscia → inibitori
β3
noradrenalina > adrenalina
adipociti
Trasduzione α1
↑ fosfolipasi C, A2, D
→ Ca2+
intracellulare
↑ canali Ca2+,
adenilil ciclasi
↓ canali K+
Trasduzione β-α2
recettori β
↑ adenilil ciclasi →
PKA
recettori α2
↓ adenilil ciclasi,
canali Ca2+
↑ canali K+,
fosfolipasi C
Desensibilizzazione
β → Fosforilazione
PKA, βARK
• arrestina
α2→Internalizzazione
Recettori dopaminergici
D1-like
D1 e D5
↑ adenilil ciclasi,
fosfolipasi C
D2-like
D2, D3, D4
↓ adenilil ciclasi,
canali Ca2+
↑ canali K+
Effetti periferici: Adrenalina
cuore
azione inotropa, cronotropa positiva → β1
• ↑ consumo O2 → angina, infarto
• ↑ eccitabilità → aritmie
attivazione vagale riflessa → bradicardia
↑ pressione arteriosa → TIA, ictus, edema polmonare
vasocostrizione cutanea, renale α1
• vasodilatazione muscolatura striata β2
↑ renina → β1
rilassamento muscolatura liscia
ipotensione a basse dosi
β2 → bronchi, utero, detrusore vescica
α 1 → intestino
↑ contrazione muscolatura striata → tremori
metabolismo
iperglicemia, lipolisi
Effetti periferici: Noradrenalina
Effetti simili adrenalina
Minore potenza α, no effetto β2
↑ pressione arteriosa
↓ frequenza cardiaca → riflesso vagale
Effetti periferici Dopamina
Basse concentrazioni → recettori D1
vasodilatazione renale, mesenterica, coronarica
Maggiori concentrazioni → recettori β1
azione inotropa positiva
Alte concentrazioni → recettori α1
vasocostrizione, ipertensione
Effetti centrali catecolamine
Dopamina
movimento → Parkinson
processi psichici → schizofrenia
meccanismi di ricompensa → dipendenza
• recettori D2 n. accumbens
Noradrenalina, Adrenalina
aumento vigilanza → depressione
Scarsa efficacia somministrazione esogena
scarsa permeabilità BEE
scarsa biodisponibilità orale
rapido catabolismo
• MAO, COMT
Morti cumulative
25 50 75 100
La dipendenza da droga può sovrastare
l’istinto di sopravvivenza
0
Cocaina
Eroina
0
Bozarth e Wise, 1985
5
10
15
20
25
Giorni di accesso illimitato
COCAINA
VIE di ASSUNZIONE
Fumata
Inalata
Iniettata
CARATTERISTICHE
Stimolante del SNC
Potente anestetico locale
Potente vasocostrittore
Cocaina
cloridrato
solubile in acqua
via mucosa
• orale, nasale, vaginale,
rettale
• limitata da vasocostrizione
via endovenosa
• max biodisponibilità
base libera
termoresistente (crack)
via polmonare
• rapidità
• concentrazione
• ripetibilità
Cocaina
Popolare sostanza d’abuso
Associata eroina Speedball
In strada molto pura
lidocaina, caffeina, efedrina, ecc
Sniffata 20-30 mg
Fumata 100-150 mg
1 g fatale
Ben assorbita per tutte le vie
fumo ed e.v. dopo 1-2 min
orale e mucose dopo 20-30 min
Vd 2-2,7 L/Kg
Leg. Prot. 10%
Eliminata dopo metabolismo
Emivita circa 1 ora
Cocaeteline 4-5 ore
Farmacocinetica
metaboliti
inattivi
• benzoilecgonina, ecgonina metilestere
urine → 10 giorni
capelli → mesi
attivi
• cocaetilene
alcool etilico
Farmacocinetica
emivita plasmatica 45-90
min
rapida diffusione nel SNC
• concentrazioni maggiori che
nel plasma
• n. striato
effetto euforizzante di
minore durata
• redistribuzione in altri tessuti
EFFETTI della COCAINA
↑ tono dell’umore con euforia
↑ senso di energia
↑ autostima
↑ sensazione di lucidità mentale
↑ libido
In seguito malessere, depressione, irrequietezza,
accentuato stato di veglia, soppressione appetito
Attenua/elimina sintomi sgradevoli dell’intossicazione alcolica
Possibile agitazione psicomotoria fino al delirio psicotico con allucinazioni,
sudorazione, contrazioni muscolari
Possibile insorgenza di aritmie, crisi ipertensive, infarto del miocardio,
ipertermie maligne, morte improvvisa
15-34
2005
15-54 circa 32 milioni
2005
Cocaina e ambiente
2005
Blocco canali Na+
Anestetico locale
Riduzione eccitabilità
miocardio
SNC
Inibizione reuptake amine
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
Psicostimolante
Simpaticomimetico
Euforia
Dipendenza
Anoressia
Ipercinesia
Localizzazione cerebrale
Area tegmentale ventrale
N. accumbens
euforia
N. caudato
movimenti stereotipi
• tic
Tossicità neurologica
Assunzione cronica di
cocaina
Ridotto consumo basale di
glucosio cerebrale
tremori, tic, ipertermia,
convulsioni, psicosi
neurotossicità
dopaminergica
• deplezione DA
• aumento recettori DA
Riduzione metabolismo cerebrale
Normale
Cocainomane 10 gg di
astinenza
Cocainomane 100 gg di
astinenza
Tossicità cardiovascolare
ipertensione
aritmie
angina
infarto miocardico
ictus
Infarto miocardico
Anche in soggetti a basso rischio
25% dei pazienti con dolore precordiale
• nel 6% diagnosi infarto
nel 50% no coronaropatia
indipendente
• dose
• via di somministrazione
• frequenza somministrazione
più frequente entro 1 ora dall’assunzione
• effetto tardivo anche dei metaboliti
Fattori patogenetici
Altre complicanze cardiache
Cardiomiopatia
ischemia
iperattivazione simpatica
citochine e fattori di
crescita
alterazioni calcio
intracellulare
Aritmie
blocco canali Na+
iperattivazione simpatica
Endocardite
Dissezione aortica
Fattori di rischio associati
Fumo
vasocostrizione coronarica
Etanolo
aumento consumo O2 miocardio
riduzione della dose letale di cocaina
formazione cocaetilene
• inibizione ricaptazione dopamina
• più tossico nell’animale
Altri effetti tossici
necrosi mucose
complicanze polmonari
ipersensibilità, emorragie, edema polmonare
rabdomiolisi
insufficienza renale
infarto renale
alterazioni endocrine
ovulazione
gravidanza e allattamento
anomalie congenite, aborto, parto prematuro, deficit
nutrizionali
Tolleranza e sensibilizzazione
tolleranza ad effetti centrali
minore tolleranza ad effetti
cardiovascolari
tachifilassi
sensibilizzazione
psicosi, allucinazioni
dipendenza
non sempre presente
ASTINENZA da COCAINA
Sintomatologia più attenuata rispetto agli oppiacei
Non tutti i consumatori sviluppano dipendenza
Grossa variabilità individuale della sintomatologia
Insorge precocemente (poche ore dopo l’ultima assunzione) e si
protrae per diversi giorni
Più intensa nei primi giorni e si attenua lentamente col trascorrere
del tempo
In molti casi nelle 8-36 ore successive all’ultima assunzione si
manifesta una forte ideazione paranoide non dose-correlata
ASTINENZA da COCAINA
PRIMA FASE : apatia, astenia, depressione, ipersonnia
SECONDA FASE: sindrome amotivazionale, distacco dalla realtà
TERZA FASE: intenso craving
Episodi di craving possono verificarsi anche dopo mesi o anni
dopo aver abbandonato l’uso
Astinenza
↑ cAMP n.accumbens
Depressione, sonnolenza,
anedonia, iperfagia
↑ GABA, dinorfina
↓ DA
durata 2-14 giorni
Dipendenza psicologica
(craving)
Amigdala attivata nel craving
TRATTAMENTO dell’ASTINENZA da COCAINA
Decorso benigno
Si attenua gradualmente in circa 4 settimane
Terapia medica
BDZ e Antidepressivi
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO della
DIPENDENZA DA COCAINA
Non esiste una terapia specifica
Molte le ipotesi
Approccio empirico
Stabilizzanti dell’umore (Ac. Valproico, Olanzapina,
Gabapentin) utili contro il craving
SSRI per “depressione da calo”
Neurolettici nei casi di delirio e agitazione grave
Allo studio un vaccino
Terapia disassuefazione
Agonisti dopaminergici a
lunga durata
bromocriptina, pergolide,
amantadina, metilfenidato
scarsa efficacia
Antidepressivi
desipramina, bupropione
lento inizio d’azione
β-bloccanti adrenergici
propranololo
In sperimentazione
anticorpi anticocaina
inibitori legame cocainacarrier