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FARMACOLOGIA 2 CANALE DI TREVISO (a.a. 2007/2008) Sergio Bova , Prof. Associato di Farmacologia Tel. 049 8275098/85 Posta elettronica [email protected] - Contenuti del corso - Impostazione degli argomenti - Libri di testo consigliati - Materiale didattico fornito agli Studenti - Programma d’esame - Modalità di svolgimento dell’esame ISTAMINA: FORMULA DI STRUTTURA CH2-CH2-NH2 HN N ISTAMINA ENDOGENA: SINTESI, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE ISTIDINA L-ISTIDINA DECARBOSSILASI ISTAMINA ISTAMINA-N-METILTRANFERASI N-METIL-ISTAMINA DAO AC.IMIDAZOL-ACETICO MAO AC. N-METIL-IMIDAZOLACETICO URINE URINE PRINCIPALI AZIONI DELL’ISTAMINA (RECETTORI: H1, H2, H3, H4, HIC) Reclutamento granulociti eosinofili REC. H4 Istamina REC. H2 REC. H1, H2 REC. H1, H2, H3 Regolazione funzioni del S.N.C. Mantenimento stato di vigilanza Inibizione dell’appetito Regolaz. riflesso del vomito Stim. secrezione acida gastrica Regolaz. temperatura corporea ?? Regolaz. assunzione di liquidi?? Regolaz. secrezione ADH?? Mediatore delle reazioni allergiche e infiammatorie ISTAMINA: DOVE SI TROVA? Cellule a turnover lento Cellule a turnover rapido Cell. enterocromaffini Neuroni S.N.C. Mastociti Basofili Istidina Istamina Istidina Istamina Istamina Istamina Reazioni allergiche e infiammatorie Regolazione secr. acida gastrica Regolazione funzioni S.N.C ISTAMINA E REAZIONI ALLERGICHE (meccanismi implicati nel rilascio) IgE-dipendenti (Ag) IgE-indipendenti Ca2+ IgE Ca2+ ? PLA2 LT PG PAF PLC PKC MASTOCITI BASOFILI IP3 RS Ca2+ LT PG PAF ISTAMINA Reazioni allergiche FARMACI VELENI FREDDO RAGGI SOLARI ISTAMINA COME MEDIATORE DI REAZIONI ALLERGICHE (EFFETTI E MECCANISMI IMPLICATI) Rinorrea Tachicardia, palpitazioni Ipotensione Broncospasmo Iperacidità gastrica Cute (e mucose) Crampi intestinali Calore, prurito, arrossamento, angioedema MECCANISMI E RECETTORI COINVOLTI - Vasodilatazione Calore, arrossamento,ipotensione, cefalea (H1, H2) - Aumento permeabilità capillare Angioedema (H1) - Stimolazione terminazioni nervose periferiche Prurito (H1) - Stimolazione secrezione acida gastrica Ipersecrezione acida (H2) - Contrazione muscolatura liscia bronchiale (H1) Broncospasmo - Contrazione muscolatura liscia intestinale Crampi intestinali, diarrea (H1) - Stimolazione produzione muco Rinorrea (H1) - Stimolazione contrattilità e frequenza cardiaca Tachicardia, palpitazioni (H1, H2) Segni e sintomi da liberazione di istamina in corso di reazioni allergiche ENTRO POCHI SECONDI DALL’INIEZIONE ENDOVENOSA DI SOSTANZE CHE DETERMINANO LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA, SI HA UNA SENSAZIONE DI PRURITO. QUESTO EFFETTO, MOLTO MARCATO NEL PALMO DELLE MANI, AL VOLTO, AL CUOIO CAPELLUTO E ALLE ORECCHIE, E’ PRESTO SEGUITO DA UNA SENSAZIONE DI INTENSO CALORE E DA ARROSSAMENTO CUTANEO CHE SUCCESSIVAMENTE SI DIFFONDE A TUTTO IL TRONCO. LA PRESSIONE SANGUIGNA SI ABBASSA, LA FREQUENZA CARDIACA AUMENTA E COMPARE CEFALEA. DOPO POCHI MINUTI LA PRESSIONE ARTERIOSA TENDE A RITORNARE NORMALE E SI HA LA COMPARSA DI POMFI CUTANEI/EDEMA. SI HA INOLTRE DOLORE ADDOMINALE, NAUSEA, IPERSECREZIONE ACIDA E MODERATO BRONCOSPASMO EFFETTO VASODILATATORE DELL’ISTAMINA: MECCANISMI ISTAMINA Ca2+ H1 PLC PkC CELLULA ENDOTELIALE ARTERIOLARE IP3 NO Ca2+ RS NO H2 CELLULA MUSCLARE LISCIA VASCOLARE ARTERIOLARE + ADENILATO CICLASI ATP AMPC - + GUANILATO CICLASI GMPC Ca2+ GTP - DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASCOLARE INDOTTO DA ISTAMINA: MECCANISMI Edema LIQUIDO INTERSTIZIALE Ca2+ H1 Ca2+ H1 PLC PKC PLC PKC IP3 CELLULE ENDOTELIALI VENULARI IP3 CELLULE ENDOTELIALI VENULARI RS SANGUE MASTOCITA Ca Ca2+2+ RS Ca Ca2+2+ EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLE TERMINAZIONI NERVOSE PERIFERICHE: MECCANISMI E CONSEGUENZE ISTAMINA + REC H1 TERMINAZIONI PERIFERICHE + PLC + PRURITO DERMA DOLORE ORGANI VARI VASODILATAZIONE Ca2+i AZ. DIRETTA EPIDERMIDE STIM. RIFL. ASSONICI BRONCHIOLI BRONCOCOSTRIZIONE ISTAMINA + PRURITO DOLORE VASODILATAZIONE BRONCOCOSTRIZIONE REC H1 MIOCITI BRONCHIOLARI EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA: MECCANISMI H2 ADENILATO ADENILATO CICLASI CICLASI ATP CAVITA’ GASTRICA AMPc c AMP K+ K+ K+ K+ H+,K+ ATPasi H+ H+ H+ CELLULA PARIETALE GASTRICA CELLULA ENTEROCROMAFFINE H+ EFFETTI DELL’ISTAMINA SULLA FUNZIONE CARDIACA H2 H2 FARMACI ANTIISTAMINICI FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE PRIMA GENERAZIONE SECONDA GENERAZIONE TERZA GENERAZIONE ALCHILAMINE CLORFENIRAMINA TERFENADINA (RITIRATO) DESLORATADINA ASTEMIZOLO (RITIRATO) CETIRIZINA EBASTINA LEVOCETIRIZINA ETANOLAMINE DIFENIDRAMINA ETILENDIAMINE TRIPELENNAMINA FEXOFENADINA LORATADINA FENOTIAZINE PROMETAZINA PIPERAZINE IDROSSIZINA CICLIZINA MECLIZINA PIPERIDINE CIPROEPTADINA MECCANISMO DI INDUZIONE DELLA TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (“TORSIONE DI PUNTA”) TERFENADINA ASTEMIZOLO CHIUSURA DEI CANALI DI K+ A LIVELLO DEI MIOCITI CARDIACI ALLUNGAMENTO DELLA FASE DI RIPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE (ALLUNGAMENTO DEL “Q-T” ALL’ECG) TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (“TORSIONE DI PUNTA”) FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE CARDIOTOSSICITA’ DA ASTEMIZOLO E TERFENADINA Normale In presenza di blocco dei canali del K+ (astemizolo, terfenadina) Potenziale d’azione Segmento Q-T complessi QRS Inizio TdP ECG Tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta) Alcuni farmaci/condizioni che possono indurre TdP: - Ipokaliemia - Ipomagnesemia - F. antiaritmici (es. chinidina, sotalolo) - Fenotiazine - Antidepressivi inibitori delle MAO Fibrillazione ventricolare ANTIISTAMINICI ANTI-H1 DI 1A GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI 1) LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO } } MOLTO EFFICACI POCO EFFICACI 2) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI H1, COLINERGICI MUSCARINICI, ALFA-ADRENERGICI E SEROTONINERGICI A LIVELLO DEL SNC INIBIZIONE ATTIVITA’ SNC RIDUZIONE DELLO STATO DI VIGILANZA ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI REAZIONE SONNOLENZA EFFETTO ANTIEMETICO STIMOLAZIONE ATTIVITA’ SNC NERVOSISMO INSONNIA IRREQUIETEZZA 3) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI, A LIVELLO PERIFERICO (TRATTO G-I, APPARATO URINARIO) ANTIISTAMINICI DI 2A (3A) GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI } RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO } RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO MOLTO EFFICACI POCO EFFICACI N.B.: sono selettivi per i recettori H1 FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA VIA VIA VIA ORALE PARENTERALE TOPICA RETTALE DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, INCLUSO IL SNC. PROBABILI FENOMENI DI ACCUMULO IN ALCUNI TESSUTI DURATA DELL’EFFETTO: BREVE (4-6 ORE) LUNGA (12-24 ORE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA ORALE VIA TOPICA DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, NON PENETRANO NEL SNC (substrati per la glicopropeina P) DURATA DELL’EFFETTO: GENERALMENTE LUNGA (12-24 ORE E OLTRE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI O IMMODIFICATI PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE Sedazione Sonnolenza Visione offuscata Dolori epigastrici Eruzioni cutanee Tremori Nausea e vomito Fototossicità Vertigini Diarrea Effetti teratogeni (alcuni farmaci) Affaticamento Inappetenza Aumento appetito (raramente) Intossicazione acuta: - Allucinazioni Atassia Incoordinazione motoria Convulsioni Midriasi Tachicardia sinusale Ritenzione urinaria - Coma profondo - Collasso cardiorespiratorio - Morte entro 2-12 ore Ritenzione urinaria EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE NESSUNO! Usi terapeutici degli antiistaminici anti-H1 - MANIFESTAZIONI ALLERGICHE NON GRAVI IgE-MEDIATE (orticaria, rinite stagionale acuta) - TRATTAMENTO TRATTAMENTO SINDROME DI TRATTAMENTO DELLE CINETOSI (dimenidrinato, ciclizina, meclizina) DEL VOMITO DA ANTITUMORALI (PROMETAZINA) MENIERE (DIMENIDRINATO, MECLIZINA) DI FORME LIEVI DI INSONNIA (DIFENIDRAMINA) RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DELL’ISTAMINA (RILASCIATA DAI MASTOCITI) A LIVELLO DELLA MUCOSA NASALE UMANA ACh SNC Epitelio della mucosa nasale ACh STARNUTI Ghiandola produttrice di muco Arteriole Venule PRURITO H1 H1 ACh ACh H1-H2 Mastocita RINORREA Istamina VASODILATAZIONE AUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE CONGESTIONE NASALE ACh = recettore per l’acetilcolina H1,H2 = recettori per l’istamina CINETOSI Definizione: Sindrome con manifestazioni prevalentemente vegetative provocata da ripetuti spostamenti dell’organismo in rapporto ai movimenti di varia direzione, ampiezza e periodicicta’ subiti da un veicolo (marittimo, aereospaziale o terrestre) a causa di fattori metereologici e/o del percorso Sintomatologia Malessere generale, astenia, ripugnanza per odori, alimenti e fumo, sbadigli, cefalea + Sudorazione, salivazione intensa, nausea + Vomito Patogenesi MOVIMENTI APPARATO VESTIBOLARE NUCLEI VESTIBOLARI CTZ NAUSEA, VOMITO RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VIE NERVOSE E DEI MEDIATORI IMPLICATI NELL’EMESI E SITO D’AZIONE DEGLI ANTI-H1 Anti-H1 (prima generazione) ANTIISTAMINICI ANTI-H1 E SINDROME DI MENIERE