Art_Scient_Uso di lenti a contatto hydrogel trattate con TSP a lento

PROFESSIONAL
In collaborazione con Società Optometrica Italiana SOPTI
OCCHIO SECCO MARGINALE IL RUOLO DELLE LENTI A CONTATTO
Uso di lenti a contatto hydrogel
trattate con TSP a lento rilascio
Effetti sui sintomi e segni da occhio secco marginale
in portatori abituali di lenti a contatto morbide
SOMMARIO
Scopo: confrontare le misure su discomfort, sintomi
e segni da occhio secco marginale indotti dal porto
di una lente a contatto hydrogel giornaliera a cambio settimanale trattata con TSP (Tamarind Seed
Polysaccharide) a lento rilascio (Lente TSP: 0.25%
nell’acqua di idratazione) rispetto alla medesima
lente non trattata con TSP (Lente controllo) e rispetto al best-fit garantito dal porto stabile sul lungo
periodo (Lenti abituali) in un gruppo di portatori
abituali di lenti a contatto morbide.
Metodo: i due tipi di lenti a contatto sono stati
valutati, a parità di sistema di manutenzione, per
quattro settimane di porto complessive, in uno
studio randomizzato, controllato in doppio cieco.
Il comfort e i sintomi sono stati rilevati a cadenza
settimanale con il questionario CLDEQ integrato
da tre domande sulla durata del porto confortevole.
I segni sono stati valutati a cadenza bisettimanale tramite la determinazione di: integrità del film
lacrimale (BUT, quadro interferenziale), iperemia
limbare, colorazione corneale e congiuntivale con
fluoresceina e verde di lissamina, LIPCOF, LWE.
Risultati: dall’analisi dei sintomi emerge la migliore
prestazione della Lente TSP per l’indice CLDEQ Long
score e per i sintomi di 1.discomfort, 2.secchezza,
6.sensazione di corpo estraneo, 7.bruciore e pizzicore,
9.prurito, con l’intensità del sintomo di secchezza
che si riduce nella seconda parte della giornata di
porto rispetto a Lenti abituali e Lente controllo;
con la Lente TSP aumenta inoltre la durata media
giornaliera del porto confortevole. Dalla valutazione dei segni emerge una riduzione del grading per
l’impronta congiuntivale perilimbare con fluoresceina
usando la Lente TSP rispetto alla Lente controllo.
Parole chiave
Occhio secco marginale, TSP, CLDEQ, hydrogel
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di Susanna Frigo, Michele Barollo, Pietro Gheller, Barbara Contiero.
Introduzione
La condizione sintomatica di occhio secco marginale associata all’uso di lenti a contatto interessa
un’elevata percentuale di portatori e rappresenta una
delle principali cause di interruzione temporanea
e definitiva del porto; nonostante l’introduzione
di nuovi materiali, l’incidenza del dropout rimane elevata, quasi equivalente al numero di nuovi
portatori1.
È noto che l’efficacia di colliri o sostituti lacrimali
per il contrasto dei sintomi da occhio secco marginale risulta limitata soprattutto dal ridotto tempo
di permanenza del principio attivo sulla superficie
oculare: il normale ricambio lacrimale con l’ammiccamento ne determina infatti la rapida rimozione
dalla sede d’azione in tempi variabili da pochi minuti
a circa un’ora, secondo le caratteristiche chimicofisiche del prodotto applicato2. Oltre a svolgere la
sua normale funzione ottica, è stato dimostrato che
la lente a contatto morbida può veicolare il lento
rilascio dell’integratore lacrimale sulla superficie
oculare, proponendosi così efficacemente per la
risoluzione del problema della limitata durata del
trattamento: anche piccole quantità incorporate di
principio attivo, rilasciate lentamente durante la
giornata di porto, possono così agire efficacemente
tramite, ad esempio, l’azione umettante indotta dal
rilascio di acido ialuronico3,4.
Disponendo di una tecnologia adeguata a produrre
il caricamento della lente a contatto ed a generare
il lento rilascio del principio attivo durante l’intero
periodo di porto5, la produzione ha orientato la
sua scelta verso uno dei più interessanti polimeri
mucomimetici in grado di contrastare efficacemente
la sintomatologia da occhio secco e cioè il TSP,
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polisaccaride naturale estratto dal seme di Tamarindus indica. Il TSP presenta proprietà strutturali
molecolari simili alle mucine trans-membrana oculari (MUC1), contribuisce alla stabilizzazione del
film lacrimale all’interfaccia epitelio-muco-acquosa,
presenta comportamento viscoso non newtoniano
pseudoplastico in soluzione acquosa, svolge un’azione protettiva sulle strutture epiteliali di cornea e
congiuntiva6,7.
Durante il periodo di stage e nell’ambito di due
lavori di tesi per il Master in Scienze e Tecnologie
della Visione (Università degli Studi di Padova,
a.a. 2009/2010), è stato svolto uno studio per la
verifica dell’efficacia di un tipo di lente a contatto
morbida caricata con TSP a lento rilascio (Lente
TSP) rispetto al medesimo tipo di lente a contatto
non trattata con TSP (Lente controllo) 8,9. Lo studio
era mirato ad ottenere una quantificazione longitudinale precisa dei sintomi caratteristici da occhio
secco associato all’uso della Lente TSP rispetto
alla Lente controllo in portatori abituali e adattati
di lenti a contatto morbide, che già presentassero
sintomi da occhio secco marginale e in una normale
configurazione clinica di porto stabile8. Inoltre è
stata pianificata una batteria di test oggettivi, accuratamente standardizzati per sequenza e procedure
di misurazione, finalizzati alla valutazione della
risposta del film lacrimale e della superficie oculare
al porto della Lente TSP e della Lente controllo, e
per ricavare anche, se possibile, informazioni sugli
eventuali meccanismi di azione del TSP in questa
configurazione a lento rilascio9.
La condizione di porto abituale di ciascun soggetto
è stata sottoposta inizialmente all’intera sequenza
di misurazioni: a causa dei numerosi tipi di lenti
abituali morbide usate dai soggetti, non è stato
possibile però effettuare valutazioni comparative
con le misure ottenute da ciascun tipo di lente
abituale. È stato comunque condotto il confronto
tra le misure ottenute con le lenti sperimentali e
le medie rilevate per il porto abituale, intese come
rappresentative di un porto stabile, clinicamente
controllato e ottimizzato (best-fit).
Metodo
Per sfruttare al massimo le potenzialità descrittive
delle misure e per contenere l’effetto di confondimento indotto dalle aspettative sul trattamento
e dalle modalità di raccolta dei dati, si è scelto
l’utilizzo di un disegno sperimentale randomizzato
(assegnazione casuale delle lenti), longitudinale
prospettico (4 settimane di porto per ogni soggetto),
controllato (gruppi di controllo e trattamento),
con incrocio (nella seconda fase il tipo di lenti è
stato scambiato tra i due gruppi), in doppio cieco
(soggetti e sperimentatori non conoscevano il tipo
di lente in uso), con applicazione bilaterale delle
lenti (rilevazione di sintomi visivi; ripartizione tra
i due occhi dei test clinici oggettivi).
Sono state sottoposte alla sperimentazione lenti
a contatto hydrogel ad uso giornaliero e cambio
settimanale, costruite in Filcon II 1 (copolimero
HEMA, MA, VP), contenuto d’acqua 58%, non
ionico, Dk/t 28 Barrer/cm, raggio della curva base 8.60 mm, diametro totale 14.20 mm, spessore
centrale 0.11 mm (-3.00 D), percentuale di TSP in
massa nell’acqua di idratazione 0.25% (Lente TSP);
la Lente controllo si differenziava dalla Lente TSP
unicamente per l’assenza del trattamento con TSP.
Per i due tipi di lenti, è stato utilizzato il medesimo
sistema di manutenzione in soluzione unica (Safilens
Safe-Gel Hyal, poliesametilenbiguanide 0.0001%,
EDTA bisodico 0.01%, ialuronato di sodio 0.015%,
idrossietilcellulosa e taurina).
I soggetti inseriti nel campione di studio dovevano
soddisfare i criteri di inclusione prestabiliti, in particolare l’assenza di patologie oculari o sistemiche
in atto e una condizione di occhio secco di entità marginale in base al responso del questionario
Ocular Surface Disease Index - OSDI10 e del test
di Schirmer I. Il campione era costituito da 12
soggetti: 5 maschi e 7 femmine, età media 29.7
anni, intervallo da 18 a 45 anni, media su tutti gli
occhi della correzione con lente a contatto -3.50 ±
0.89 D. I soggetti sono stati suddivisi casualmente
fra le due coorti A e B: i 5 soggetti della coorte A,
2 maschi e 3 femmine, hanno utilizzato la Lente
controllo per le settimane 1 e 2 e poi la Lente TSP
per le settimane 3 e 4; viceversa per i 7 soggetti,
3 maschi e 4 femmine, della coorte B (Figura 1).
Tutti i soggetti hanno sottoscritto un consenso informato; le procedure sperimentali e il trattamento
dei dati sono state pianificate nel rispetto delle
normative etiche internazionali.
Figura 1: schema del disegno sperimentale.
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Per la valutazione del comfort e dei sintomi si è
utilizzato il questionario CLDEQ (Contact Lens
Dry Eye Questionnaire), nella versione adattata
presso l’Ohio State University College of Optometry11 del CLDEQ 2000 sviluppato originariamente
presso l’Indiana University12,13, tradotto dall’inglese
e integrato da alcune domande utili a quantificare
la durata giornaliera del porto confortevole 14:11a.
durata giornaliera del porto determinata da rimozione con o senza fastidio; 11b.durata giornaliera di
porto senza fastidi o sensazione di secchezza; 11c.
frequenza settimanale di rimozione delle lenti prima
del consueto a causa della sensazione di secchezza.
Le domande relative a 1.discomfort, 2.secchezza,
3.visione sfuocata, 4.irritazione, 5.sensazione di
sabbia, 6.sensazione di corpo estraneo, 7.bruciore
e pizzicore, 8.fotofobia, 9.prurito prevedono di
specificare, su una scala da 1 a 5, la valutazione
soggettiva dei sintomi quantificandone la frequenza
giornaliera e le intensità nelle prime due ore, a metà
e fine porto di una giornata tipica dell’ultima settimana di utilizzo delle lenti a contatto. Il CLDEQ
contiene inoltre una domanda di autodiagnosi. Il
questionario CLDEQ integrato è stato auto-somministrato complessivamente cinque volte per ogni
soggetto, alle tre visite e ai due cambi settimanali
a casa (Figura 1).
I test clinici oggettivi, eseguiti con biomicroscopio
dotato di camera digitale e lampada a fessura CSO
SL990, erano pianificati per determinare l’integrità
e la stabilità del film lacrimale (figura interferenziale del film pre lente e dello strato lipidico, con
illuminatore Keeler Tearscope-plus 15,16,17;tempo di
arresto dello strato lipidico 18,19; BUT con fluoresceina), l’integrità dell’epitelio corneale (colorazione
secondo classificazione Oxford e CCLRU), l’iperemia limbare (CCLRU), l’entità dell’impronta/
colorazione congiuntivale perilimbare con fluoresceina (CCLRU), l’integrità dell’epitelio congiuntivale con fluoresceina e verde di lissamina, le lid
parallel conjunctival folds - LIPCOF20, la lid wiper
epitheliopathy - LWE con fluoresceina e verde di
lissamina in eversione palpebrale21,22. Per ridurre
l’invasività della sequenza, i test senza coloranti
sono stati eseguiti sull’occhio destro, quelli con coloranti sull’occhio sinistro. La batteria di test clinici
è stata somministrata tre volte per ogni soggetto,
in occasione delle tre visite di controllo (Figura 1).
L’applicazione delle lenti a contatto e le visite di
controllo si sono svolti presso Studio Optica di
Gheller Pietro, Imola (BO) nel periodo settembrenovembre 2010.
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Analisi statistica
Per gli items rilevati tramite il questionario, l’analisi
statistica è stata condotta separatamente su ciascun sintomo e su un punteggio globale calcolato
come combinazione ponderata delle 37 risposte
su comfort, sintomi e autodiagnosi. Si è utilizzato
a questo scopo il CLDEQ Long score, punteggio
che viene messo in relazione con la probabilità di
diagnosi clinica della condizione di occhio secco
associato all’uso di lenti a contatto e per il quale
viene definita una soglia di cut-off per la diagnosi
di occhio secco (CLDEQ Long score * 1.27)11. Per
l’analisi statistica, i dati dei sintomi dei due porti
settimanali consecutivi effettuati con le stesse lenti
(settimane 1-2 e 3-4) sono stati accorpati.
Le variabili misurate tramite i test clinici oggettivi
sono state analizzate separatamente e anche secondo le combinazioni suggerite in letteratura (ad
es.: staining corneale per ciascun settore standard
CCLRU, ma anche la media dei grading calcolata
sui settori orizzontali, ecc.).
I campioni di dati sperimentali posti a confronto
dall’analisi si sono ottenuti raggruppando i dati sulla
base di coorti e tipo di lenti (6 gruppi: per CLDEQ
Long score, frequenze giornaliere dei sintomi, durata
del porto confortevole e per le variabili continue
misurate con i test clinici oggettivi), i tre momenti
della giornata e il tipo di lenti (9 gruppi: per le
intensità dei sintomi rilevate nei tre momenti della
giornata di porto), i soli tre tipi di lenti (3 gruppi:
per tutte le variabili categoriche ordinali misurate
sulle scale di grading con i test clinici oggettivi).
Le variabili continue normalmente distribuite (CLDEQ Long score; variazione, misurata in ore, rispetto alla condizione abituale, della durata di porto
confortevole; tempo di arresto del film lacrimale,
misurato in secondi, valutato con Tearscope-plus;
BUT, misurato in secondi) sono state analizzate
utilizzando un modello lineare misto di ANOVA
a N vie, comprendente l’effetto individuale come
fattore casuale.
Per le misure ottenute con il questionario, definito un livello “sintomatico” (risposta * 3) per le
domande su frequenza e intensità dei sintomi e
calcolate le corrispondenti percentuali di soggetti
sintomatici, l’analisi è stata condotta utilizzando il
test delle k proporzioni (Chi-quadro, con procedura di confronto multiplo a coppie di Marascuilo).
Per le misure delle variabili categoriche ordinali
ottenute dai test clinici oggettivi (non normalmente
distribuite) la comparazione è stata condotta utilizzando il test non parametrico per il confronto
tra k campioni appaiati di Friedman.
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Risultati
L’applicazione delle lenti sperimentali è risultata
adeguata a fornire una buona qualità della visione,
con l’acuità visiva mediamente invariata rispetto
alle Lenti abituali. Al termine del porto settimanale, su entrambi i tipi di lenti non si sono rilevate
significative formazioni di depositi.
L’analisi statistica sulle misure ottenute con il questionario ha prodotto numerosi effetti significativi
generali e alcune significatività nella comparazione
a coppie: la carenza di effetti nei confronti diretti
si può probabilmente attribuire al limitato numero
di soggetti utilizzati.
Per i sintomi, l’ANOVA sul CLDEQ Long score ha
evidenziato differenze significative per i confronti
nella coorte A tra l’utilizzo delle Lenti abituali e
della Lente TSP e soprattutto tra la Lente controllo
e la Lente TSP (p=0.013: Figura 2a): la mancanza di
effetti significativi nella coorte B si potrebbe spiegare
con l’ipotesi, per quanto abbastanza speculativa,
di un interessante effetto residuo di trascinamento
delle due settimane di porto della Lente TSP sul
successivo porto della Lente controllo. Analoghi
risultati si sono ottenuti analizzando le percentuali
di soggetti con diagnosi di occhio secco ricavate
sulla base della soglia diagnostica di 1.27 per il
CLDEQ Long score (Figura 2b).
La durata media giornaliera del porto confortevole
nella coorte A ha mostrato una diminuzione di 1.2 ore
con la Lente controllo e un interessante aumento di
2.2 ore con la Lente TSP rispetto alle Lenti abituali,
quindi oltre 3 ore di differenza tra le due lenti sperimentali (p=0.056).
L’analisi delle proporzioni di soggetti sintomatici per
le frequenze giornaliere dei sintomi, ha prodotto effetti significativi generali per 2.secchezza e 9.prurito:
dalla rappresentazione grafica dei dati del sintomo
di secchezza si ricava una sostanziale indicazione che
il risultato statistico si possa attribuire soprattutto
alla migliore prestazione della Lente TSP (Figura 3).
Figura 3: frequenze giornaliere per il sintomo di secchezza
oculare, rappresentazione delle percentuali di soggetti sintomatici
(frequenza ≥ 3 = qualche volta).
Figura 2: (a) medie stimate per il punteggio CLDEQ Long score, con
indicato il livello di discriminazione diagnostica; (b) percentuale di
soggetti con punteggio CLDEQ Long score ≥ 1.27, per i quali dunque si
può diagnosticare la condizione di occhio secco associato all’uso di lenti
a contatto. Sono cerchiate le misure ottenute con Lente TSP; con le
lettere, sono inoltre evidenziate le significatività statistiche rilevate nelle
comparazioni a coppie (lettere diverse indicano significatività per p<0.05).
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Le risposte alla domanda di autodiagnosi si distribuiscono
in modo assai simile a quelle del sintomo di 2.secchezza
(effetto generale, p<0.05). Per le percentuali di soggetti
sintomatici in base all’intensità dei sintomi nei tre momenti
della giornata, vi sono stati effetti significati generali per
1.discomfort, 2.secchezza, 6.sensazione di corpo estraneo,
7.bruciore e pizzicore: osservando la rappresentazione
grafica dei dati si trae l’indicazione di un sistematico
vantaggio della Lente TSP nel contenimento della progressione dei sintomi durante il giorno, soprattutto per
il sintomo 2.secchezza che si mantiene per tutto il giorno
attorno al 10% di soggetti sintomatici mentre invece con
Lenti abituali e Lente controllo si passa da circa il 10%
nelle prime ore di porto, al 50% di soggetti sintomatici
a fine giornata (Figura 4).
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Figura 4: intensità del sintomo di secchezza oculare nei tre
momenti della giornata di porto, rappresentazione delle percentuali
di soggetti sintomatici (intensità ≥ 3) per i tre tipi di lenti.
L’analisi condotta sulle misure ottenute dai test
oggettivi ha prodotto un numero assai limitato di
significatività statistiche, circoscritte alle misure
della colorazione/impronta congiuntivale perilimbare da lente con fluoresceina per la media del
grading sui quattro settori (mediane dei grading:
con Lente controllo=1.30, con Lente TSP=0.95,
p=0.011) e per la media sui settori verticali (mediane dei grading: con Lente controllo=1.68, con
Lente TSP=0.88, p=0.001: Figura 5).
Lo scarso effetto sulle misure oggettive era in parte
prevedibile a causa della nota scarsa sensibilità e
specificità dei test nella condizione di marginalità
di occhio secco, ma anche per la limitata durata complessiva del porto delle lenti sperimentali;
l’indicazione alternativa, non dimostrabile però
in questo contesto, potrebbe essere di una quasi
totale assenza di variazione del quadro dei segni nel
passaggio dalle Lenti abituali alla Lente controllo e
alla Lente TSP: l’utilizzo di un campione di soggetti
più ampio potrebbe fornire ulteriori informazioni
a favore dell’una o dell’altra ipotesi.
Conclusioni
La somministrazione del questionario ha fornito informazioni interessanti sull’efficacia del trattamento delle
lenti con TSP. Applicando la Lente TSP si è osservata
una riduzione del numero di soggetti classificabili come
affetti da occhio secco marginale, con l’autodiagnosi e il
sintomo di secchezza che hanno guidato tale tendenza;
l’intensità del sintomo di secchezza in particolare si è
assai ridotto con la Lente TSP a metà e alla fine della
giornata di porto; vi è stato un significativo aumento delle
ore di porto confortevole della Lente TSP rispetto alla
Lente controllo; interessanti, per quanto statisticamente
meno rilevanti, anche i risultati per i sintomi di corpo
estraneo, di prurito e di bruciore, in quanto indicativi
di un probabile miglior rapporto superficiale tra lente
ed epitelio corneale. Nel complesso si ricava dunque
che il rilascio, lento e protratto per tutto il periodo di
utilizzo delle lenti a contatto, di piccole quantità di
principio attivo TSP è in grado di incidere in maniera
efficace sulla sintomatologia da occhio secco marginale
durante l’uso delle lenti a contatto (riduzione dell’indice
diagnostico complessivo del CLDEQ e del punteggio
specifico per il sintomo di secchezza): il controllo dello
sviluppo dei sintomi durante la giornata e l’aumento
delle ore di porto confortevole suggeriscono inoltre
che il TSP rilasciato lentamente sia in grado di agire,
grazie alle sue proprietà mucomimetiche e quindi non
solo come umettante-lubrificante, specificatamente sui
meccanismi2 che innescano e sostengono-amplificano la
frequente sintomatologia da occhio secco nei portatori
di lenti a contatto morbide, con interessanti prospettive
applicative di recupero al porto regolare o addirittura
Figura 5: (a) colorazione/impronta congiuntivale perilimbare
da lente con fuoresceina, media dei grading sui settori superiore
e inferiore, con evidenziata la significatività statistica rilevata
nelle comparazioni a coppie (p=0.001); (b) un’immagine al
biomicroscopio usata per la quantificazione della colorazione
congiuntivale perilimbare con fluoresceina nel settore inferiore.
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PROFESSIONAL
di trattamento preventivo. L’analisi sulle determinazioni
dei segni clinici ha mostrato un effetto del trattamento
con TSP nel ridurre la colorazione con fluoresceina in
congiuntiva perilimbare, soprattutto nei settori verticali,
a confermare una minore invasività della Lente TSP nelle
zone congiuntivali di maggiore interazione con lente e
margine palpebrale. Si conferma che il trattamento con
TSP è in grado di migliorare la prestazione complessiva
di questa lente hydrogel nei portatori abituali con problematiche di occhio secco marginale associato all’uso
di lenti a contatto.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
Ringraziamenti
Si ringraziano: l’Ing. Alessandro Filippo (Safilens s.r.l.)
per le informazioni e per la fornitura delle lenti sperimentali e del sistema di manutenzione; il Prof. Jason J.
Nichols, della Ohio State University, Columbus, OH,
USA, per aver gentilmente fornito una copia del questionario CLDEQ nelle due versioni short e long form
rielaborate dalla versione originariamente sviluppata
presso l’Indiana University; il Prof. Cosimo Signorini,
Presidente del Corso di laurea in Ottica e Optometria, per
aver consentito l’utilizzo delle risorse del laboratorio di
Optometria dell’Università di Padova; la Sig.ra Filomena
Menduni, responsabile amministrativa di Studio Optica,
per la collaborazione organizzativa nelle procedure di
assegnazione delle lenti e di comunicazione con i soggetti.
6.
7.
8.
9.
10.
Nota biografica
Il lavoro rappresenta una sintesi delle due tesi, citate in
bibliografia, prodotte per il Master in Scienze e tecnologie
della visione (a.a. 2009/2010, Università di Padova) da
Susanna Frigo e Michele Barollo, relatore prof. Pietro
Gheller.
Susanna Frigo (Autore corrispondente: susanna.frigo@
hotmail.it), ottico-optometrista, Ottica Frigo, Noventa
Vicentina: abilitazione all’esercizio della professione
di Ottico; Laurea in Ottica e Optometria e Master in
Scienze e Tecnologie della Visione, Università di Padova.
Michele Barollo ([email protected]), funzionario
tecnico (fotografia scientifica) presso Dipartimento dei
Beni Culturali dell’Università di Padova: abilitazione
all’esercizio della professione di Ottico; Laurea in Ottica
e Optometria e Master in Scienze e Tecnologie della
Visione, Università di Padova.
Pietro Gheller ([email protected]), optometrista, Studio Optica, Imola, professore a contratto presso
l’Università degli Studi di Padova; Laurea in Scienze
psicologiche, Università di Trieste.
Barbara Contiero, funzionario tecnico (servizio di biostatistica) presso il Dipartimento di Medicina animale,
produzioni e salute, Università di Padova; Laurea in
Scienze Statistiche e Demografiche, Università di Padova.
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11.
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