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Farmacologia degli
oppioidi
Pietro Giusti
Università degli Studi di Padova
Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia
“Dei rimedi che l’Onnipotente piacque
dare all’uomo per lenire le sofferenze,
nessuno è tanto universale ed efficace
quanto l’oppio”
Thomas Sydenham, medico, 1680
I farmaci oppioidi
Il termine oppioide si applica a qualsiasi
sostanza che produce effetti simili a
quelli della morfina, che vengono
bloccati da antagonisti specifici (ad es.
naloxone)
Gli oppioidi comprendono
• Alcaloidi naturali
• Derivati di semisintesi e sintesi chimica
• Neuropeptidi
oppioidi
endogeni
(nessuno usato come farmaco)
I neuropeptidi oppioidi endogeni
I neuropeptidi oppioidi endogeni sono provvisti di
alcune delle proprietà farmacologiche della
morfina e di elevata affinità per i recettori degli
oppioidi
I neuropeptidi oppioidi endogeni, sulla base di
analogie strutturali e funzionali, sono classificati
in quattro famiglie:
• Encefaline
• Endorfine
• Dinorfine
• Endomorfine
Le encefaline e le dinorfine sono largamente
distribuite nel SNC ed in periferia; le endorfine
hanno una distribuzione più limitata
L’oppio
Oppio (dal greco opos, succo)
- Succo lattiginoso, ottenuto per
incisione delle capsule
immature dei semi del Papaver
somniferum, che, essiccato, dà
origine ad una sostanza bruna
gommosa ppiati
- Sostanze derivate dall’oppio
Papaver Somniferum La coltivazione del Papaver somniferum è limitata da accordi internazionali
“Poppy Plant”
L’oppio contiene circa 20 alcaloidi tra
cui: Morfina
⇒ 4 -21% dell’oppio
Analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato)
Codeina
⇒ 1-25% dell’oppio
Analgesica e tossicomanigena (potenziale medio)
Tebaina
⇒ 0,2-2% dell’oppio
Né analgesica, né tossicomanigena
Papaverina
⇒ 0,5-2,5% dell’oppio
Miorilassante della muscolatura liscia; né analgesica, né
tossicomanigena
Classificazione dei farmaci oppioidi
Oppioidi naturali
fenantrenici
Ö morfina; codeina (metil-morfina)
Oppioidi semisintetici
Ö dalla codeina: destrometorfano; tramadolo
Ö dalla tebaina: buprenorfina; ossicodone
Oppioidi di sintesi (strutturalmente non correlati alla
morfina)
Ö derivati
delle
fenilpiperidine:
petidina
(meperidina negli
USA)
e
congeneri
(difenossilato,
loperamide);
fentanil
e
congeneri (sufentanil, ecc.)
Ö derivati
delle
difenilpropilamine:
metadone,
destropropossifene
Ö derivati dei benzomorfani: pentazocina
Meccanismo d’azione
I farmaci oppioidi devono i loro effetti all’interazione
con i recettori oppioidi dei neuropeptidi
endogeni oppioidi, localizzati in:
• SN centrale e periferico
• Plessi nervosi intramurali del tratto
gastrointestinale
I recettori oppioidi sono recettori metabotropici
accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono 3 tipi,
denominati µ, δ e κ, per ognuno dei quali esistono
molteplici sottotipi (µ1-3; δ1-2; κ1-3), diversamente
distribuiti nel SN
Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi
Ca2+
Membrana
O
PIP2
PLC-β
AC
Gαi/o
Gβγ
AMPc/PKA
K+
IP3 /Ca2+
DAG/PKC
inibizione
MAPK
Metabolismo cellulare
Proliferazione e differenziamento cellulari
Espressione genica
stimolazione
I recettori oppioidi
• I recettori oppioidi sono recettori metabotropici accoppiati a
proteine Gi/o e comprendono tre tipi denominati µ, δ e κ, per
ognuno dei quali esistono molteplici sottotipi
β γ
αi
Gi/o
• Tutti e tre i tipi di recettori oppioidi mediano l’effetto analgesico
- Analgesia spinale: µ2, δ2, κ1
Lamine I e II del midollo spinale
- Analgesia sopraspinale: κ3, δ1, δ2
Sostanza grigia periacqueduttale; nuclei talamici
mediali e intralaminari; nuclei del rafe
Farmaco
Recettori oppioidi
µ
δ
κ
morfina
+++
+
++
fentanil
+++
meperidina
++
+
+
metadone
+++
+
+
ossicodone
++
+
+++
Agonisti totali maggiori
+
Agonisti totali minori
codeina
+
d-propossifene
++
tramadolo
+
+
+
Agonisti/antagonisti
buprenorfina
(+++)
pentazocina
(+) o -
-
++
+, agonista; -, antagonista; (+) agonista parziale
Selettività recettoriali dei farmaci oppioidi di
comune impiego clinico
Effetti prodotti dall’attivazione dei recettori
oppioidi nel SNC
Inibizione della tosse
Ipotensione ortostatica
Inibizione della
secrezione gastrica
Depressione respiratoria
µ
Nucleo del tratto solitario, nucleo
commissurale, nucleo ambiguo,
locus coeruleus,
nuclei ipotalamici
µ2
Sostanza reticolare pontobulbare, nucleo del tratto
solitario, nucleo motore
dorsale del vago
Nausea e vomito
µ,δ
Area postrema (CTZ)
Miosi
µ, δ
Nucleo di Edinger-Westphal, area
pretettale, collicolo superiore
Inibizione secrezione
di vasopressina
µ
Ipotalamo, ipofisi posteriore
Localizzazione dei recettori oppioidi nel SNC ed
effetti prodotti dalla loro attivazione (2)
Altri effetti endocrini
Comportamento,
affettività, memoria
µ, δ
µ, κ, δ
Infundibolo ipotalamico,
eminenza mediana, amigdala,
sistema ottico accessorio
Amigdala, sistema setto-ippocampale,
corteccia, talamo mediale,
VTA, nucleo accumbens
Attività motoria
δ
Catalessia, acinesia
µ2
Nucleo accumbens
Rigidità muscolare
µ
Nucleo caudato
Diversificazione delle vie di trasduzione del
segnale oppioide
I recettori oppioidi hanno la capacità di accoppiarsi
contemporaneamente a più di un tipo di proteina G e,
quindi, a più di un sistema effettore cellulare
Enorme varietà di risposte cellulari, sia
immediate (metaboliche) che ritardate e
durevoli (proliferazione e differenziamento
cellulari; espressione genica), spesso
contrarie l’una all’altra
Recettori oppioidi (µ, κ, δ)
RGS1-25
Proteina
βγ αi1-3
G
αs
PTX- insensibili
α14
α16
PLCβ1
JNK
STAT-3
αz
AC (1-8)
Canali Ca2+ (L)
Canali Na+
AC (1, 5, 6, 8)
Canali K+
Canali Ca2+(N)
AC (2, 4, 7)
PLC
MAPK
PI3K
GRK
Btk
RGS
Fosfoducina
Trk-Src
Canali K+
Pompa Na+
Canali Ca2+
PTX-sensibili
α0A/B
AC (1, 5, 6, 8)
Canali K+
Canali Ca2+
(N)
AC1
STAT-3
Canali Ca2+
(N)
L’accoppiamento specifico degli oppioidi
ad una proteina G piuttosto che ad
un’altra è governato da:
¾ Tipo di tessuto/cellula
¾ Diversità dei siti di legame per gli
agonisti sui recettori oppioidi
¾ Tipo di agonista (totale o parziale)
Recettore µ
DAMGO
Antagonisti
(Naloxone)
DAMGO, [D-Ala2,N-Me-Phe4, Gly5-ol]-encefalina
Morfina
Proteine G coinvolte nell’analgesia sopraspinale
mediata dall’attivazione del recettore µ
Endomorfina-1
Gi1
Gi3
Gz
Endomorfina -2
Gi1 Gi2 Gi3
Gz
DAMGO
Gi2
Gz G14
Morfina
Gi2
Gz
Eroina
Gi1 Gi2 Gi3 Go1 Go2 Gz G14 G16
Metadone
Gi1 Gi2 Gi3 Go1
Gz
Gi2 Gi3
Go2 Gz G14
Buprenorfina
G16
Sanchez-Blazquez et al., 1999
Classificazione farmacodinamica degli
oppioidi
• Agonisti puri o totali (attività intrinseca massima)
- Maggiori: morfina; ossicodone; metadone;
petidina; fentanil e congeneri
- Minori: codeina; tramadolo; destropropossifene
• Agonisti parziali (attività intrinseca minore al
recettore µ): buprenorfina
• Agonisti/antagonisti: pentazocina (agonista al
recettore κ e antagonista al recettore µ)
• Antagonisti: naloxone; naltrexone
Curve dose-effetto di agonisti totali e parziali
morfina
buprenorfina
50
0
Efficacia
Risposta (%)
100
DE50
50 DE50
50
Dose (log)
Oppioidi ed assenza di effetto ceiling
fentanil
morfina
codeina
Risposta (%)
100
100
aspirina
50
0
DE 50
DE 50
DE 50
DE 50
Potenza
Dose (log)
TERAPIA ANTALGICA
DEL DOLORE CRONICO
LINEE GUIDA
TERAPIA del DOLORE CRONICO
ONCOLOGICO
Linee guida dell’OMS
Dolore oncologico
Di base o cronico o persistente (durata ≥ 12 hr/ die)
terapia antalgica ATC (dosi fisse a orari fissi)
⇒⇒
Episodico intenso o breakthrough pain-BTP (episodi
transitori di esacerbazione del dolore in un paziente con un
dolore di base ben controllato in somministrazione
continuativa di oppioidi) ⇒⇒ terapia antalgica “rescue” al
bisogno
Intensità lieve-moderata
20-55 %
Intensità elevata
45 %
Solo nocicettivo
35%
Solo neuropatico
10%
Misto
55%
Efficacia degli analgesici nei vari tipi di dolore:
i farmaci oppioidi
Efficaci in quasi tutti i tipi di dolore acuto e cronico, di
media/elevata intensità, specie se gravativo e continuo
(dolore post-operatorio, dolore cronico oncologico)
Minore efficacia in:
• Dolore associato a danno tessutale o infiammazione
• Certi tipi di dolore neoplastico alle strutture ossee
Å FANS più efficaci
Efficacia problematica (erratica; richiede dosi elevate,
molto vicine a quelle che danno depressione respiratoria) in:
• Alcune sindromi dolorose di origine neuropatica
(nevralgia del trigemino, dolore da deafferentazione,
dolore da arto fantasma)
Å Antidepressivi triciclici ed anticonvulsivanti più
efficaci
Efficacia degli analgesici nei vari tipi di dolore:
FANS ed associazioni FANS/oppioidi
FANS versus oppioidi:
• Raramente i FANS possono sostituire gli oppioidi
Es: coliche biliari; dolore post-operatorio
• Gli
oppioidi
minori
(codeina,
tramadolo,
destropropossifene) possono sostituire i FANS tutte
le volte che gli effetti collaterali dei FANS sono
inaccettabili
Es: nell’anziano; in pazienti con ulcera o danno renale
Le associazioni tra farmaci analgesici: corrette e
vantaggiose quando
a) Tra farmaci con meccanismi d’azione diversi
b) Permettono di ↓ la dose di ciascun farmaco,
riducendo gli effetti collaterali di entrambi
Es: paracetamolo + codeina; paracetamolo + destrometorfano;
paracetamolo + ossicodone cloridrato
Linee guida dell’OMS
Il farmaco analgesico ed il livello di terapia del dolore
cronico oncologico più adeguati sono scelti in accordo con la
Scala analgesica a tre gradini dell’OMS
Libertà dal dolore
Oppioidi maggiori per dolore moderato/intenso
(morfina SR; ossicodone SR; metadone; fentanil TTS, idromorfone)
± FANS/COXIB, adiuvanti
Dolore che persiste o cresce
Oppioidi minori per dolore lieve/moderato
(codeina; tramadolo; destropropossifene)
± FANS/COXIB, adiuvanti
Dolore che persiste o cresce
FANS/COXIB; paracetamolo
± Adiuvanti
3
2
1
SR, sustained release; Fentanyl TTS, cerotto transdermico; COXIB, inibitori
selettivi della COX2. Adiuvanti: ansiolitici, antidepressivi, antiemetici
CRITERI DI IMPIEGO DEI FARMACI OPPIOIDI
L’impiego degli oppioidi è opportuno quando:
• non è possibile l’impiego dei FANS
• il dolore è diffuso
• il dolore è di tipo neuropatico o misto
• il dolore è continuo, non incidente
Il
dosaggio
dell’oppioide
deve
essere
personalizzato, per la notevole variabilità
interindividuale nella risposta
Ottimizzare la dose per il controllo del dolore e la
riduzione degli effetti collaterali
Quando
possibile,
preferire
somministrazione per os
sempre
la
CRITERI DI IMPIEGO DEI FARMACI OPPIOIDI
Usare le formulazioni a lunga durata d’azione
Somministrazione “around the clock” per mantenere
costanti i livelli plasmatici di farmaco e prevenire così
la recidiva del dolore
Somministrazione di dosi supplementari (rescue
doses) in caso di necessità
Per il trattamento del dolore episodico intenso
(“breackthrough pain”) utilizzare farmaci a rilascio
immediato
CRITERI DI IMPIEGO DEI FARMACI OPPIOIDI
Gli oppioidi agonisti parziali (buprenorfina) non
sono indicati nel trattamento del dolore cronico,
perché hanno efficacia massima < agonisti totali
(morfina), nei cui confronti si comportano da
antagonisti competitivi
⇒⇒ Molto problematico un eventuale passaggio
alla morfina qualora l’azione analgesica della
buprenorfina non sia più sufficiente (aggravarsi
della malattia, sviluppo di tolleranza)
⇒⇒ Scatenamento da parte della buprenorfina di
una crisi da astinenza in pazienti già trattati
con morfina
PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE
DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI UTILIZZATI
NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE
ONCOLOGICO SEVERO
PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE
DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI
ASSORBIMENTO (sia per via parenterale, che enterale)
- La morfina ha bassa (20-40%) biodisponibilità per
os (notevole effetto di primo passaggio)
- L’ossicodone ha elevata (50-87%) biodisponibilità
per os
- L’idromorfone ha un rapido ma incompleto
assorbimento
per
os
(24%),
buona
biodisponibilità (62%) con le compresse PushPull™
- Il fentanil è
ben assorbito anche per via
transmucosa e transdermica
PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE
DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI
DISTRIBUZIONE
- Legame proteico variabile (idromorfone 8-19%;
morfina 35%; ossicodone 45%; fentanil 80%)
- I muscoli scheletrici rappresentano
importante compartimento di riserva
- Gli oppioidi più liposolubili
concentrano nel tessuto adiposo
il
(fentanil)
più
si
PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE
DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI
DISTRIBUZIONE AL SNC ED AL FETO
-OH in C3 (morfina)
⇒ scarsa penetrabilità della barriera ematoencefalica
-OCH3 in C3 (ossicodone)
⇒ migliore penetrabilità della barriera ematoencefalica
Gli oppioidi usati in analgesia ostetrica attraversano
la placenta e possono indurre depressione
respiratoria nel nascituro (assenza della barriera
emato-encefalica)
PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE
DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI
BIOTRASFORMAZIONE
Morfina (-OH in posizione 3 e 6) è preferenzialmente
coniugata con acido glucuronico
Gli oppioidi biotrasformati a metaboliti attivi inducono
analgesia prolungata nei pazienti con insufficienza
renale
ATTIVITÀ FARMACOLOGICA DEI METABOLITI
DI ALCUNI OPPIOIDI MAGGIORI
Analgesico
Metabolita
Attività
residua
Morfina
Morfina-6-glucuronide
Presente
Idromorfone
Idromorfone-3-glucuronide Nessuna
Ossicodone
Ossimorfone
Fentanil
4-N-(N-propionilanilino)
piperidina
Meperidina
Normeperidina
Presente
(bassi livelli plasmatici)
Nessuna
Nessuna
(neurotossicità)
PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE
DEGLI OPPIOIDI MAGGIORI
ESCREZIONE
Escreti immodificati solo in piccole quantità
Prevalente escrezione renale e/o biliare di
glucuronidi
GLI OPPIOIDI MAGGIORI NEL
TRATTAMENTO DEL
DOLORE ONCOLOGICO SEVERO
MORFINA
Farmaco di riferimento per il trattamento del
dolore cronico oncologico severo
Disponibile in varie forme farmaceutiche
somministrabili
- Per os: soluzioni ad immediato rilascio e
compresse a lento rilascio (analgesia per
8-12 ore)
- Per vie parenterali (im, sc, intratecale,
epidurale)
MORFINA
Preparazioni a lento rilascio
OBIETTIVI
Mantenere concentrazioni attive, efficaci e stabili
per un periodo di tempo ben definito
Limitare gli effetti tossici, riducendo i picchi
ematici troppo elevati
Ridurre il numero delle assunzioni giornaliere e
quindi migliorare la “compliance”
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
Assorbimento costante lungo tutto l’intestino
Emivita < 6 h (scarso accumulo)
OSSICODONE:
OSSICODONE
forme farmaceutiche
Compresse orali rivestite con film a rilascio
immediato
• L’ossicodone è in combinazione con dosi
fisse di paracetamolo
⇒⇒ Per il trattamento del dolore moderato
e grave (nocicettivo somatico e
viscerale, osseo e neuropatico)
Compresse orali a lento rilascio (Ossicodone CR)
OSSICODONE CR:
caratteristiche peculiari
Rapido inizio dell’effetto analgesico11
Assorbimento bifasico
- iniziale (per
(per dissoluzione)
dissoluzione) 0,6 h (38% della dose)
- secondario (per
(per diffusione)
diffusione) 6,9 h (62% della dose)22
Analgesia costante e continua per 12 h33
Raggiungimento dello steady-state in 24 h44
Può essere usato per individuare la dose efficace55
Raccomandato da linee guida per il trattamento
del dolore oncologico6,7
1.1.
2.2.
3.3.
4.4.
5.5.
6.
6.
7.
7.
Curtis
CurtisGB,
GB,et
etal.
al.Eur
EurJJClin
ClinPharmacol
Pharmacol1999;
1999;55:
55:425-429
425-429
Mandema
Mandemaet
etal.
al.Br
BrJJClin
ClinPharmacol.
Pharmacol.1996;
1996; 42:747-756
42:747-756
Kaplan
KaplanR,
R,et
etal.
al.JJClin
ClinOncol
Oncol1998;
1998;16:
16:3230-3237
3230-3237
Reder
RederRF,
RF,et
etal.
al.Clin
ClinTher
Ther1996;
1996;18:
18:95-105
95-105
Salzman
SalzmanRT,
RT,et
etal.
al.JJPain
PainSymptom
SymptomManage
Manage1999;
1999;18:
18:271-279
271-279
Jacox
Jacox et
et al.
al. NN Engl
Engl JJ Med
Med 1993;330:651-5.
1993;330:651-5.
Hanks
Hanks GW
GW et
et al.
al. Br
Br JJ Cancer
Cancer 2001;84(5):587-93
2001;84(5):587-93
OSSICODONE
OSSICODONE C.R.: vantaggi rispetto alla Morfina CR
Migliore profilo cinetico11
Effetto analgesico più rapido22
Livelli plasmatici dei metaboliti attivi clinicamente
inefficaci33
Due volte più potente della morfina44
Nelle ♀ concentrazione plasmatica ↑ (sino al 25%)
rispetto ai ♂3
1.
1.
2.
2.
3.
3.
4.
4.
Colucci
Colucci RD,
RD, et
et al.
al. Am
Am JJ Ther
Ther 2001;
2001; 8:
8: 231-236
231-236
Curtis
Curtis GB,
GB, et
et al.
al. Eur
Eur JJ Clin
Clin Pharmacol
Pharmacol 1999;
1999; 55:
55: 425-429
425-429
Kaiko
RF,
et
al.
Clin
Pharmacol
Ther
1996;
59:
52-61
Kaiko RF, et al. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 52-61
Bruera
Bruera et
et all.
all. J.
J. Clin
Clin Oncol
Oncol 1998;
1998; 10:
10: 3222-3229
3222-3229
IDROMORFONE:
IDROMORFONE
forme farmaceutiche
Compresse orali a lento rilascio (idromorfone
push-pull™)
IDROMORFONE: push
-pull™
push-pull™
Agonista µ, cinque volte più potente della
morfina11
Valida alternativa alla morfina22
Raccomandato da linee guida per il trattamento del
3,4
dolore oncologico3,4
1.
1.
2.
2.
3.
3.
4.
4.
Sarhill
Sarhill N,
N, et.
et. al.
al. Support
Support Care
Care Cancer.
Cancer. 2001
2001 Mar;9(2):84-96
Mar;9(2):84-96
Report
of
WHO
Expert
Committee.
World
Health
Report of WHO Expert Committee. World Health Organ
Organ Techn
Techn Rep
Rep Ser
Ser 1990;
1990; 804:
804: 24.
24.
Jacox
et
al.
N
Engl
J
Med
1993;330:651-5.
Jacox et al. N Engl J Med 1993;330:651-5.
Hanks
Hanks GW
GW et
et al.
al. Br
Br JJ Cancer
Cancer 2001;84(5):587-93.
2001;84(5):587-93.
FENTANIL
Forme farmaceutiche
Cerotto transdermico (TTS), in grado di cedere
fentanil a velocità prestabilita: 25-50-75-100 µg/h
“Lollipop” orosolubile per mucosa orale (OTFC),
contenente 200-1600 µg di fentanil citrato
FENTANIL TTS
Indicato nel dolore severo stabilizzato con rari episodi
di riacutizzazione
Da somministrare in pazienti considerati “tolleranti agli
oppioidi”, cioè in terapia con una dose orale di morfina
> 60 mg/ die (ossicodone 30 mg; idromorfone 8 mg)
Durata d’azione 72 h
Dose massima raccomandata 30 mg per applicazione
(ovvero, non più di 4 cerotti da 100 µg/h)
Per dosi superiori, passare a dosi equianalgesiche di
altro oppioide, per os o s.c.
FENTANIL TTS
Concentrazioni plasmatiche ottenibili: 2-3 volte
> quelle raggiunte dopo somministrazione e.v.
Dopo la rimozione del cerotto, l’analgesia
continua per 13-25 ore
Concomitant use of CYP3A4 inhibitors (ritonavir, ketoconazole, itraconazole, troleandomycin, nelfinavir, and
nefazodone) increase fentanyl plasma concentrations
Opioids for the management of breakthrough
(episodic) pain in cancer patients
(Cochrane Database Syst Rev Jan 2006 25; 1)
Disponibili solo 4 studi clinici (393 partecipanti)
randomizzati, a doppio cieco e controllati
Tutti riguardano l’uso
trattamento del BTP
del
solo
OTFC
nel
Due studi individuano la dose ottimale di OTFC;
uno studio presenta il confronto con morfina a
pronto rilascio e l’altro con il placebo
OTFC si dimostra efficace contro il BTP
Fentanil citrato orale transmucosale
OTFC
The EAPC recommendations
OTFC is an effective treatment for
“breakthrough
pain”
in
patients
stabilized on regular morphine or an
alternative step 3 opioid
Br J Cancer 2001; 84: 587-93
Analgesico ideale per il BTP
Molto potente
Breve latenza analgesica
Durata sufficiente da coprire l’episodio di BTP
Effetti collaterali scarsi o facilmente eliminabili
Di facile somministrazione
Potenza analgesica dell’OTFC rispetto ad altri
oppiodi somministrati per os
Dosi
Potenza
relativa
OTFC
200-400 µg
Morfina
6-12-24 mg
1
Ossicodone
4-8-16 mg
1.5
Idromorfone
1.5-3-6 mg
4
Idrocodone
6-12-24 mg
1
16.5
Lichtor JL, Sevarino FB, Joshi GP, et al. Anesth Analg. 1999;89:732-738.
Lu JK, Bailey PL. Anesthesiology. 2003;99:A967.
Max MB, Payne R, Edward WT, Sunshine A, Inturrisi CE. Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain. Glenview, IL:
American Pain Society; 1999.
Brevissima latenza analgesica
Il 25% rapidamente assorbito
Il fentanil
attraversa la
barriera encefalica
in 3-5 min
Rapido controllo (5-10’) delle
riacutizzazioni dolorose
Br J Cancer 2001; 84: 587-93
OTFC nel BTP
Percentuale pazienti
pazienti con
con
Percentuale
analgesia
analgesia
100
100
75
75
22 mg
mg IV
IV Morphine
Morphine
200
200 µg
µg OTFC
OTFC
50
50
25
25
00
Tempo sommnistrazione OTFC
00
55
10
10
15
15
220
0
Tempo (min)
Sevarino FB, et al.1997
DURATA ANALGESIA
RELATIVAMENTE BREVE
Dopo 5’ solo il 38% del fentanile citrato rimane nella caramella
25% Gastrointestinale
Lento assorbimento
Durata effetto
Entità e durata dell’analgesia simile a morfina endovena
OTFC
Indicato nel pazienti in trattamento con oppiodi
maggiori considerati “tolleranti agli oppiodi”, cioè in
terapia con una dose orale di morfina ↑ 60 mg/ die
(ossicodone 30 mg; idromorfone 8 mg)
Si può somministrare anche se il trattamento di con un
oppioide maggiore diverso
Non più di 4 trattamenti/ die
Se sono necessari un numero maggiore di trattamenti,
è necessario aumentare la dose dell’oppiode di base o
cambiare oppiode
Stesse effetti collaterali e controindicazioni del fentanile
TTS
OTFC
Semplicità della somministrazione
OTFC per Dolore Episodico Intenso
Iniziare
Iniziarecon
conuna
unadose
dosedidi200
200mcg
mcg
1.1.
2.2.
2.2.
IlIlpaziente
pazienteconsuma
consumaActiq
Actiqentro
entro15
15minuti
minuti
IlIlpaziente
attende
15
minuti.
Se
l’analgesia
paziente attende 15 minuti. Se l’analgesiaèèinadeguata,
inadeguata,ililpaziente
paziente
consuma
una
seconda
unità
di
Actiq
di
pari
concentrazione
consuma una seconda unità di Actiq di pari concentrazione
IlIlpaziente
pazienteprova
provaquesta
questadose
dosedidiActiq
Actiqper
per2-3
2-3 episodi
episodiconsecutivi
consecutivi
didipicchi
di
dolore
picchi di dolore
IlIlpaziente
pazienteha
haottenuto
ottenutoun
unadeguato
adeguatosollievo
sollievo
dal
dolore
con
una
unit
à
di
Actiq
dal dolore con una unità di Actiq??
Si
Si
Dose
Doseottimale
ottimale
determinata
determinata
No
No
Passare
Passarealla
alla
concentrazione
concentrazione
immediatamente
immediatamente
superiore
superiore
400
g
400µµg
600
g
600µµg
800
g
800µµg
1200
g
1200µµg
1600
g
1600µµg
Gli oppioidi maggiori
dovrebbero essere
utilizzati per facilitare
un
piano
di
riabilitazione con lo
scopo di migliorare la
funzione fisica e
sociale.
Gli oppioidi maggiori
a rilascio controllato
dovrebbero essere
usati nella gestione
del dolore cronico
stabilizzato
ed
essere somministrati
ad intervalli regolari
LINEE GUIDA PER IL DOLORE IN
REUMATOLOGIA
RACCOMANDAZIONI
(European League Against Rheumatism, 2003;
American Pain Society, 2005; British Pain Society, 2005)
Gli analgesici oppioidi maggiori:
• consentono un efficace e sicuro trattamento del
dolore da artrosi ed artrite
• debbono essere considerati, eventualmente in
associazione ai FANS, in tutti i casi in cui
quest’ultimi:
⇒⇒ sono controindicati
⇒⇒ non sono tollerati
⇒⇒ non garantiscono un sufficiente
controllo del dolore
RACCOMANDAZIONI SULLA FARMACOTERAPIA
DEL DOLORE NEUROPATICO
Raccomandazioni sulla farmacoterapia
del dolore neuropatico
(Finnerup et al., Pain, 2005)
Basare
l’algoritmo
di
trattamento
sull’efficacia (riduzione del dolore ed
incremento della funzionalità) nel dolore
neuropatico periferico
• farmaci di prima linea:
gabapentin/
pregabalin e/o antidepressivi triciclici
• farmaci seconda linea: oppioidi, in
particolare ossicodone o tramadolo
Efficacia degli oppioidi
nel dolore neuropatico
Eisenberg et al., JAMA 2005; 293:3043-52
Con oppioidi
Placebo
Intensità media A favore A favore
Intensità media
dolore dopo
dolore dopo
oppioidi controlli
No.
No.
trattamento
(SD)
trattamento
(SD)
OPPIOIDE E PATOLOGIA
Ossicodone, neuropatia diabetica
82 41.00 (27.00) 77 53.00 (26.00)
Morfina CR, arto fantasma
12 33.00 (16.00) 12 40.00 (12.00)
Metadone basse dosi, dol. neuropatico misto 19 60.00 (20.00) 19 64.00 (19.00)
Morfina, nevralgia post herpetica
76 44.00 (24.00) 76 60.00 (20.00)
Ossicodone, nevralgia post herpetica
38 35.00 (25.00) 38 54.00 (25.00)
Ossicodone, neuropatia diabetica
36 26.30 (24.70) 36 46.70 (26.90)
258
263
-50
0
50
Linee Guida EFNS e
trattamento del dolore neuropatico
Attal et al., Eur.J, Neurol. 2006, 13: 1153-60
L’ ossicodone (37-60 mg/die), unico oppioide maggiore
considerato nella terapia delle polineuropatie dolorose, ha
una documentata efficacia analgesica [NNT 2.6 (1.9-4.1);
TCA 2.1(1.8-2.6)].
Ossicodone, morfina e metadone sono efficaci nella
terapia antalgica della nevralgia posterpetica (Evidenza di
tipo A).
Il profilo di sicurezza e tollerabilità degli oppioidi, in
particolare dell’ossicodone, nel trattamento del dolore
neuropatico è buono
In alcuni studi clinici, il profilo di sicurezza e tollerabilità degli
oppioidi non si discosta da quello del placebo (Evidenza di
tipo A).
Spesa pro capite per farmaci oppioidi in
alcuni Paesi Europei nel 2006
8
7
6
€
5
4
DK
I
3
2
1
li a
Ir
la
nd
a
It
a
Be
lg
io
Fr
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cia
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Sv
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Fi
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an
di
a
O
la
nd
a
0
Per os
%
65
22
Transdermico
%
28
68
Spesa pro capite per farmaci oppioidi in
Italia nel 2007
Consumo € pro capite oppioidi forti C.R.
Toscana
Trentino Alto Adige
Sardegna
Veneto
Friuli Venezia
Piemonte
Emilia Romagna
Liguria
Lombardia
ITALIA
Umbria
Abruzzo
Molise
Lazio
Marche
Sicilia
Basilicata
Campania
Puglia
Calabria
0,00
0,10
0,20
€ procapite transdermici
0,30
0,40
€ procapite orali CR
0,50
0,60
Laboratorio di Neuropsicofarmacologia
Massimo Barbierato
Sonia Facchin
Morena Zusso
Università degli Studi di Padova
Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia
Classification of evidence for drug treatments in PPN, PHN, TN,
and central pain, with recommendations for 1st- and 2nd-line treatments
Painful
Polyneuropathy
(PPN)
Postherpetic
Nueralgia
(PHN)
Trigeminal
Nueralgia
(TN)
Central Pain
(Attal et al., EFNS Guidelines, 2006)
Oligomerizzazione dei recettori oppioidi
• Tutti e tre i tipi di recettori oppioidi sono coinvolti nella
Transattivazione
formazione di etero- e omo-dimeri
¾ “Cross-talk” dei recettori
¾ Amplificazione dei segnali recettoriali
Modello monomerico
Modello oligomerico
Oligomerizzazione dei recettori oppioidi:
conseguenze farmacologiche
¾ Modificazione dell’affinità di legame degli oppioidi
¾ Modificazione dell’attività intrinseca degli oppiodi
¾ Cooperatività tra oppioidi
sinergismo (es., metadone + morfina)
• Positiva
additività
• Negativa
(es., morfina + ossicodone o fentanil)
(es., metadone + ossicodone o fentanil)
Gli Analgesici Oppioidi
I farmaci oppioidi interagiscono con i recettori oppioidi con diversa
selettività ed attività intrinseca (efficacia)
⇒⇒ diversa intensità della risposta
Farmaco
Recettori oppioidi
µ
δ
κ
Agonisti totali maggiori a breve emivita
effetto ceiling assente
morfina
+++
+
fentanil
idromorfone
ossicodone
meperidina
+++
+++
+++
++
+
++
+
+
+
Agonisti totali maggiori a lunga emivita
metadone
Agonisti totali minori
codeina
destropropossifene
tramadolo
Caratteristiche
proprietà anticolinergiche
effetto ceiling assente
+++
+
+
+
++
+
+
Agonisti/antagonisti
effetto ceiling minimo
interagisce anche con recettori
specifici ⇒⇒ effetto antitosse
anche inibitore della ricaptazione
di NA e 5-HT
effetto ceiling massimo
buprenorfina
(+++)
pentazocina
(+)
--
agonista parziale sul µ,
antagonista sul κ
++
agonista parziale sul µ
+ agonista; (+) agonista parziale; -- antagonista
OPPIOIDI ED EFFETTO CEILING
morfina
codeina
Risposta (%)
100
100
buprenorfina
aspirina
100
100
50
50
50
50
00
DE 50
DE
DE50
50
DE 50
Dose (log)
DE 50
00
Gli oppioidi maggiori
dovrebbero essere
utilizzati per facilitare
un
piano
di
riabilitazione con lo
scopo di migliorare la
funzione fisica e
sociale.
Gli oppioidi maggiori
a rilascio controllato
dovrebbero essere
usati nella gestione
del dolore cronico
stabilizzato
ed
essere somministrati
ad intervalli regolari
LINEE GUIDA PER IL DOLORE IN
REUMATOLOGIA
RACCOMANDAZIONI
(European League Against Rheumatism, 2003;
American Pain Society, 2005; British Pain Society, 2005)
Gli analgesici oppioidi maggiori:
• consentono un efficace e sicuro trattamento del
dolore da artrosi ed artrite
• debbono essere considerati, eventualmente in
associazione ai FANS, in tutti i casi in cui questi
ultimi:
⇒⇒ sono controindicati
⇒⇒ non sono tollerati
⇒⇒ non garantiscono un sufficiente
controllo del dolore
RACCOMANDAZIONI SULLA FARMACOTERAPIA
DEL DOLORE NEUROPATICO
Cenni storici
L’oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per la
sua capacità d’indurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di prevenire la diarrea
1500 a.c.: nei papiri egiziani l’oppio figura nella
lista di 7000 rimedi
Fine del XVII: l’oppio viene introdotto in Gran
Bretagna come tintura (soluzione alcolica) o
paregorico o laudano per uso orale
1803: Serturner isola dall’oppio l’alcaloide puro
morfina (dal nome del dio greco dei sogni Morfeo)
1850 – 1865: migliaia di lavoratori Cinesi
immigrano negli Stati Uniti e portano con loro
l’abitudine di fumare oppio
1874: il chimico C.R. Alder Wright sintetizza la
diacetil morfina (eroina)
1898: la Bayer Pharmaceutical Company inizia la
produzione commerciale di eroina
1902: viene definita la struttura chimica della
morfina
Struttura chimica di alcuni oppioidi
(antagonista)
Diacetilmorfina (eroina)
• L’eroina è considerata un profarmaco,
perchè è subito convertita nella forma
attiva
• È dotata di notevole liposolubilità
⇒⇒ pronta diffusione nel SNC, dove è
rapidamente deacetilata a morfina
HEROIN
(DIACETYLMORPHINE)
HYDROLYZED
MONOACETYLMORPHINE
(RESPONSIBLE FOR PHARMACOLOGIC
EFFECTS)
HYDROLYZED
MORPHINE
Per questa ragione l’eroina
preferita come farmaco d’abuso
•
è
Assunta per via e.v. produce rapidamente
(< 1 min) un’intensa eccitazione (rush),
paragonabile
ad
un
“orgasmo
addominale”
⇒⇒ maggiore azione di rinforzo positivo
Distribuzione dei recettori oppioidi
ed effetti funzionali associati
I recettori µ, i più diffusi ed abbondanti, mediano la maggior parte
degli effetti analgesici ed alcuni principali effetti indesiderati dei
farmaci oppioidi:
Depressione respiratoria
Euforia
Sedazione
Nausea/vomito
↓ Motilità e secrezioni del tratto gastroenterico
Dipendenza fisica
I recettori κ contribuiscono all’analgesia ed al rallentamento del
transito gastroenterico; possono indurre sedazione e disforia, ma
producono relativamente pochi effetti indesiderati e non
contribuiscono (o poco) alla dipendenza fisica
I recettori δ contribuiscono all’analgesia ed alla modulazione del
rilascio di ormoni
La maggior parte degli analgesici oppioidi usati in terapia agiscono
primariamente come agonisti ai recettori µ e la loro efficacia
analgesica massima si correla al loro potenziale tossicomanigeno
Effetti funzionali associati
ai recettori oppioidi
Farmaci oppioidi Agonisti ed Antagonisti
I farmaci oppioidi interagiscono con i recettori oppioidi con diversa
selettività ed attività intrinseca (efficacia)
⇒⇒ diversa intensità della risposta
+, agonista
(+), agonista parziale
-, antagonista
1Con
proprietà
anticolinergiche ed
istamino-liberatrici; in
ostetricia non rilascia la
muscolatura uterina
2Interagisce
anche con
recettori specifici, non
oppioidi
⇒⇒ effetto antitosse
3Anche
Antagonisti (privi di attività intrinseca): naloxone, naltrexone (analoghi della
morfina)
inibitore della
ricaptazione di NA e 5-HT;
a dosi elevate o con
antidepressivi
⇒⇒ sindrome maligna da
serotonina
Curva dose-risposta
degli agonisti parziali
morfina
Risposta (%)
100
buprenorfina
50
0
DE50
50
DE50
50
Dose (log)
Gli agonisti parziali si comportano da antagonisti competitivi verso
gli agonisti totali
Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi
I recettori oppioidi hanno la capacità di accoppiarsi
contemporaneamente a più di un sistema effettore cellulare, con la
mediazione di diverse isoforme di proteine Gi/Go (almeno 5)
Inibizione di adenilato ciclasi (isoforma VIII) (via
subunità αi) →→ ↓ [AMPc]i
Attivazione dei canali per il K+ (via complesso βγ di
Gi) →→ iperpolarizzazione
Inibizione dei canali per il Ca2+ voltaggio-dipendenti
di tipo N (neuronali) (via complesso βγ di Go)
→→ ↓ rilascio di neurotrasmettitori
Attivazione della fosfolipasi C (PLCβ1) (via complesso
βγ di Gi) →→ attivazione di PKC e cascata delle
MAP chinasi
L’attivazione dei recettori oppioidi può innescare un segnale che
viene notevolmente diversificato dall’interazione funzionale con un
gran numero di effettori e trasduttori
⇒⇒
Enorme varietà di risposte cellulari, sia immediate
(metabolismo) che ritardate e durevoli (proliferazione,
differenziamento, espressione genica)