Principi di teratologia proposti da Wilson

TERATOGENESI
inizio XIX sec. teratologia sperimentale
moderna inizia con Saint Hilaire e figlio
(studi su embrioni di pollo)
fine XIX sec. Camille Dareste
prima malformazione epidemica descritta
da Gregg nel 1941
1961 caso talidomide
Principi di teratologia
proposti da Wilson
suscettibilità ad un agente teratogeno
dipende dal genotipo del concepito,
dall’interazione con fattori ambientali,
dallo stadio di sviluppo, dal tempo di
esposizione.
Principi di teratologia
proposti da Wilson
Agenti teratogeni agiscono con
meccanismi specifici
Natura del composto determina l’effetto
avverso che può avere 4 manifestazioni:
morte, malformazione, ritardo di crescita,
deficit funzionali (gravità e frequenza
dipendono dalla dose)
DATI SULL’UOMO
E’ stato stimato che meno del 50% di
tutte le gravidanze risultano nella nascita
di un neonato completamente normale
Cause: genetiche (15-25%), condizioni
materne (4%), infezioni materne (4%),
agenti chimici o influenze ambientali
(<1%), cause ignote (la maggior parte)
Talidomide
- ipnotico sedativo somministrato in
gravidanza come antinausea e antivomito
- 5850 bambini nati con amelia o
focomelia
-effetto teratogeno tra il 20°e il 36° giorno
dopo la fecondazione
Talidomide
Meccanismo: effetti sull’angiogenesi, danno
ossidativo sul DNA, alterazioni della funzione
immunitaria
Recentemente la FDA ha approvato l’uso per
il trattamento del mieloma multiplo. Altri
impieghi: ulcere orali in pazienti con AIDS,
complicanze infiammatorie nella lebbra.
Dietilstilbestrolo (DES)
stimolatore di sintesi placentare di
estrogeni e progestinici (indicazione
terapeutica: prevenzione aborto)
adenocarcinoma nelle figlie, anomalie
sistema riproduttivo nei figli
Etanolo
sindrome fetale da etanolo (FAS)
alterazioni cranio-facciali, ritardo di
crescita, ritardo di sviluppo
psicomotorio ed intellettuale
effetti fetali da alcol (FAE)
ridotto peso corporeo, alterazioni
FAS attenuate
Fumo
aumentata incidenza di aborti
spontanei,
morte improvvisa neonatale,
alterazioni comportamentali,
ridotto peso alla nascita
nicotina: neuroteratogena
Cocaina
anestetico locale, blocca re-uptake
neuronale di catecolamine e serotonina
(vasocostrittore, stimolante centrale)
parti prematuri, microcefalia, peso ridotto
alla nascita, irritabilità, inappetenza,
epilessia, morte improvvisa
Retinoidi
acido 13 cis retinoico indicazione
terapeutica: acne cistica grave
gravi malformazioni al viso, cuore,
arti, SNC, scheletro
Acido valproico
anticonvulsivante
probabilità pari a 1,2% di spina
bifida
Tossicologia dello sviluppo
fecondazione
pre-impianto
post-impianto
gastrulazione
organogenesi
periodo fetale
Effetti dell’esposizione ad
uno xenobiotico
embrioletalità
malformazioni
ritardo di crescita
deficit funzionali
effetti interconnessi, effetto dose-risposta,
soglia
Meccanismi alla base della
teratogenesi
alterata integrità o funzione degli acidi
nucleici, alterazioni cromosomiali, alterata
mitosi, ridotto apporto di precursori o
substrati, ridotto supplemento energetico,
alterate caratteristiche di membrana,
inibizioni enzimatiche
risposta patogenetica unica: ridotta
proliferazione cellulare, morte cellulare,
alterata interazione tra cellula e cellula
Fattori che determinano la
teratogenesi
Compartimenti:
materno (variazioni di ADME
durante la gravidanza)
placentare (funzioni di barriera,
trasporto, metabolismo)
embrionale (bersaglio “attivo”)
Effetti teratogeni
diretti
indiretti (risultato di un effetto
tossico sui compartimenti
materno o placentare)
Condizioni materne che
possono dare effetti teratogeni
genetiche
(es. labiopalatoschisi)
patologiche (ipertensione, diabete
incontrollato, infezioni)
dietetiche
stress
(malnutrizione)
Tossicità placentare
provata per circa 50 xenobiotici tra
cui metalli, fumo di sigaretta,
etanolo, cocaina, salicilato di sodio
si esplica con necrosi, ridotto flusso
sanguigno, ridotto trasporto di nutrienti
al feto
Tossicità materna
effetto tossico sulla madre provoca
sofferenza fetale (ridotto apporto di
nutrienti, ridotto flusso sanguigno)
es. diflunisal, fenitoina, etanolo
Modelli di studio di
teratogenesi
test in vitro
uova fecondate, blastocisti,
embrioni
porzioni embrionali, organi
(altri organismi
attenuata)
Hydra
Modelli di studio di
teratogenesi
test in vivo
almeno due specie (roditore, non
roditore)
almeno tre dosaggi
eventuali test specifici
Estrapolazione all’uomo
valutazione del livello attesotollerabile di esposizione
prevenzione
controlli medici
informazione
somministrazione controllata
di farmaci