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Steroid and Xenobiotic Receptor
PXR
Pregnane X Receptor
Situato sul cromosoma 13q12-13.3 il gene di SXR è costituito da nove esoni
per una lunghezza complessiva di 35 Kb (a). Esistono tre isoforme di SXR le
quali sono codificate in base al tipo di splicing che subisce l’mRNA (b).
Presenta tre catene α-elica, come
tutti i recettori nucleari (NR), e
cinque
catene
β-foglietto.
Quest’ultima è una peculiarità di
SXR poiché normalmente i NR
ne possiedono solo due o tre.
Le ulteriori catene β-foglietto
permettono di ampliare il sito di
legame per il ligando (LBD),
conferendo ad SXR la capacità di
legare una vasta gamma di
substrati, che comprende sia
sostanze endogene che xenobiotici.
I primi studi eseguiti, che riguardavano SXR, erano
volti a capire le reali potenzialità di questo “sensore”
•Chrencik, nel 2005, ha dimostrato l’eterogeneità di legame tra SXR
e il 4-metil-1-piperazinile, e tra SXR e Rifampicina
•Xue, nel 2007, ha dimostrato il
ligame di SXR con il 17β-estradiolo.
Successivamente compararono il
complesso SXR-estradiolo con altri
recettori nucleari, includendo quelli
per estrogeni, e videro che il legame si
SXR era unico nel suo genere poiché
dimostrava alta affinità sia per
molecole endogene che xenobiotiche.
Punto di svolta nella ricerca su SXR fu la scoperta che SXR è
un regolatore chiave degli enzimi della famiglia citocromo
P450 monoossigenasi (CYP), enzimi responsabili del
metabolismo di substrati lipofilici di diversa struttura, nel
metabolismo ossidativo, perossidativo e reduttivo di numerosi
composti endogeni, incluso steroidi, acidi biliari, acidi grassi,
prostaglandine, leucotrieni, amine biogene e retinoidi.
Della famiglia CYP ricordiamo essenzialmente:
• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP3A4
Distribuzione dei CYPs
Questi risultati indussero i ricercatori ad ipotizzare che il
maggior responsabile degli effetti enzimatici svolti dalla
famiglia CYP fosse CYP3A4.
Fu un’ipotesi GIUSTA. Infatti CYP3A4 è responsabile per
oltre il 50% del metabolismo degli xenobiotici, seguito da
CYP2A6 con circa il 20%.
CYP3A4 essendo responsabile di più del 50% del metabolismo
degli xenobiotici, oggi viene considerato come una delle prime
difese dell’organismo contro sostanze tossiche derivanti da
dieta ed ambiente.
Attivazione di CYP3A4 da parte di PXP
Meccanismo d’azione di CYP3A4
E’ noto, inoltre, che i farmaci su cui agisce CYP3A4
sono anche in grado di up-regolare la trascrizione
dell’enzima stesso. Questi stessi farmaci potrebbe anche
determinare l’interazione di CYP3A4 con altri farmaci.
Questo è un serio problema che si aggiunge all’estrema
diversità dei composti induttori di CYP3A4
LOCALIZZAZIONE
SUBCELLULARE DI SXR
Nucleo o citoplasma…… Questo è il problema!
Nuclear Stain
CFP-mPXR431
YFP-Mutant
Merge
Regolazione specie-specifico
SXR mostra considerevoli differenze nella sua farmacologia tra i mammiferi, il quale
può esprimere differenze specie-specifico nell’induzione di CYP3A4 da xenobiotici.
Differenze nella sequenza amminoacidica tra recettori nucleari sono responsabili
dell’induzione specie-specifico.
Questa tesi fu convalidata da diverse evidenze sperimentali:
• L’antibiotico rifampicina, il farmaco per il diabete troglitazone ed il riduttore del colesterolo
SR12813, sono attivatori di SXR nell’uomo e nel coniglio, ma non in topo e ratto;
• Contrariamente, il pregnenolone 16α-carbonitrile (PCN) è un potente attivatore nel topo e nel ratto
piuttostochè nell’uomo e coniglio.
Per tentare di risolvere il problema della localizzazione subcellulare di SXR, Xie
ed i suoi collabolatori, nel 2000, proposero un modello sperimentale di topo
“umanizzato”, nel quale fu soppresso il gene di SXR di topo e sostituito con SXR
umano.
Questi topi “umanizzati” rispondevano bene alla rifampicina (attivatore di SXR
umano), ma non al PCN (attivatore di topo). Inoltre i geni di SXR non solo erano
espressi nel fegato e nell’intestino, ma anche in tutti gli altri tessuti dov’era espresso
CYP3A4.
Questi modelli dimostrano in maniera convincente che SXR è la chiave di regolazione
specie-specifico di CYP3A4.
In definitiva, si deduce che, sia chi pensava che fosse un recettore a
localizzazione sia nucleare che citoplasmatica sia chi pensava fosse solo
nucleare, avesse ragione, poiché erano state semplicemente utilizzate
cellule di organismi differenti: nel primo caso uomo o coniglio, nel secondo
topo o ratto.
Inoltre
questi
esperimenti
dimostrano anche che la selettiva
attivazione di geni target in
risposta ad attivatori speciespecifici risiede nel dominio di
legame al recettore e non nel
dominio di legame al DNA (DBD).
Varianti alleliche Naturali di SXR
SXR mostra un’ampia specificatà per una varietà di farmaci ed è il regolatore primario di
CYP3A4.
I livelli enzimatici di CYP3A4 mostrano dimorfismi sessuali e variazioni nei livelli e
funzioni tra individui di varie etnie.
Variazioni nell’espressione di CYP3A4 conducono ad importanti differenze
nel metabolismo dei farmaci portando a differenze cliniche significative
sulla risposta alla tossicità dei farmaci. Inoltre può influenzare i livelli di
estrogeni circolanti ed il rischio di cancro al seno.
Sono state scoperte più di 70 polimorfismi di singoli nucleotidi (SNPs),di
cui 15 nella regione codificante di SXR, che possono indurre la formazione
di nuove strutture di SXR.
Ciò potrebbe dare un contributo all’espressione ed attività di CYP3A4
QUINDI SXR SPIEGA, IN PARTE, PERCHE’ PERSONE APPARTENENTI A
DIVERSE ETNIE METABOLIZZANO I FARMACI IN MANIERA DIVERSA.
SXR è implicato
• Nella regolazione dei geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci e del loro trasporto
• Nella detossifficazione degli acidi biliari
• Nel metabolismo del colesterolo
Tutto ciò implica che variazioni geniche che contribuiscono ad
alterare le funzioni si SXR avranno importanti implicazioni
cliniche. In aggiunta, i polimorfismi di SXR potrebbero anche
influenzare individuali predisposizioni a tumori causati da
agenti cancerogeni ambientali, che includono cancro al fegato,
polmoni e naturalmente al seno.
Quest’area di ricerca rimaNe tutt’ora largameNte
inesplorata!
L’erba di Sangiovanni
L’erba di Sangiovanni è una pianta usata per secoli per trattare una
grande varietà di malattie che includono:
-Lividi
-Dissenteria
-ittero
-Diarrea
-Ansia
-Disordini stagionali e disturbi del sonno.
In tempi più recenti ,l’erba di Sangiovanni è diventata sempre più usata
come un’erba alternativa ai farmaci antidepressivi per il trattamento
leggero che mira a moderare la depressione clinica.
Hyperforin
Si crede che l’iperforina sia il responsabile degli effetti
antidepressivi dell’erba . Per quanto ci riguarda tale
sostanza ci interessa in quanto ligando naturale per
SXR. Si pensa che l’iperforina sia responsabile
dell’induzione degli enzimi CYP3A4 e CYP2C9 del
citocromo P450 tramite legame con SXR. L’iperforina
ha quindi un’azione comparabile a quella della
rifampicina.
Strutture molecolari a confronto
HYPERFORIN
RIFAMPICIN
La vitamina E
 La vitamina E è un nutriente essenziale con attività
antiossidanti. La famiglia di questa vitamina
comprende 8 membri:α-β-γ e δ tocoferoli e α-β-γ e δ
tocotrienoli.
E’ risaputo che l’α tocoferolo è la forma di vitamina E
più abbondante in natura ed ha la più alta attività
biologica negli uomini.
I tocotrienoli
E’ stato scoperto recentemente che tutti e 4 i tocotrienoli
sono capaci di legare specificamente ed attivare SXR. I
tocotrienoli inoltre regolano selettivamente il gene target di
SXR,ossia CYP3A4 nelle linee cellulari dell’intestino e del
fegato. L’abilità dei tocotrienoli di regolare i geni target di
SXR in un modo tessuto specifico suggerisce che i
tocotrienoli sono selettivi modulatori di SXR.
Sulforaphane(SFN)

L’SFN è uno dei fitochimici più biologicamente attivi nella dieta umana . E’ presente ad alte
concentrazioni in alcuni vegetali crociferi,specialmente nei broccoli e nei germogli di broccoli. Studi
clinici ed epidemiologici hanno indicato che le diete ricche di vegetali crociferi proteggono contro un
gran numero di cancri; può infatti indurre apoptosi e arresto del ciclo cellulare nelle cellule umane
cancerose. E’ stato anche riportato che SFN è in grado di downregolare la trascrizione di CYP3A4 e
l’attività enzimatica in epatociti umani in coltura. E’ stato scoperto recentemente che SFN è uno
specifico antagonista di SXR e inibisce l’induzione dell’eliminazione dei farmaci mediata da SXR. SFN
inibisce efficientemente la trascrizione mediata da SXR del gene CYP3A4 .
SFN agisce
bloccando la
trascrizione del
gene CYP3A4 ad
opera di SXR.
Altri prodotti naturali
 Molti altri prodotti naturali hanno dimostrato di essere attivatori di SXR:
- gugulipid
- kava kava
- paclitaxel
- Coleus forskohlii
- Hypoxis
- Sutherlandia
- qing hao
- wu wei zi
- gan cao.
SXR e la vitamina K2
 Interessantemente, SXR è espresso anche nelle linee cellullari di osteosarcoma
e funziona come un mediatore dell’omeostasi delle ossa in aggiunta al suo ruolo
di sensore di xenobiotici. L a vitamina K2, un nutriente essenziale richiesto per
la coagulazione del sangue , gioca un ruolo importante nella formazione delle
ossa. Un supplemento di vitamina K2 infatti upregola l’espressione di marker
delle ossa, aumenta la densità delle ossa in vivo, ed è usata clinicamente nel
management dell’osteoporosi. La vitamina K2 può anche agire come un
regolatore trascrizionale dell’espressione genica nelle cellule di osteosarcoma.
Meccanismo d’azione
 La vitamina K2 si lega a SXR e lo attiva ,inducendo l’espressione dei geni target
di SXR nelle cellule di osteosarcoma . Il trattamento con vit.K2 delle cellule di
osteosarcoma aumenta i livelli di mRNA per la fosfatasi alcalina dell’osso
,l’osteoprotegerina e l’osteopontina. Inoltre il trattamento con vit.K2 aumenta
l’accumulo di collagene negli osteoblasti. Tali osservazioni suggeriscono una
nuova funzione per la vit.K2 nella formazione delle ossa come regolatore
trascrizionale di geni matrice cellulare-correlati coinvolti nell’assemblaggio del
collagene.
Meccanismo d’azione
 La vit. K2 induce quindi il
differenziamento degli osteoblasti
attraverso
il
controllo
trascrizionale di Msx2 mediato da
SXR ( Msx2 è un fattore di
trascrizione osteoblastogenico).
L’azione
osteoprotettiva della
vit.K2
è
dunque
mediata
attraverso l’attivazione di SXR e
quest’ultimo gioca un nuovo ed
inaspettato ruolo come mediatore
dell’omeostasi
delle
ossa.
Un’importante implicazione di
questa scoperta è che un
sottoinsieme di attivatori di SXR
potrebbero
funzionare
come
effettivi agenti terapeutici per il
management dell’osteoporosi.
SXR e omeostasi degli acidi biliari
 Gli acidi biliari sono prodotti finali del
metabolismo del colesterolo epatico. Essi
funzionano
come
detergenti
solubilizzanti e giocano un ruolo
importante
nella
digestione
e
nell’assorbimento dei lipidi nell’intestino
tenue. A prescindere dai ruoli benefici
degli acidi biliari, certi acidi biliari sono
tossici ad alte concentrazioni e acidi
biliari secondari, specialmente l’acido
litocolico si pensa che partecipino alla
patogenesi della malattia del fegato e del
cancro al colon.
Acido litocolico
SXR e LCA
 Un intrigante legame tra SXR e l’omeostasi degli acidi
biliari fu svelato dalla scoperta che l’altamente tossico LCA
e il suo metabolita 3-keto possono efficientemente attivare
SXR. SXR gioca un ruolo importante nel metabolismo degli
acidi biliari e protegge contro la tossicità di LCA nel fegato
di topo.
SXR e LCA
 L’attivazione di SXR indotta dagli acidi biliari upregola anche l’espressione dei geni
coinvolti nel metabolismo degli acidi biliari come MRP2, OATP2 e CYP3A. MRP2 e
OATP2 trasportano acidi biliari attraverso membrane canalicolari e sinusoidali e
gli enzimi di CYP3A idrossilano gli acidi biliari, incluso LCA. L’idrossilazione di
LCA da parte di CYP3A produce derivati più polari e solubili che sono più
facilmente secreti dai reni. Dunque , l’attivazione di SXR mantiene l’omeostasi
degli acidi biliari reprimendone la sintesi , aumentandone il metabolismo e
l’escrezione ed inducendo l’espressione di CYP3A, OATP2 e MRP2.
SXR,metabolismo del colesterolo
ed omeostasi dei lipidi
 Il legame tra SXR e l’omeostasi del colesterolo fu
svelato in seguito alla scoperta che non solo gli acidi
biliari secondari ma anche composti intermedi degli
acidi biliari sono capaci di attivare SXR. Infatti i
precursori degli acidi biliari sono ligandi endogeni per
SXR . L’attivazione di SXR attraverso questi composti
(steroli) induce l’espressione di CYP3A4 e garantisce
un pathway alternativo per l’eliminazione degli steroli.
SXR e colesterolo
 Il
ruolo di SXR nella clearence del
colesterolo e nell’omeostasi fu sottolineato
dalla scoperta che topi privi di SXR
sviluppavano insufficienza epatorenale acuta
quando essi erano alimentati secondo una
dieta contenente alti livelli di colesterolo ed
acidi colici. Sebbene questa scoperta indica
che SXR gioca un ruolo importante nella
detossificazione
del
colesterolo
e
nell’omeostasi dei lipidi , non è chiaro quali
effetti, se ce ne sono , l’attivazione a lungo
termine di SXR ha sui livelli di colesterolo
nei modelli umani o in quelli animali.
Il Cafestolo
 Il cafestolo, presente in un tipo di caffè è il più potente
composto elevante il colesterolo conosciuto nella dieta
umana e rappresenta un agonista sia di SXR che di FXR. Il
cafestolo può indurre l’espressione del CYP27A1 che
promuove l’efflusso di colesterolo al fegato via attivazione
di SXR.
Meccanismo d’azione
CYP27A1
Il Cocktail alternativo
 Diversi studi clinici hanno dimostrato che una bevanda
mixata di vegetali verdi e frutta contenente broccoli può
abbassare i livelli di colesterolo nei pazienti
ipercolesterolemici e uno studio sperimentale ha indicato
che una razione di germogli di broccoli per una settimana
può ridurre significativamente i livelli di colesterolo totale
e di LDL in soggetti sani.
Interplay tra SXR e altri recettori
nucleari
 In aggiunta all’espressione regolare dei suoi geni
target, SXR può interagire con altri recettori nucleari
per esercitare effetti più complessi sulla regolazione
genica. Il crosstalk tra SXR e diversi altri recettori
nucleari è stato descritto, includendo il recettore
costitutivo androstano (CAR), il recettore farnesoide X
(SXR), il recettore della vitamina D (VDR), il piccolo
partner eterodimero (SHP), il fattore nucleare 4α
dell’epatocita (HNF4α), il recettore X del fegato (LXR)
e PPARγ.
SXR e
Malattia Infiammatoria Intestinale (IBD)
-Primo studio-
SXR e NF-kB
NF-kB : è un attivatore di geni pro-infiammatori ed stato
riscontrato in numerosi casi di (IBD), sia nei topi,
sia nell’uomo.
SXR: probabilmente reprime NF-kB in vivo (Zhou et al.)
Esperimento:
(Gonzales et al.)
Furono presi due topi; uno Wild
Tipe(selvatico) l’altro K.O. per
SXR
Furono trattati con un agonista di SXR, il
pregnenolone 16-α-carbonitrile(PCN), e
successivamente con un induttore di IBD, il
dextran sulfate sodium(DSS)
Risultati
Nel topo W.T. non comparvero
segni di IBD DSS indotta, mentre
nel topo K.O. comparvero segni
evidenti di IBD DSS indotta.
Si vide che SXR abbassava di
molto i livelli di mRNA,
bersaglio genetico del fattore
trascizionale NF-kB.
-Secondo studio-
SXR, MDR1 e IBD
La disregolazione del gene di SXR potrebbe influenzare in
modo critico la difesa della barriera intestinale e la
suscettibilità ad IBD (Langmann et al.,2004)
Alcuni concetti….
 MDR1 detto anche gene della resistenza multipla:
è coinvolto nel trasporto, fuori dalla cellula, dei farmaci e
dei materiali tossici. Altera la farmaco cinetica dei
farmaci e spesso causa farmaco-resistenza e l’inefficacia
di molti chemioterapici.
 SNPs: polimorfismo a singolo nucleotide
Letteratura….
 La down regulation di SXR e del target genico,MDR1, sembrava
essere relazionata alla suscettibilità ad IBD. (Langman et al.,2004)
 Vi è una significativa relazione tra due SXR SNPs(-23585 e -24381)
e IBD, morbo di Crohn(CD) e colite ulcerativa(UC). (Dring et
al.,2006)
 Ci sono associazioni tra IBD e CD, ma non con UC.
(Ho et a.,2006)
 Confrontando con soggetti sani, i pazienti con polimorfismi genici a
carico di SXR(-25385 e i 6 aplotipi) , mostrano un’incremento della
suscettibilità ad IBD. Inoltre i dati dimostrano una notevole
associazione del locus genico per SXR con UC e interazioni tra SXR e
il target genico MDR1. (Martinez et al., 2007)
SXR e tumori
 SXR è coinvolto nel metabolismo dei farmaci
 I tumori sono “curati” tramite l’utilizzo di farmaci
antitumorali, ma spesso la cura è associata a farmaci di
altra natura.

Tra questi farmaci annoveriamo quelli anti
infiammatori o comunque farmaci palliativi, che
tendono a diminuire gli effetti della cura stessa(con
antitumorali).
Quali farmaci attivano SXR?
I prima citati farmaci palliativi, ma non solo:
Farmaco
Tipologia
Utilizzo
Tamoxifen (4-hydroxytamoxifen)
Anti estrogeni
Tumore al seno estrogeno
positivo
Taxane and non-taxane:
taxol ,epothilone B , BMS247550
Stabilizzatori dei
microtubuli
Generalizzato
Dexamethasone
Glucocorticoide
Generalizzato
Phenytoin
Anti-convulsioni
Generalizzato
Rifampicin
Antibiotico
Generalizzato
SXR metabolismo dei farmaci anti-tumorali e
tumori
Osteosarcoma
L’attivazione di SXR induce l’attività di CYP3A4 e MDR1 che
offrono un possibile meccanismo di farmaco-resistenza in
queste cellule. ( Baker et al.)
Osteosarcoma: spalla
Osteosarcoma: ginocchio
tumore endometriale
L’attivazione di SXR
induce l’attivazione di
CYP3A4/CYP3A7.
(Masuyama et al.)
Come trattare il tumore endometriale?
 Nelle cellule cancerose endometriali: se si effettua
downregulation dell’espressione di SXR e
successivamente si trattano le cellule con antitumorali
(PACLITAXEL, CISPLATIN) si evidenzia una marcata
apoptosi e inibizione della proliferazione cellulare, a
dimostrazione dell’avvenuta azione dei suddetti
farmaci.(Masuyama et al.)
Inoltre…
Si vide che la dawnregulation di SXR preannunciava la
proliferazione delle cellule tumorali endometriali in
presenza di estradioli.
Perché?
L’estradiolo attiva SXR; SXR regola la trascrizione di
CYP3A4; se SXR non è espresso(downregulation di SXR), i
livelli di CYP3A4 si abbassano e i livelli di estradiolo libero
salgono vertiginosamente:
 Ricordiamo che CYP3A4 e MDR1 sono direttamente
coinvolti nella resistenza tumorale!
SXR
estradiolo
CYP3A4
PROBLEMI…
1) È stato riscontrata una certa relazione tra SXR e
ER(extrogen receptor); inoltre
2) si è visto che SXR è responsabile della modulazione
dell’espressione dei recettori per gli estrogeni;
comunque…
3) non è chiara la relazione tra SXR è i tumori estrogeno e
androgeno dipendenti, malgrado SXR sia evidentemente
coinvolto in queste tipologie di tumore.
SXR e ……EDCs
IL termine EDCs fu coniato in un meeting nell’1991
presieduto da Theo Calborn, che introdusse il concetto per
cui “esposizioni chimiche possono alterare la funzione
riproduttiva e la fertilità in piante, animali e naturalmente
anche nell’uomo”
Questo concetto fu ripreso in “Our Stolen Future” che
riassume la letteratura scientifica sui potenziali effetti , su
uomini, animali e piante, dell’esposizione persistente ad
agenti chimici.
Cosa sono ? e
cosa provocano gli EDCs ?
Gli EDCs sono stati definiti come agenti esogeni che
interferiscono con la sintesi, la secrezione, il trasporto, il
legame, l’azione o l’eliminazione degli ormoni corporei
che sono responsabili di regolare l’omeostasi, la
riproduzione, lo sviluppo e/o il comportamento (Kavlock
et al., 1996)
Gli EDCs possono distruggere le funzioni endocrine tramite
due vie:
 Via diretta : tramite l’attivazione o l’antagonismo dei
recettori per gli ormoni steroidei;
 Via indiretta: tramite la modulazione della funzione di
altri recettori nucleari coinvolti nel metabolismo, nel
trasporto o nell’eliminazione degli ormoni steroidei.
Principali esempi di ECDs
EDCs
17-α ethinylestradiol
Dioxins
Polychlorinated biphenyls ( PCBs )
Polycyclic aromaric hydrocarbons ( PAHs )
Furans
Phenols
Organotins ( es. tributyltin chloride )
Organochlorine pesticides (es. DDT e suoi
derivati, Endosulfan, e Dieldrin )
Note
Pillola contraccettiva
Ma a questo proposito ricordiamo…
 alcuni EDCs risultano essere specie-specifici, infatti non hanno
azione su specie diverse
 Alcuni EDCs possono essere attivatori e agonisti su un particolare
recettore, in una specie, e disattivanti e antagonisti sullo stesso
recettore(recettore analogo),in altre specie: un esempio è PCBs che,
nei roditori è un attivatore specifico per PCB187 e PCB197, mentre
nell’uomo è un’antagonista di SXR.
La tabella successiva indica gli EDCs in relazione alla loro azione
sull’uomo e sul roditore:
Alcune note
L’attivazione di SXR porta al metabolismo e allo
smaltimento di sostanze tossiche (xenobiotici ed
endobiotici) quindi risulta logico capire che alcuni EDCs
attivano SXR.
Meno diretto è invece il collegamento tra SXR, EDCs e
tumore:
Vi sono 2 possibili vie di azione:
A : completo smaltimento degli EDCs
B : produzione di agenti tossici, con possibili
danni(tumori o disfunzioni endocrine)
A
SXR
ECDs
EDCs
attiva
CYPs
Detossificazione
Smaltimento
B
SXR
ECDs
EDCs
attiva
CYPs
Agenti reattivi
Distruzione
delle funzioni
endocrine
Detossificazione
Tumori
Smaltimento
Un esempio di EDCs:
il METHOXYCHLOR
IL methoxychlor è un pesticida
inorganico non estrogenico,
ma, il suo metabolismo tramite
CYPs lo converte in un
metabolita estrogenicamente
attivo.
In sintesi:
1. EDCs possono essere attivatori o disattivatori, agonisti o
2.
3.
4.


antagonisti, di SXR.
SXR coinvolto nella detossificazione attiva i CYPs
Alcuni metaboliti prodotti da vari componenti della famiglia
dei CYPs sono significativamente più potenti dei loro
composti di partenza, i quali posso anche essere inerti,
I componenti reattivi prodotti dai CYPs possono condurre a:
difetti endocrini tramite interazione con i recettori per gli
ormoni steroidei
Modificazioni al DNA e quindi neoplasie.
SXR, Fox O1, Fox A2, and
energy homeostasis
Fox O1 e Fox A2 sono fattori trascrizionali che giocano un
ruolo fondamentale nel metabolismo di lipidi e nella
guconeogenesi nel fegato. Entrano in gioco quando i livelli
di glucosio nel sangue sono bassi,in stato di digiuno e/o
durante uno sforzo fisico prolungato.
Fox O1 : agisce sul metabolismo glucidico.
Fox A2 : è una chiave che regola la scissione degli acidi
grassi.
Fox O1
Promuove la gluconeogenesi , a digiuno, tramite
l’attivazione di geni gluconeogenici come la
posfoenolpiruvato cabossichinasi 1(PEPCK1) e la glucosio
6 fosfatasi(G6P).
È stato identificato Fox O1 come co-attivatore
trascrizionale mediato da CAR e SXR.
(Kodama et al.,2004)
Fox A2
Promuove la β-ossidazione degli acidi grassi e Chetogenesi,
durante il digiuno, tramite la trascrizione di geni che
codificano per il 3-idrossi-3 metilglutarato- CoA sintetasi 2
(HMGCS2) e la carnitina palmitoil-transferasi 1 A(CPT1A)
Analogamente a quanto accade per Fox O1, SXR
interagisce anche con Fox A2 e ne media l’attivazione.
Esperimento:
(Kiyosawa et al.,2004)
Vennero presi due topi uno
selvatico(W.T.) uno SXR -/- (K.O.)
Ad entrambi fu somministrato un EDCs
il PCN
Risultati
Topo W.T.:
i livelli di HMGCS2 e CPT1A
non si ridussero
(data la presenza di SXR)
Topo K.O:
i livelli di HMGCS2 e
CPT1A si ridussero
notevolmente…
(data l’assenza di SXR)
Conclusione
L’interazione tra SXR e, Fox O1 e Fox A2, indica che SXR
regola non solo il metabolismo epatico dei farmaci, ma
gioca anche un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio
dei lipidi e dell’energia. Questi risultati possono essere
terreno fertile di ricerca per la sperimentazione di nuovi
farmaci per trattare l’insulino-resistenza e il diabete.
The steroid and xenobiotic receptor (SXR),
beyond Xenobiotic metabolism
Changcheng Zhou , Suman Verma and Bruce Blumberg
Medical progress - Pregnane X
receptor: a double-edged sword
FANG Dao-kui and ZHANG Jian-qing
Involvement of pregnane x receptor in the
regulation of CYP2B6 gene expression by oltipraz in
human hepatocytes.
Amélie P, Claudine R, Sophie L, André G, Fabrice M
Activation of the steroid and xenobiotic receptor,
SXR, induces apoptosis in breast cancer cells
Suman Verma, Michelle M Tabb and Bruce Blumberg
A novel approach to investigate the
subcellular distribution of nuclear receptors
in vivo
Marko Matic, Sarah Nakhel, Anne M. Lehnert, Patsie Polly,
Stephen J. Clarke and Graham R. Robertson
Association of a single nucleotide polymorphism
in the constitutive androstane receptor gene with
bone mineral density
Urano T, Usui T, Shiraki M, Ouchi Y, Inoue S
An essential role for nuclear receptors SXRyPXR
in detoxification of cholestatic bile acids
Wen Xie*, Anna Radominska-Pandya†, Yanhong Shi*, Cynthia M.
Simon*, Michael C. Nelson*, Erwin S. Ong*,
David J. Waxman‡, and Ronald M. Evans
http://en.wikipedia.org/wiki/File:PBB_GE_CYP3A4_208367_x_at_tn.png
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http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/6/68/PBB_GE_CYP1A2_207609_s_at_fs.png
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/d/d4/PBB_Protein_CYP2A6_image.jpg
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=domains&cmd=DetailsSearch&term=SXR&log$=activity#
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=domains&cmd=DetailsSearch&term=SXR&log$=activity#