Diapositiva 1 - Scuola di Medicina e Scienze della Salute

Corso di Pediatria
Riconversione crediti Fisioterapia
Cattedra di Pediatria
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi di Chieti
FISIOLOGIA
DELL’ACCRESCIMENTO
La crescita
Il soggetto in età evolutiva aumenta le proprie dimensioni
(accrescimento) e contemporaneamente modifica, in modo
progressivo, forma e composizione corporea (maturazione
o sviluppo).
La monitorizzazione dei processi di accrescimento e
sviluppo rappresenta un indicatore ottimale per la
valutazione delle condizioni di salute individuali, sia per
la sorveglianza epidemiologica a livello di popolazione.
Formule per calcolare l’altezza media
Alla nascita
A 1 anno
2-12 anni
50 cm
75 cm
età (anni) x 6 + 77
Velocità di crescita (cm/anno)
•
Alla nascita : 50cm
•
1° anno: + 25 cm (incremento della statura pari al 50% della lunghezza neonatale)
75 cm
•
2° anno: + 12.5 cm (incremento della statura pari al 50% della crescita nel 1° anno)
 87.5 cm
•
3° anno: + 8 cm  95.5 cm
•
4° anno: + 7 cm (nel quarto anno, raddoppio lunghezza neontatale)  ~ 100 cm
•
5°-10° anno: + 5 cm
•
10°-18° anno: + 6 – 7 cm
– incremento staturale di ~ 20 cm (F) con arresto ai 16 anni (picco di velocità di
crescita pari a 8,5 cm/aa ad 11.5 anni con rallentamento fino ad arrestarsi ai
16 anni)
– incremento staturale di ~ 30 cm (M) con arresto ai 18 anni (picco di velocità di
crescita pari a 9.5 cm/aa a 13.5 aa con rallentamento fino ad arrestarsi ai 18
anni)
Formule per calcolare il peso medio
Alla nascita
3-12 mesi
1-6 anni
7-12 anni
3.25 Kg
età (mesi) + 9 / 2
età (anni) x 2 + 8
età (anni) x 7 - 5 / 2
Formule per il calcolo del peso medio
•
Primi 2 anni: velocità di crescita ponderale elevata
- Nascita ~ 3 Kg
- Peso raddoppia a 5 mesi ~ 6 Kg (x 2)
- Peso triplica a 1 anno  ~ 9 Kg (x 3)
- Peso quadruplica a 2 anni  ~ 12 Kg (x 4)
•
Dai 2 ai 5 anni: aumento di 2 Kg/anno
•
Dai 6 ai 10 anni: aumento di 1-2 Kg/anno
•
Dai 10 ai 18 anni: aumento di ~ 20 (23-27) Kg (F) (con picco di incremento a 12 anni)
aumento di ~ 30 (27-37) Kg (M) (con picco di incremento a 14 anni)
L’aumento del peso alla pubertà segue quello dell’altezza con ritardo di
~5mesi
Maschi (Kg /anno)
Femmine (Kg /anno)
11° anno
3.3
4.1
12° anno
4
5.3
13° anno
4.9
5.3
14° anno
6.2
5.2
15° anno
5.9
3.4
16° anno
4.9
1.4
17° anno
2.3
0.6
18° anno
1.1
0.2
altezza e
peso
altezza e
peso
Circonferenza cranica
Circonferenza cranica
Femmine
0-36 mesi
Maschi
0-36 mesi
CDC, 2000
altezza e
peso
altezza e
peso
BMI
Maschi
2-12 anni
BMI
Femmine
2-12 anni
CDC, 2000
Cacciari E et al, Eur J Clin Nutr 2002
Centili Italiani di riferimento
Cacciari E et al, Eur J Clin Nutr 2002
Centili dell’Italia Centro-Settentrionale
Cacciari E et al, Eur J Clin Nutr 2002
Centili dell’Italia Meridionale
Curve speciali
Sindrome di Turner
www.kidsgrowth.com
Sindrome di Williams: curve di crescita
Curve speciali: sindrome di Down (girls)
www.kidsgrowth.com
Curve speciali: Sindrome di Down (boys)
www.kidsgrowth.com
Curve speciali: Basso peso alla nascita
Executive summar of the Low Birghtweight Workshop, 1994
Curve speciali: Basso peso alla nascita
Executive summar of the Low Birghtweight Workshop, 1994
Accrescimento patologico
• BASSA STATURA: soggetto al di sotto del 3°
percentile per età e sesso
• ALTA STATURA: soggetto al di sopra del 97°
percentile per età e sesso
• VELOCITA’ DI CRESCITA: si misura in
cm/anno; occorre un periodo di osservazione di almeno 6
mesi. È patologica se <10° o > 90° percentile
Velocità di crescita
Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children’s Growth
Approccio diagnostico
• Aspetto fisico (armonico/disarmonico)
• Accrescimento (percentili, velocità di crescita)
• Età cronologica
• Età staturale (età corrispondente al 50° centile per
l’ altezza)
• Target zone
• Età ossea
Target zone
• Per i maschi:
statura padre + statura madre + 13
± 5 cm
2
• Per le femmine:
statura padre + statura madre - 13
± 5 cm
2
dove 13 è approssimativamente la differenza fra le stature
medie dei maschi e delle femmine
Metodo di Greulich e Pyle
Maschio, 8 anni
Maschio, 14 anni
Anamnesi auxologica
• Anamnesi familiare
• Anamnesi prenatale e perinatale
• Anamnesi neonatale
• Anamnesi fisiologica
• Anamnesi patologica remota
• Anamnesi patologica prossima
Visita auxologica
• Aspetto fisico, eventuali aspetti dismorfici
• Rilevazione delle misure:
 peso
 statura
 statura da seduto
 circonferenza cranica
 composizione corporea
• Rilevazione dello stato puberale
• Rilevazione del grado di maturazione biologica
• Standard di crescita
• Target zone
LA PUBERTA’
La pubertà rappresenta quel periodo di
transizione tra l’età infantile e l’età
adulta, durante il quale avviene lo
scatto di crescita, compaiono i caratteri
sessuali secondari, si raggiunge la
fertilità e avvengono profondi
mutamenti psicologici.
Pinyerd B et al., J Pediatr Nurs 2005;20:75-82
Ojeda & Heger, J Ped Endocrinol Metab 2001
LH/FSH
fetus
infancy
childhood
puberty
adult
VALUTAZIONE DELLO SVILUPPO PUBERALE
PELI PUBICI
MAMMELLE
B 1
P 1
B 2
P 2
Età 11.15
(8.95-13.25)
Età 11.69
(9.277-14.11)
Età
prepuberale
Età
prepuberale
B 3
P 3
Età 12.15
(9.97-14.33)
Età 12.36
(10.16-14.56)
B 4
P 4
Età 13.1
(910.81-15.31)
Età 12.95
(10.83-15.07)
B 5
P 5
Età 15.33
(11.85-18.81)
Età 14.41
(12.17-16.65)
Marshall WA, Tanner JM, Arch Dis Child 1948, 44:291-303
VALUTAZIONE DELLO SVILUPPO PUBERALE
GENITALI
G 1
Età prepuberale: pene e scroto infantili
PELI PUBICI
P 1
Età prepuberale: assenza di peli pubici
G 2
P 2
Età 11.64
(9.50-1378)
Età 13.44
(11.26-15.62)
G 3
P 3
Età 12.85
(10.77-14.93)
Età 13.90
(11.82-15.98)
G 4
Età 13.7
(11.73-15.81)
P 4
Età 14.36
(12.20-16.52)
G 5
P 5
Età 14.92
(12.72-17.12)
Età 15.18
(13.04-17.32)
Marshall WA and Tanner JM, Arch Dis Child 1970, 45:13-23
Velocità di crescita
Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children’s Growth
Corso di Pediatria
Riconversione crediti Fisioterapia
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BASSA STATURA
Bassa statura
• Si definisce di bassa statura un soggetto la cui altezza
si colloca al di sotto del 3° percentile di una popolazione
di riferimento dello stesso sesso ed età
• Più precisamente si dovrebbe parlare di vera
ipostaturalità quando il soggetto in esame si colloca tra
le -2,5 D.S. e le -3 D.S. dalla mediana
• Dal punto di vista clinico la definizione di scarso
accrescimento si riferisce ad una velocità di crescita
inferiore al 25° percentile
CAUSE DI BASSA STATURA
• MALATTIE ENDOCRINE
• DISPLASIE OSSEE
• ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE
• RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO
• MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE
• BASSA STATURA PSICOSOCIALE
• VARIANTI NORMALI DI CRESCITA (ritardo
costituzionale di crescita, bassa statura familiare)
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DEFICIT DI ORMONE DELLA CRESCITA
(GROWTH HORMONE, GH)
Asse Ipotalamo/GH/IGF-1
Neurotrasmettitori, glucosio, amminoacidi, lipidi,
temperatura, stress, sonno, esercizio
IPOTALAMO
GHRH
SS
IPOFISI
GH
FEGATO
IGF-1
Fibroblasti
Muscolo
Osso
Ipotalamo
Asse GH-IGF-1
GHRH
Ipofisi
Recettore GHRH
Qualsiasi disordine, secondario a
difetti genetici o acquisiti, a carico
GH
Tessuti
periferici
IGF-1
Tessuti
periferici
della secrezione o dell’azione del
GH è responsabile di un fenotipo
Recettore GH
patologico caratterizzato da
BASSA STATURA di tipo
ARMONICO
Recettore IGF-1
Fattori che influenzano la secrezione di GH
STIMOLATORI
INIBITORI
Fisiologici
Sonno
Esercizio fisico
Stress
Iperaminoacidemia
Postprandiale
Iperglicemia postprandiale
Aumento dei NEFA
Patologici
Digiuno
Anoressia nervosa
Produzione ectopica di GHRH
Insufficienza renale cronica
Diabete
Obesità
Ipotiroidismo
Ipertiroidismo
Ipercortisolismo
Fattori farmacologici
STIMOLATORI













Ipoglicemia
GHRH
aMSH
TRH
Vasopressina
Estrogeni
Glucagone
Agonisti alfa adrenergici
Antagonisti beta adrenergici
Precursori della serotonina
Agonisti dopaminergici
Agonisti GABAergici
Agonisti colinergici
INIBITORI










Somatostatina
IGF-1
GH
CRH
Progesterone
Glucocorticoidi
Agonisti beta adrenergici
Serotonino antagonisti
Antagonisti dopaminergici
Antagonsitio colinergici
IGF-1
(U/ml)
4.0
Concentrazione
plasmatica di IGF-1
in rapporto all’età
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
0
5
10
15
20
25
Età (anni)
30
35
40
45
50
Test da stimolo della secrezione di GH
Stimolo
Dose
Picco GH (min)
Effetti
collaterali
Insulina (ev)
0.05-0.1U/kg
30-60
ipoglicemia
Clonidina (os)
0.15 mg/m2
60-120
ipotensione
0.5 g/kg
45-70
ipoglicemia
Glucagone (im)
0.03 mg/kg
120-180
ipoglicemia
GHRH (ev)
1 or 2 mcg
30-60
flushes
L-Dopa (os)
125-500 mg
30-60
nausea
Arginina (ev)
Test da stimolo della secrezione di GH
Picco inferiore a 10 ng/ml
in due test farmacologici
deficit ipofisario
In caso di dubbi al test da
stimolo è utile la
determinazione della
secrezione integrata del GH
fisiologicamente prodotto nel
corso di 12 ore notturne (1
prelievo circa ogni 20 minuti)
(v.n. superiore a 3 ng/ml)
Picco inferiore a 3 ng/ml
deficit ipotalamico
Test di generazione somatomedinica
Somministrare per 4 giorni 0,1/UI/kg di GH valutando i
livelli di IGF-1 al tempo 0 e 12 ore dopo dall’ultima
somministrazione
Si considera positivo un incremento di GH di almeno 3-4
volte rispetto al basale
Se la risposta all’IGF-1 è estremamente ridotta o
assente va presa in considerazione la diagnosi di
resistenza al GH
Difetti del recettore del
GHRH
Nanismo di Sindh
• 5 famiglie con
numerosi
consanguinei
• 17 (14 M, 3 F)
soggetti
gravemente affetti
•Statura media
uomini: 126.8 cm
(118-135, in media
-7.8 SDS)
•Statura media
delle donne: 113.5
cm (113-114, in
media -8.4 SDS)
In prima linea: due maschi affetti di 13 e 12 anni; al centro: 4 uomini adulti
affetti (20-27 aa); dietro: 3 adulti non affetti provenienti dalla stessa regione
Maheshwari et al, Acta Paediatr Suppl 1997
Difetti del recettore del GHRH
Maheshwari et al, JCEM 1998
Difetti del recettore del GHRH
• Test da stimolo GH della secrezione di GH
GH (ng/ml)
picco
PB
GHRH
0.07
0.17
L-Dopa
0.15
0.255
Clonidina
0.073
0.373
Basale
0
+4
> 1000
• IGF-1 generation test
IGF-1 (ng/ml)
Maheshwari et al, JCEM 1998
Difetti del recettore
del GHRH
Stop
extracellulare
Membrana
cellulare
citoplasma
Maheshwari et al., JCEM 1998
Maheshwari et al, Acta Paediatr Suppl 1997
Il difetto di GHRH-R non impedisce la fertilità
• statura della madre: 114 cm
• statura del padre:134 cm
• Lunghezza alla nascita: 44 cm (-2.9 SDS)
• Peso alla nascita: 2 kg (-3.4 SDS)
Maheshwari et al, Acta Paediatr Suppl 1997
Ipotalamo
GHRH
Ipofisi
Alterazioni dell’asse
GH-IGF-1
Recettore GHRH
GH
Tessuti
periferici
IGF-1
Tessuti
periferici
Recettore GH
Recettore IGF-1
Difetti del gene del GH
97
Bambine
180
170
50
160
3
150
140
Altezza (cm)
130
• Test da stimolo del GH
GH (ng/ml)
PB
picco
clonidina
0.2
1.2
insulina
0.5
1.6
120
110
100
90
GH 0.5 U/kg/settimana
80
• IGF-1 generation test
IGF-1 (ng/ml) basale +4
70
60
40
50
0
5
Età (anni)
10
15
20
197
Classificazione dei deficit di GH
di origine genetica
DEFICIT ISOLATO DI GH
Tipo
Trasmissione
GH endogeno Associazioni
risposta alla
terapia con GH
GHRH
Rec. GHRH
Eziologia
?
?
basso
nessuna risposta
al GHRH
buona
mutazioni
GHRH-R
Mutazioni di GH-1 (GHD):
IA
A
indosabile
-
anticorpi anti
delezioni e
hGH e resistenza mutazioni GH-1
IB
AR
assente o basso
-
buona
mutazioni GH-1
II
AD
basso
iperinsulinemia
buona
mutazioni GH-1
III
X-linked
basso
ipoglobulinemia
Sizonenko PC et al, Growth Hormone& IGF Research 2001
Classificazione dei deficit di GH
di origine genetica (2)
DEFICIT DI GH COMBINATO
Tipo
I
Trasmissione
AR
Deficit
GH, TSH, ACTH,
FSH, LH, PRL
II
AR
III
X-linked
GH, TSH, PRL
GH, TSH, ACTH,
FSH, LH,
Eziologia
Mutazioni Prop-1
HESX-1/Hesx-1
Mutazioni Pit-1
?
Sizonenko PC et al, Growth Hormone& IGF Research 2001
GH biologicamente inattivo
•
È stato descritto un ulteriore tipo di difetto genetico a carico del gene
del GH che causa inattività biologica dell’ormone senza alterarne la
produzione né le caratteristiche immunologiche.
•
La principale caratteristica dei pazienti affetti da questo tipo di
deficit sarà un quadro clinico caratteristico per deficit di GH in
presenza di normale risposta ai test da stimolo.
•
Il primo paziente è stato descritto da Takahashi e colleghi: si
trattava di un bambino con bassa statura armonica, naso a sella e
fronte prominente, nato IUGR (PAN= 2250 g, LAN= 39 cm, EG 41 sett.)
GH bioinattivo: caso clinico
baseline
Età decimale
Altezza (cm), SDS
Velocità di crescita (cm/aa)
Età ossea (anni)
GH sierico (ng/ml) basale
dopo insulina
IGF-1 sierico (ng/ml)
IGF-1 generation test (ng/ml)
IGFBP-3 (g/ml)
Dopo GH
(0.18 mg/kg/sett.)
5.6
84.8, -6.1
3.9
6.0
2
7.0
38.0
38 (v.n. 35-293)
200 ng
38
1.6 (v.n. 2.4  0.8)
Takahashi Y et al, NEJM 1996
Bioinattività del GH
bambine
97
180
170
50
• Test da stimolo del GH
GH (ng/ml)
PB
picco
insulina
11,0
26,0
glucagone
19,0
41,0
GHRH
3,7
51,0
160
3
Altezza (cm)
150
140
130
120
110
100
90
• IGF-1 generation test
80
70
IGF-1 (U/ml) basale
GH 8 U/sett
60
0,22
+4
1,21
50
0
5
10
Età (anni)
15
20
Takahashi Y et al, J Clin Invest, 1997
GH bioinattivo
•
In questo paziente è stata mappata una mutazione sul codone 77
del gene GH -1 dove un’arginina è sostituita con una cisteina
•
Questa mutazione causa una proteina con attività biologica inferiore
a al GH naturale e non in grado di stimolare la fosforilazione della
tirosina del recettore del GH
•
Gli stessi autori hanno dimostrato una seconda mutazione nell’ esone
4 del gene GH -1 dove un’acido aspartico è sostituito con una glicina
in posizione 112 che causa inattività biologica del GH
•
La descrizione di questi casi ha condotto alla definizione di “GH
bioinattivo” che è responsiva al trattamento con GH
Ipotalamo
GHRH
Ipofisi
Alterazioni dell’asse
GH-IGF-1
Recettore GHRH
GH
Tessuti
periferici
IGF-1
Tessuti
periferici
Recettore GH
Recettore IGF-1
Recettore del GH
Regione extracellulare
Membrana plasmatica
Regione citoplasmatica
Recettore del GH
GH-BP
GH
GHR
JAK2
GH
JAK2
JAK2
GH
JAK2
JAK2
JAK2
extracellulare
citoplasma
Segnale
Sindrome da Insensibilità al GH
• Laron nel 1966 descrisse per la prima volta tre fratelli con segni clinici e
laboratoristici di deficit di GH in presenza concentrazioni estremamente elevate
di GH immunoreattivo
• Successive descrizioni hanno contribuito a chiarire l’eziopatogenesi di questa
sindrome caratterizzata da:
fenotipo particolare
GH basale e dopo stimolo più elevato del normale
IGF-1 e IGFBP-3 bassi o indosabili
nessuna risposta al test di generazione dell’ IGF-1
• Il difetto molecolare risiede nel gene del recettore del GH
(GHR).
Ipoplasia mediana del viso nella sindrome di Laron:
effetto del severo deficit di IGF-1
Laron et al. Isr J Med Sci, 1966
Difetti del recettore del GH
Tipo selvaggio
GH-BP
Laron S.
GH
GH-BP
GH
JAK2
Difetti citoplasmatici
JAK2
GH
JAK2
GH
GH
extracellulare
JAK2
JAK2
citoplasma
Segnale
No Segnale
No Segnale
No Segnale
Criteri diagnostici della Sindrome da
Insensibilità al GH (GHIS)
Parametri
Criteri
Altezza (SDS)
< -3
1
GH basale (ng/ml)
> 2.5
1
Risposta allo stimolo
normale o esagerata
IGF-1 (ng/ml)
< 50
IGF-BP3
< 2 SD
GH-BP (%)
Punteggio
< 10
1
1
IGF-1 generation test
IGF-1 (ng/ml)
incremento < 20
1
IGFBP3 (mg/L)
incremento < 0.4
1
> 5
Ipotalamo
GHRH
Ipofisi
Alterazioni dell’asse
GH-IGF-1
Recettore GHRH
GH
Tessuti
periferici
IGF-1
Tessuti
periferici
Recettore GH
Recettore IGF-1
Struttura dell’IGF-1
PRO
SER SER
ARGARG SER
GLY TYR
ALA
C1
GLY TYR
B30
PRO
GLN
C12 THR
A1 GLY
LYS
SER
ILE
ARG
VAL
ASP
GLU
B2
ARG
PRO
SS
ASP
CYS
SER
ARG
CYS
CYS PHE
LEU
ARG
ALA
LEU
GLU
MET
ALA
LYS
ASN
PRO
PHE
LYS
TYR
LEU
PRO
ALA
TYR CYS
PHE
D1
GLY
A21
SS
ARG
ASP
GLY
CYS
VAL
GLU
THR LEU
LEU GLN PHE
ALA
CYS GLY ALA GLU LEU VAL ASP
SS
Difetti del gene dell’IGF-1

Prima descrizione di Woods in un paziente di 15 anni con IUGR,
difetti neurosensoriali e ritardo mentale

Ridotta crescita sin dai primi mesi di vita, in assenza di risposta al
trattamento con GH

Test da stimolo di GH (ng/ml):
basale
picco
insulina
2,5
notturno
alti picchi, non dosabili

IGF-1 sierico non dosabile (basale, IGF-1
generation test)

IGFBP-3 normale
Woods KA NEJM, 1996
61
Difetti del gene dell’IGF-1
L’analisi del gene IGF-1
rivela una delezione parziale
che coinvolge gli esoni 4 e 5
con produzione di un peptide
IGF-1 troncato
Questo caso suggerisce:
- il ruolo predominante dell’IGF1 nell’accrescimento fetale
- il possibile coinvolgimento nello
sviluppo del SNC
Woods KA NEJM, 1996
Ipotalamo
GHRH
Ipofisi
GH
Tessuti
periferici
IGF-1
Tessuti
periferici
Recettore IGF-1
Resistenza all’IGF-1
Difetti del recettore dell’ IGF-1
• Paziente prepubere
• Alla nascita: peso 1420 g (IUGR)
• Bassa statura armonica, scarso accrescimento
postnatale, assenza di caratteri dismorfici
• Disordine ossessivo-compulsivo
• Picco di GH:
• IGF -1:
51ng/ml (112 mU/L)
891,1138 ng/ml
Abuzzabab MJ et al, 2000
Difetti del recettore dell’IGF-1
Recettore dell’IGF1 nel paziente
descritto: presenza
di mutazioni in
eterozigosi che
interferiscono con il
legame dell’IGF-1
al suo recettore
Abuzzahab et al., NEJM, 2003
Deficit di GH da cause acquisite
•
•
•
•
•
•
•
•
Traumi perinatali
Traumi cranici
Infezioni del SNC
Tumori primitivi dell’ipofisi-ipotalamo
(craniofaringioma, glioma/astrocitoma, germinoma, etc)
Tumori secondari (istiocitosi, linfomi, etc)
Radioterapia del cranio
Infiammazione autoimmune dell’ipofisi
Transitorio (per-puberale, deprivazione psico-sociale)
TERAPIA DEL DEFICIT DI GH
Deficit di GH
Indicazioni per il trattamento
1. Deficit a patogenesi ipofisaria:
picco di GH < 10
ng/ml in almeno 2 test provocativi
2. Deficit a patogenesi ipotalamica:
secrezione
spontanea media nelle 24 ore o, quantomeno nelle 12
ore notturne, inferiore a 3 ng/ml
3. Deficit dell’attività biologica:
bassi livelli di IGF-1
normoresponsivi al test di generazione somatomedinica
in pazienti con normale secrezione somatotropa
spontanea e stimolata
Indicazioni autorizzate per il trattamento
con GH biosintetico
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•
•
•
•
Deficit di GH
Deficit parziale di GH
Sindrome di Turner
Ritardo di crescita intra-uterino
Insufficienza renale cronica
Sindrome di Prader-Willy
Utilizzo non ancora autorizzato (in
Italia) per la prescrizione della
terapia con GH
• Varianti normali della crescita / bassa
statura idiopatica
• Displasie scheletriche
• Sindrome di Noonan
• Altre sindromi
Deficit di GH
dose raccomandata
hGH
0,025 mg/kg/die
sottocute
Durata del trattamento
• Il trattamento con GH biosintetico deve protrarsi fino
al raggiungimento della statura definitiva al termine
dell’epoca puberale
• È necessario sottoporre il paziente ad attento followup sia per la valutazione del beneficio che dei rischi
connessi alla terapia
• La durata comunque dipende dalla eziologia e la terapia
andrebbe continuata fino all’età adulta nei casi in cui
sia confermata l’esistenza di un grave deficit secondo
I criteri applicabili negli adulti
Sicurezza del trattamento
•
•
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•
Dose farmacologica
Anticorpi
Intolleranza glucidica/iperinsulinismo
Iperlipidemia
Ipertensione
Sindrome con fragilità cromosomica
Leucemia/neoplasie solide
Displasie ossee: Acondroplasia
• bassa statura disarmonica (rizomelia)
• mutazione del recettore 3 del fattore di crescita firbobalstico (rGFG 3): in
più del 98% dei casi Glu380Arg
• autosomica dominante
• Craniomegalia, protusione delle bozze frontali, naso a sella, ipoplasia del
mascellare con prognatismo mandibolare, palato ogivale
• Cifoscoliosi, iperlordosi lombare, lassità ligamentosa
• Mani e piedi: acromicria, alterazioni del numero delle falangi o clinodattilia
• Varismo o valgismo femoro-tibiale, lassità ligamentosa
• Ritardo mentale (in alcuni casi)
• Altezza durante l’infanzia -5 e -6 SDS
• Altezza da adulto: maschio 131 cm, femmina 123 cm
Displasie ossee: acondroplasia
Displasie ossee
Ipocondroplasia
• bassa statura disarmonica
• autosomica dominante, mutazione eterozigotica di rGFG 3
(Asn540Lys nel 40-50%)
• Normalità del viso, craniomegalia relativa
• Brevità dei segmenti prossimali degli arti
• Brachidattilia, accentuazione lordosi lombare
• QI a volte ridotto
• Altezza da adulto: maschio 131 cm, femmina 123 cm
Displasie ossee:
ipocondroplasia
Displasie ossee:
ipocondroplasia
ipocondroplasia
moderatamente
severa in un
giovane adulto
(altezza finale
125 cm)
Displasie ossee:
ipocondroplasia
ipocondroplasia
lieve in un
bambino con
bassa statura
disarmonica
Sindrome di Turner
La sindrome di Turner è causata dall’assenza parziale o
completa di uno dei cromosomi X
Incidenza pari a circa 1 su 2500 neonate
Principali caratteristiche:
• bassa statura
• insufficienza ovarica
• malformazioni cardiache e renali
• aspetto dismorfico
La lunghezza alla nascita è normale ma la velocità di crescita
tende a diminuire divenendo patologica tra i 4 e i 5 anni
L’altezza finale delle ragazze Turner europee risulta attorno
ai 142-147 cm
Sindrome di Turner:
caratteristiche
Incidenza
Bassa statura
Disgnesia gonadica
Linfedema
Cariotipo: 45,X (50%)
46,Xi (Xq)
45,X/46, XX
Terapia e follow-up
• La terapia sostitutiva con steroidi è indicata per indurre la
comparsa di caratteri sessuali secondari
• È stata inoltre dimostrata l’efficacia della terapia
sostitutiva con ormone della crecsita (GH) che
determinerebbe un incremento di circa 5-6 della statura
finale
• La terapia con GH è in genere eseguita utilizzando un
dosaggio doppio a quello utilizzato nel deficit (circa 1
U/kg/settimana)
Sindrome di Turner:
normalizzazione dell’altezza dopo 7 anni di terapia con GH
200
Gruppo B
n=22
Gruppo A
n=22
180
Gruppo C
n=21
Altezza (cm)
160
140
120
100
80
Altezza prima del GH
Altezza dopo GH
60
40
1
5
10
15
Gruppo A 0.045 mg GH/kg/die
20
1
5
10
15
20
Età cronologica (aa)
1
5
10
15
20
Gruppo B 0,045 mg GH/kg/die per 1 anno; poi 0,0675 mg GH/kg/die
Gruppo C 0,045 mg GH/kg/die per 1 anno; poi 0,.065 per il secondo anno; poi 0,09 mg GH/kg/die
Sas TCJ, J Clin Endocrinol Metab, 1999
Sindrome di Down
• trisomia 21
• più frequente causa genetica di ritardo mentale
• fenotipo neonatale: facies con profilo piatto, ipotonia,
eccesso di cute sulla nuca, solco palmare unico
• evidenziazione successiva di altri caratteri dismorfici a
carico di mani e piedi, della facies, degli occhie e del ritardo
mentale
• il ritardo di crescita è in genere non evidente alla nascita e
fino ai 6 mesi, mentre si evidenzia progressivamente fino a
diventare pronunciato dai 5-6 anni di vita
Sindrome di Down
Sindrome di Down e ormone della crescita
• basse concentrazioni endogene di GH
• normali valori di GH dopo stimolo farmacologico
• bassi livelli di IGF-1
• tentativi di terapia con GH per 36 mesi: incremento della
velocità di crescita senza effetti sul ritardo mentale
• poiché il rischio di leucemia è 15-20 volte superiore alla
popolazione normale non è considerata opportuna la
terapia di GH per l’associazione non chiara di alti livelli
circolanti di IGF-1 con alcuni tumori
Quando sospettare la
Sindrome di Noonan
• viso: impianto basso delle orecchie
ipertelorismo
ptosi
miopia
• bassa statura
• difetti cardiaci
• difficoltà di alimentazione
(76%)
• anormalità del visus (94%)
• criptorchidismo (77%)
• difetti della coagulazione (56%)
Quando sospettare la
Sindrome di Williams
Incidenza: 1: 10000 nati
Faccia da elfino
Capelli neri, ricci
Restringimento bitemporale
Sopraciglie rade nel terzo distale
Epicanto
Iride stellata
Naso corto con narici anteverse
Radice nasale infossata
Ipoplasia malare
Filtro lungo
Bocca grande, con labbra spesse
Anormalità dentarie
Padiglioni auricolari dismorfici
CAUSE DI BASSA STATURA
• MALATTIE ENDOCRINE
• DISPLASIE OSSEE
• ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE
• RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO
• MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE
• BASSA STATURA PSICOSOCIALE
• VARIANTI NORMALI DI CRESCITA (ritardo
costituzionale di crescita, bassa statura familiare)
Ritardo di crescita intrauterino
(intrauterine growth retard, IUGR)
• La definizione di neonato IUGR indica un minor potenziale
di crescita fetale conseguente a processi patologici di origine
materna, placentare o fetale.
• Per documentare il ritardo di accrescimento intrauterino si
utilizzano rilevazioni ecografiche seriate che possono indicare
il periodo di vita intrauterina durante la quale ha agito la
noxa patogena dando origine ad un IUGR simmetrico o
asimmetrico.
SGA: small for gestational age
• Peso alla nascita < 10° (o al 5°) percentile per l’ età
gestazionale
• Peso alla nascita < 2.5 Kg per l’ età gestazionale  37
settimane
• Peso alla nascita <2SD al di sotto del valore medio per
l’ età gestazionale
CATCH UP GROWTH
Percentuale (%)
La maggioranza dei neonati IUGR (70-80%) presenta una
crescita di recupero (catch-up growth) a 6-12 mesi di vita, o
almeno entro i primi due anni.
100 80 -
Nati a termine
60 -
Prematuri
40 20 0
3
6
12
24
Età (mesi)
Hokken-Koelega CA, Pediatr Res 1995
Crescita fetale
Normale disponibilità di glucosio e aminoacidi
IGFBP-3
GH
IGFBP-1
IGF-1
Insulina
CRESCITA
Normale trasporto di glucosio ai muscoli e al cervello
“Fetal salvage”
Ridotta disponibilità di glucosio e aminoacidi
IGFBP-3
GH
IGFBP-1
IGF-1
Insulina
IUGR
Ridotto trasporto nei muscoli e normale nel cervello
Livelli ormonali nei neonati
IGF-1 (mcg/L)
Insulina (mU/L)
80
IGFBP-3 (mcg/L)
1000
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
60
40
20
0
IGFBP-1 (mcg/L)
500
0
GH (mcg/L)
30
300
20
200
100
10
0
0
Controlli
IUGR
de Zegher F, Acta Paediatr 1997
Questioni aperte
Variabilità della risposta al trattamento
alcune segnalazioni suggeriscono che l’IGF-1 potrebbe avere un valore
predittivo
Frank GR, Clin Endocrinol 1996
Effetti collaterali
•
il GH potrebbe aggravare l’insulino-resistenza
•
Rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2
Tuttavia…
Hofman PL, J Clin Endocrinol Metab 1997
Chernausek SD, Horm Res 2004
•
Alcuni studi suggeriscono la immediata reversibilità all’interruzione
della terapia
•
L’aumento di massa muscolare potrebbe proteggere dalla sindrome
metabolica
Hokken-Koelega AC, Horm Res 2003
Sas T, Clin Endocrinol 2001
CAUSE DI BASSA STATURA
• MALATTIE ENDOCRINE
• DISPLASIE OSSEE
• ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE
• RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO
• MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE
• BASSA STATURA PSICOSOCIALE
• VARIANTI NORMALI DI CRESCITA (ritardo
costituzionale di crescita, bassa statura familiare)
MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE
malattia cronica
malnutrizione
farmaci
flogosi
Alterazioni ormonali a carico dell’asse GH-IGF-1
Scarso accrescimento
Malattia
celiaca
Infiammazione cronica, malnutrizione, arresto della crescita
e pubertà ritardata nel morbo di Crohn
CAUSE DI BASSA STATURA
• MALATTIE ENDOCRINE
• DISPLASIE OSSEE
• ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE
• RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO
• MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE
• BASSA STATURA PSICOSOCIALE
• VARIANTI NORMALI DI CRESCITA (ritardo
costituzionale di crescita, bassa statura familiare)
Bassa statura da deprivazione affettiva
o bassa statura psico-sociale
Vi è una stretta relazione fra crescita e stato socio-economico
del bambino. La bassa statura psico-sociale è caratterizzata
da:
• comparsa in età superiore ai due anni
• disturbi del comportamento
• polifagia
• polidispia
• non sempre è associata a deficit di GH
• il deficit di GH, quando associato, reversibile con il
miglioramento della condizione psicosociale
CAUSE DI BASSA STATURA
• MALATTIE ENDOCRINE
• DISPLASIE OSSEE
• ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE
• RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO
• MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE
• BASSA STATURA PSICOSOCIALE
• VARIANTI NORMALI DI CRESCITA (ritardo
costituzionale di crescita, bassa statura familiare)
Ritardo costituzionale di crescita
190
Altezza
(cm)
180
170
160
150
Età cronologica
140
Età ossea
130
11
12
13
14
15
16
17
18
19 20 21 22
età cronologica (anni)
23
QUANDO SOSPETTARE LA
BASSA STATURA FAMILIARE
• aspetto armonico
• obiettività nella norma
• familiarità per bassa statura
• target zone ± 8.5 cm
• curva di crescita parallela ma inferiore al 3° centile
• Velocità di crescita normale
• età ossea = età cronologica