prospettive attuali di gestione nel territorio

Melotte 15 by Paul Mortfield and Stefano Cancelli
16" RCOS @ f8.9 and and Apogee UM16
apod.nasa.gov
Congresso AINAT Roma 2012
La depressione nell’anziano:
prospettive attuali di gestione nel territorio
Importanza e validità farmacologica per il neurologo ambulatoriale:
eventi avversi vs efficacia clinica delle terapie.
Vincenzo Manna
Medico, Specialista in Neurologia, Specialista in Psichiatria, Psicoterapeuta
Docente Corso di Laurea in Logopedia (Ariccia)
Università degli Studi “Sapienza” di Roma
Dir. Resp. Day Hospital Psichiatrico
ASL Roma H Albano Laziale ROMA
www.salus.it
Depressione: dati epidemiologici
Secondo l'Organizzazione Mondiale
della Sanità:
il 5.8 per cento degli uomini
il 9.5 per cento delle donne
presenta nel corso di un anno un
episodio depressivo.
Nel 2020 la
depressione maggiore
sarà la seconda causa di
disabilità sul pianeta.
WHO ANNUAL REPORT 2001
Manna 2012
Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42.
Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008.
Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06.
La depressione
I disturbi depressivi in neuropsichiatria costituiscono nelle
donne il 41,9% della disabilità e il 29,3% negli uomini.
I tassi di prevalenza della depressione nelle donne sono da due a
tre volte superiori a quelli degli uomini.
Il tasso di maggiore prevalenza della depressione nella donna
rispetto all’uomo si rileva in crescita dalla prima adolescenza.
I principali problemi di salute mentale dell’anziano sono
la depressione, le sindromi organiche e le demenze.
Uno studio su un campione di comunità italiana
riporta un dato di prevalenza per il Disturbo
Depressivo Maggiore pari al 10,8% della
popolazione. Di questi soggetti, è stato
stimato che più del 60% non ha ricevuto una
visita medica per i sintomi della depressione e
che, tra coloro che sono stati oggetto di una
visita medica, circa il 34% non ha ricevuto alcun
trattamento specifico.
WHO ANNUAL REPORT 2004
Manna 2012
Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42.
Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008.
Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06.
Depressione: dati epidemiologici
Tasso di ricovero
specifico per età e per
tipo di depressione
per 100.000 abitanti
nel Veneto.
Anno 2005
Epidemiologia del suicidio in Italia
Suicidi nella fascia 15-24 anni:
3- 4 (M) e 2 (F) per 100.000;
8% dei suicidi totali
Suicidi nella fascia oltre 65 anni:
ECM
21(M) e 5 (F) per 100.000;
34% dei suicidi totali
Qual’è la ratio maschi: femmine? 3:1 circa
WHO ANNUAL REPORT 2001
Manna 2012
Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42.
Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008.
Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06.
Eziologia
della
depressione
Fattori
genetici
condizioni predisponenti di
base
(geneticamente
determinate)
Fattori
evolutivi
condizioni relative alle fasi
più importanti dello
sviluppo
(0-3 anni, attaccamento e
reciprocità, vissuti di
perdita e abbandono)
Tratti di carattere
e stili di vita
Life Events
eventi di vita
stressanti/supporto affettivo
diminuzione di neurotrasmettitori
(serotonina, noradrenalina,
dopamina) in specifiche aree
cortico-cerebrali
Manna 2012
Malattie
fisiche
Episodio
Depressivo
Threshold model
Threshold for mood disorder
Stress
Vulnerability
Low Vulnerability High Vulnerability
Manna 2012
Deficit cognitivo
lieve
Riduzione
capacità lavorative
Maggiore richiesta
di cure e assistenza
Disturbi
funzionali multipli
DEPRESSIONE
SOTTOSOGLIA
Sintomi fisici
inesplicabili
Maggiore utilizzo
dei servizi sanitari
Manna 2012
Sindromi algiche croniche
malessere psicofisico
Congresso AINAT Roma 2012
Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali
Recenti acquisizioni sulla
patogenesi della depressione:
è un patologia neurodegenerativa reversibile ?
Manna 2012
Ruolo dei sistemi monoaminergici
cerebrali nella depressione
Manna 2012
Patogenesi
della depressione
ECM
Manna 2012
Neurotrasmettitoriale
5HT - NE- DA
Ormonale
HPA - HPT
Immunologica
NK - IL
Neurotrofica
BDNF - NGF
Soggetti sani
NA/5HT
Ridotta
Vulnerabilità
Glia
Glu
Glu
Glu
BDNF
GABA
Fattori trofici
Neurogenesi
Glu
DA/ACh Glia
Glu
Glu
Glu
Glu
Glu
GABA
Malati psichiatrici
Alta
Vulnerabilità
GABA
Glu
Glu
Manna 2012
Modificata da TINS, 2004.
+
Plasticità
neuronale
+
BDNF
Neurogenesi
Manna 2012
Espressione genica
di fattori trofici
Neurogenesi
nell’ippocampo adulto
Stress
Glucorticoidi
Età
Droghe
Glutammato
Depressione
Ambiente arricchito
Esercizio fisico
Apprendimento
Memoria
Trauma – Ischemia
Antipsicotici atipici
Steroidi
Litio - Antidepressivi
Cameron HA et al, 2006.
Manna 2012
La desensibilizzazione dei recettori
per il cortisolo induce disturbi nella trasmissione
noradrenergica e serotoninergica
Corteccia
Ippocampo
Ipersecrezione
di CRF
Ipotalamo
- CRF +
Feedback negativo
alterato dal cortisolo
Ipertrofia
surrenale
+ Amigdala
-
Pituitaria
AVP
+
Cortisolo
Eccesso di
cortisolo
rilasciato
Neuropeptidi
+
Immunotrasmettitori
Sistema
immune
+
Cortisolo
Circolazione
Manna 2012
+
ACTH
Corteccia
surrenale
-
Feedback negativo
alterato dal cortisolo
Cortisolo
Neurotrasmettitori
Desensibilizzazione
dei recettori per il
cortisolo, aumentata
attività dei macrofagi
e aumentato rilascio
di citochine proinfiammatorie
Fattori fisiologici
Citokine
pro-infiammatorie
NO/PGE2
CHR attivazione
HPA
Iperattività
IDO induzione
IFNa
Deplezione di
triptofano
Ridotta sintesi di 5HT
Variazioni neuro
trasmettitoriali
IFNa interferon alpha
IDO indolamine 2,3 deoxygenase
Manna 2012
Sintomi
Depressivi
Depressione ed immunità
Manna 2012
Decorso della malattia,
volume e funzione
ippocampale
nella depressione maggiore
Variabile
n
Primo
episodio
depressivo
20
Controlli
Multipli
episodi
depressivi
Controlli
20
17
17
Depressione
passata
Stadio
molto
iniziale
Volume
ippocampo
destro (mm3)
2,793 
303.8
2,784 
342.2
2,392 
256.7*
2,692 
190.1
Volume
ippocampo
destro (mm3)
2,738 
301.1
2,761 
368.4
2,381 
273.5*
2,703 
249.0
Manna 2012
6.0  6.0
MacQueen GM et al., PNAS 2003; 100:1387.
Ruolo dell’ippocampo nella
patofisiologia della
depressione maggiore
A
B
Ippocampo
normotrofico
Soggetto di controllo
Manna 2012
Ippocampo
ipotrofico
Paziente con depressione ricorrente
Campbell S et al., Psychiatry Neurosci, 2004; 29:417-426.
Studi di neuro-imaging della depressione
CORTECCIA (DLPFC)
PREFRONTALE DORSALE
CINGOLO ANTERIORE
ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI
SFORZI COGNITIVI
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONE “FREDDA”
(calcolo, previsione, decisione)
PIANIFICAZIONE COGNITIVA
Aree primarie
corticali
motorie e sensoriali
Nuclei della
base
striato e talamo
CORTECCIA
(OFC)
PREFRONTALE VENTRALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONI “CALDE”
(vissuti)
PIANIFICAZIONE EMOTIVA
Manna 2012
Ippocampo
Elaborazione
cognitiva ed
emotiva delle
memorie
Lobo
Temporale
Mediale ed
Amigdala
attivazione motoria
“emotiva”
Studi di neuro-imaging della depressione
La letteratura scientifica con studi di RM evidenzia:
nella depressione unipolare e bipolare
diminuzioni volumetriche cerebrali
specifiche, dell’ippocampo e delle aree
prefrontali (cingolato anteriore, corteccia orbito-frontale
e corteccia dorso-laterale);
nella depressione bipolare ed in pazienti
tendenti alla suicidalità aumento
dell’amigdala.
ECM
Ci sono evidenze che queste alterazioni peggiorano
con la cronicità della malattia, in particolare per la
corteccia dorso-latero-frontale e per l’ippocampo.
Manna 2012
Studi di neuro-imaging della depressione
L’ippocampo, inoltre, sarebbe
particolarmente ridotto in soggetti con
depressioni pregresse e protratte esperienze
avverse di vita, potendo questo
rappresentare un endofenotipo condiviso
da patologie psichiatriche stress
correlate.
Questo suggerisce che meccanismi
neuroplastici
disfunzionali e neurodegenerativi possono
partecipare alla fisiopatologia della malattia durante la
cronicizzazione.
Manna 2012
ECM
Studi di neuro-imaging della depressione
In conclusione:
1. Il compartimento limbico-ventrale
(ippocampo, giro cingolato, corteccia
fronto-orbitale) sembra principalmente alterato
nella depressione unipolare.
ECM
2. Il compartimento limbico-dorsale
(circuito talamo-cortico-amigdaloideo e corteccia
prefrontale dorso-laterale) e la comunicazione
inter ed intraemisferica sembrerebbero alterati in
particolare nella depressione bipolare.
Manna 2012
Manna 2012
Manna 2012
Manna 2012
Disturbi dell'Umore,
Fibromialgia (FM) e
dolore neuropatico
(NP), possono avere in
comune condizioni
patogenetiche sistemiche.
Compromissione delle funzioni
omeostatiche dei circuiti prefrontali
e cortico-limbici nella MDD ed effetti
sul sistema nervoso autonomo,
neuroendocrino e neuroimmune.
PVN
Manna 2012
=
IL
=
TNF - Alpha =
paraventricolar nucleus of
hypothalamus
interleukin
Tumor Necrosis Factor alpha
Ach
acetylcholine
=
V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and
neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009
Congresso AINAT Roma 2012
Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali
Depressioni associate o secondarie
ad altre condizioni patologiche
Manna 2012
depressione maggiore
manifestazioni cliniche
versante psichico
versante somatico
• umore depresso
• rallentamento
• anedonia
•“tedium vitae”
• ansia
• agitazione
• ritiro sociale
• idee deliranti congrue all’umore
• idee deliranti incongrue
• allucinazioni
• iporessia/iperfagia
• disturbi muscolari
• astenia
• disturbi
cardio-circolatori
• disturbi
gastro-intestinali
• disturbi sessuali
• disturbi endocrini
• cefalea
• sintomatologia dolorosa
• disturbi del sonno
Manna 2012
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
disturbi depressivi: versante psichico
+
frequente e/o grave
++
molto frequente e/o molto grave
depressione maggiore
distimia/
ep. singolo atipica in remissione ciclotimia
ricorrente
parziale
umore depresso
++
+
rallentamento
++
+
anedonia
++
+
“tedium vitae”
+
+
ansia
+
+
agitazione
+
++
idee deliranti
+
+
allucinazioni
+
+
ritiro sociale
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
disturbi alimentazione
iporessia
iperfagia
+
+
++
+
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
Manna 2012
disturbi depressivi: versante somatico
+
depressione maggiore
frequente e/o grave
distimia/
ciclotimia
ep. singolo
ricorrente
atipica
in remissione
parziale
Algie muscolari
+
+
+
++
Astenia – Fatica
++
+
+
++
+
+
+
++
++
molto frequente e/o molto grave
Cefalea tensiva
++
Paralisi plumbea
impotenza
++
+
frigidità
++
+
+
+
ciclo mestruale
+
+
alterazioni tiroidee
+
+
disturbi gastrointestinali
+
+
+
++
disturbi cardiocircolatori
+
+
+
+
+
+
disturbi sessuali:
disturbi endocrini: ritmo cortisolico
disturbi del sonno insonnia
ipersonnia
Manna 2012
++
++
+
Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001
Patologie e condizioni che possono
causare sintomi di depressione
negli anziani
• Disturbi metabolici
• Diabete mellito
• Disturbi dell’alimentazione e
dell’apporto nutrizionale
• Sindromi carenziali
• Anemie
• Disordini endocrini
• Effetti collaterali dei farmaci
• Neoplasie
• Deficit cognitivi iniziali
• etc.
Manna 2012
MALATTIE ORGANICHE COMUNEMENTE
ASSOCIATE AD UNA SINDROME DEPRESSIVA
MALATTIE SNC
M. di Parkinson, Demenze, Ictus, Epilessia temporale,
M. Huntington,Traumi cranici, Emorragia subaracnoidea
MALATTIE ENDOCRINE
Ipotiroidismo, Diabete, M. di Addison, M. di Cushing,
Iperparatiroidismo
NEOPLASIE
Cerebrali, polmonari, renali
ALTRE MALATTIE
Lupus eritematoso, Fibromialgia, Artrite reumatoide,
Infezioni virali
Manna 2012
TASSI DI PREVALENZA DELLA DEPRESSIONE
RIPORTATI IN PAZIENTI CON MALATTIE ORGANICHE
Diabete
Artrite reumatoide
Infarto miocardico
Morbo di Alzheimer
Tumori
Morbo di Parkinson
Ictus cerebrale
0
10
20
30
40
50
60
Pazienti depressi (%)
Manna 2012
Evans et al, 1999
Farmaci che possono causare
sintomi di depressione
• Ormoni steroidei ed
anabolizzanti
• Farmaci antiaritmici
(amiodarone, etc.)
• Farmaci anticonvulsivanti
• Barbiturici
• Benzodiazepine
• Carbidopa or levodopa
• Alcuni antagonisti betaadrenergici (propranolo)
• Clonidina
• Beta-interferone e farmaci
che agiscono sulle
citochine (IL-2)
• Preparazioni a base di
digitale preparations
• Glucocorticoidi
(prednisone)
• Bloccanti H2
• Metoclopramide
• Oppioidi
D. Rogers et. al. General Drug Associated with Depression. Psychiatry. 5, Dec. 2008. 28-41.
Sidhuk et. al. Watch for Psychotropics Causing Psychiatric Side Effects. Current Psychiatry. August 2009. 61-74.
Manna 2012
Test di laboratorio utili nella
diagnosi differenziale
• Esami ematochimici (elettroliti, creatininemia,
Ca++, glucosio, etc.)
• Esami ematologici (emocromo con formula, etc.)
• Dosaggio serico dei farmaci (anticonvulsivanti,
antidepressivi, digossina, teofillina etc.)
• Funzione tiroidea (T3, T4, TSH)
• ECG con studio QTc
• Livello dei folati
• 25 OH Vit. D
• Vitamina B12
Manna 2012
Relazione tra malattie cardiovascolari e tono dell’umore
• La depressione è comune nella fase post infartuale,
presentandosi in circa il 25-30% dei pazienti.1
• Le malattie cardiache, come altre malattie mediche, si associano a
un aumentato rischio di depressione.
• La depressione, di per sè, aumenta il rischio di malattia cardiovascolare.
• Il trattamento della depressione post-infarto miocardico con
sertralina (studio SADHART) è sicuro ma i benefici rispetto al placebo
sono modesti.2 Lo studio SADHART ha incluso pazienti da 5 a 30
giorni dopo l’infarto acuto miocardico e non ha evidenziato nessun
effetto significativo del farmaco sulla pressione arteriosa e sulla
frequenza cardiaca.
• In genere i triciclici vanno evitati nei tre mesi successivi ad un
infarto miocardico.
• Particolare attenzione va riservato agli effetti degli
SSRI sul tratto QTc (torsione di punta).
1Aben
Manna 2012
et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003 74:581-5
et al. JAMA 2002 288:701-9
2Glassman
Effetti della depressione sul
decorso clinico post infartuale
• L’insorgere di una
depressione post-infartuale ha
effetti prognostici negativi
quoad vitam
• Le persone anziane con
depressione post-infartuale
hanno più probabilità di
morire entro quattro mesi
dall’infarto e di presentare
scarsa compliance terapeutica
(beta bloccanti, statine, etc.)
Romanelli et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50:569-70.
Manna 2012
Depressione post-ictus
• Un episodio depressivo che insorge entro 6-12 mesi dopo un
ictus è molto frequente.
• Si stima che disturbo dell’umore si verifichi in circa il 30% dei
sopravvissuti, anche se esiste una notevole variabilità fra studio e
studio, legata a problematiche diagnostico-metodologiche.
• I fattori di rischio per l’insorgenza della depressione post-ictale
includono l’estensione della lesione, la presenza di afasia, lo
scarso supporto sociale, la pregressa storia di depressione.
• La sede di lesione sembra essere meno importante di quanto si
pensasse una volta.
• Formulare una diagnosi di depressione post-ictus richiede
attenzione, in quanto esiste un elevato rischio di sovrastima o
sottostima diagnostica, in parte attribuibile alla presenza di
sintomi somatici ed in parte alle differenti modalità di approccio
degli esaminatori.
Manna 2012
Depressione post-ictus
• L’eziopatogenesi della depressione post-ictus è multi-fattoriale.
• Disturbi neuro-psicologici quali afasia, aprassia, agnosia,
anosognosia, neglect e deterioramento cognitivo possono influire sia
sulle possibilità di comunicazione sia sull’attendibilità delle risposte
dei pazienti con depressione post-ictus.
• I pazienti con depressione post ictus presentano, rispetto ai pazienti
depressi, minore melanconia ma più segni fisici (astenia, disturbi del
sonno, disturbi dell’appetito, deficit di concentrazione, etc.)
• Lamentano molti più sintomi somatici dei pazienti con postumi
di ictus non depressi.
• L’insorgenza dei sintomi depressivi dopo un ictus non è
significativamente dissimile da quella che si osserva dopo infarto
miocardico.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
I disturbi affettivi sono patologie psichiatriche comuni e
invalidanti, piuttosto frequenti negli anziani.
I disturbi depressivi, compresa la depressione maggiore, la distimia
e la depressione subsindromica si verificano in circa il 40%
dei residenti in comunità per persone anziane.
Copeland et al. World Psychiatry 2004; 3:45–49.
Costa et. Al. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:17–27.
Il disturbo bipolare negli anziani è molto meno comune di
quanto la depressione ed è valutato per interessare 0,5-1% di la
popolazione anziana.
Ihara et al. Environ Health Prev Med 1998; 3:44–49.
Sajatovic M, Chen P. Geriatric bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 2011; 34:319–333.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Gli episodi affettivi non trattati si associano a
conseguenze negative a breve e lungo termine negli anziani:
•
•
•
•
•
•
•
una maggiore prevalenza di comorbidità mediche,
una più alta mortalità,
un aumentato rischio di suicidio,
un peggioramento della qualità della vita,
la perdita di produttività,
il deficit cognitivo,
il declino funzionale e cambiamenti strutturali del cervello.
Blay et al. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:790–799.
Bell-McGinty et al. Am J Psychiatry 2002; 159:1424–1427.
Butters et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:587–595.
Grabovich et al. Am J Geriatr Psychiatry 2010; 18:227–235.
La maggior parte di queste deleterie conseguenze
può essere evitata con successo trattando l'episodio affettivo.
Lavretsky et al. J Clin Psychiatry 2005; 66:964–967.
Butters et al. Am J Psychiatry 2000; 157:1949–1954.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
I principali obiettivi del trattamento antidepressivo sono:
1. ottenere la remissione dei sintomi depressivi,
2. prevenire le ricadute e le recidive degli episodi depressivi,
3. permettere il recupero funzionale.
Gli esiti del trattamento si basano su diversi fattori, compresa una
valutazione diagnostica appropriata che comprende
l'identificazione e la gestione delle comorbidità e dei
sottostanti fattori psicosociali, che hanno un impatto sulla
corretta scelta delle risorse disponibili e
delle opzioni di trattamento.
Baldwin et al. Psychol Med 2004; 34:125–136.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Negli ultimi anni, nuovi studi si sono concentrati sullo sviluppo di
strategie per aumentare la percentuale di remissione durante la
fase acuta di trattamento, nonché per mantenere la risposta
antidepressiva nella fase di mantenimento.
Inoltre, alcuni studi hanno mirato a identificare i predittori di risposta
antidepressiva.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
(SSRI) restano la prima scelta per il trattamento farmacologico
della depressione maggiore negli anziani.
Questi farmaci sono efficaci quanto gli antidepressivi triciclici, ma
sono più sicuri e più tollerabili.
Roose & Schatzberg. J Clin Psychopharmacol 2005; 25:S1–7.
Forlenza et al. Int Psychogeriatr 2001; 13:75–84.
Pinquart et al. Am J Psychiatry 2006; 163:1493–1501.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Una grande percentuale di pazienti anziani presenta una
risposta parziale al trattamento antidepressivo e solo pochi
(<30%) mostrano una remissione completa.
Azar et al. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26:48–55.
La persistenza di sintomi depressivi residui durante il
trattamento antidepressivo è comune ed è stata associata a un
maggior rischio di recidiva e alla ricorrenza.
Conradi et al. Psychol Med 2011; 41:1165–1174.
Dombrovski et al. J Affect Disord 2007; 103:77–82.
Nuovi approcci farmacologici efficaci dovrebbero indurre la
remissione completa di un episodio depressivo a breve e lungo
termine nel follow-up.
Andreescu & Reynolds 3rd. Psychiatr Clin North Am 2011; 34:335–355.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Effetto combinato dei trattamenti
In uno studio clinico randomizzato, Reynolds et al. hanno valutato se
l’aggiunta di una Psicoterapia Interpersonale (IPT) o della
Depression Care Management (DCM), oltre al trattamento con
escitalopram potesse aumentare i tassi di remissione in soggetti
anziani depressi in fase acuta.
Dopo 6 settimane con 10 mg di escitalopram, il 29% dei pazienti
aveva risposto adeguatamente al trattamento antidepressivo.
I pazienti che hanno risposto parzialmente o che erano non
respondent sono stati randomizzati per ricevere in associazione
IPT o DCM.
Le percentuali di remissione sono stati 58% e 45%, rispettivamente.
Queste strategie non farmacologiche sono efficaci per
migliorare i tassi di remissione nei pazienti anziani e dovrebbero
essere considerate nei pazienti che non raggiungono la
remissione completa con antidepressivi da soli.
Reynolds et al. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25:1134–1141.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
La depressione con sintomi psicotici è comune tra i pazienti anziani
e rappresenta una grande sfida terapeutica.
E 'ampiamente accettato che il trattamento dovrebbe includere
l'associazione di antidepressivi e antipsicotici per migliorare
l'efficacia del trattamento. Tuttavia, pochi studi hanno valutato
l'efficacia antidepressiva in pazienti anziani con episodio psicotico
depressivo.
Lam et al. J Affect Disord 2009; 117 (Suppl 1):S26–43.
In uno studio clinico randomizzato di 12 settimane, Meyers et al.
hanno valutato l'efficacia della monoterapia con sertralina o
olanzapina vs olanzapina combinata con la sertralina in un
gruppo di pazienti anziani con depressione psicotica.
Il trattamento combinato era superiore ad olanzapina solo nella
remissione (odds ratio = 1.34, P = 0.01).
Meyers et al. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:838–847.
Manna 2012
Diagnosi Differenziale
DEPRESSIONE
DEMENZA
Esordio subdolo
Riconoscimento familiare precoce
Progressione rapida
Inabilità instabile nel tempo
Il paziente ammette i deficit
Appare depresso ed
anedonico
Pensiero astratto usualmente
conservato
“Non so” come risposta alle
domande
Paziente spesso indifferente
Esordio subdolo
Riconoscimento familiare tardivo
Progressione lenta
Inabilità consistente, graduale, lenta,
progressiva
Il paziente nega o sottostima i deficit
Non appare depresso
Euedonico
Pensiero astratto assente o
deficitario
Errori nelle risposte alle domande
Tenta di nascondere il deficit
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Il deficit cognitivo è un'altra caratteristica comune della
depressione negli anziani.
Butters et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:587–595.
Gli studi hanno associato la presenza di deficit cognitivi, in particolare
con disfunzione esecutiva, con una peggiore risposta al
trattamento antidepressivo.
Baldwin et al. Psychol Med 2004; 34:125–136.
Le strategie terapeutiche mirate al potenziamento cognitivo
possono essere utili nel breve e nel lungo termine in associazione
al trattamento antidepressivo. In uno studio clinico randomizzato,
l'inibitore della colinesterasi donepezil, 10 mg al giorno, è stato
aggiunto al trattamento antidepressivo (la maggior parte dei
pazienti era trattata con sertralina). I pazienti che sono stati
randomizzati a ricevere donepezil hanno mostrato un
miglioramento lieve, ma significativo, in termini di prestazioni della
funzione mnesica rispetto a quelli trattati con placebo.
Pelton et al. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23:670–676.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
Le conseguenze della depressione negli
anziani richiedono seria attenzione a causa del
rischio sproporzionato di suicidio.
Per l'anno 2000, il 13% della popolazione degli
Stati Uniti aveva più di 65 anni e il tasso di
suicidio in questa fascia di popolazione
rappresentava il 18% di tutti i suicidi.
Geriatric Nursing (26)3: 2005
http://www.cdc.gov/ncipc/wisqars/default.htm
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
Obiettivi della terapia:
 migliorare l'umore, il funzionamento e la qualità della vita.
Obiettivi del trattamento di un episodio depressivo acuto
sono:
 il raggiungimento del recupero funzionale
 la prevenzione di futuri episodi di depressione.
Il risultato dovrebbe indurre una completa risoluzione dei
sintomi, non solo una riduzione dei sintomi depressivi.
Per raggiungere questi obiettivi sono generalmente richieste tra
fasi di trattamento.
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
Fase acuta (contrastare l’episodio corrente)
Durata: circa 3 mesi.
Obiettivo è il recupero completo di segni e sintomi dell’episodio
acuto
Fase di mantenimento 1 (prevenire una ricaduta)
Durata: 4-6 mesi.
Obiettivo è quello di prevenire le ricadute con sintomi che continuano
a diminuire e con miglioramento funzionale.
Fase di mantenimento 2 (evitare il ripetersi di episodi in futuro)
Durata: 3 mesi o più.
Obiettivo è quello di prevenire il ripetersi di un nuovo episodio
depressivo
Manna 2012
Attuali approcci farmacologici e prospettive
nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano
Il trattamento farmacologico della depressione maggiore
I pazienti devono essere monitorati per la risposta al trattamento:
•
Osservazione della risoluzione di segni e sintomi della
depressione
•
Documentazione del miglioramento nei punteggi degli
strumenti di screening
•
Miglioramento della partecipazione alle attività abituali
•
Miglioramento della qualità e quantità di sonno
•
Monitoraggio attento dei pazienti riguardo gli effetti collaterali
e le interazioni con altri farmaci
Manna 2012
Farmacodinamica e farmacocinetica:
effetto delle malattie e dell’età
•
La malnutrizione e l’infiammazione cronica inducono una ridotta sintesi
delle proteine ​plasmatiche con conseguente maggiore quota di farmaci liberi.
•
Malattie croniche del fegato alterano la cinetica dei farmaci.
•
Ridotto GFR induce una riduzione della clearance del litio.
•
Sistema cardiovascolare - diminuita risposta dei barocettori - aumentata
ipotensione posturale.
•
Variazioni nella motilità intestinale predispongono alla stitichezza ed alla
occlusione.
•
Prostatismo predispone alla ritenzione.
•
Demenza - predispone al delirio ed agli effetti collaterali motori.
•
Alterazioni funzionali del sistema extrapiramidale e vestibolare
predispongono ad effetti collaterali come atassia e disturbi dell'andatura.
Manna 2012
Congresso AINAT Roma 2012
Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali
Evidence Based Medicine (EBM):
utilità clinica e limiti
nell’approccio alla
psicofarmacologia
in età senile.
Manna 2012
Linee Guida e Raccomandazioni
Revisione sistematica della
Letteratura
Livello di evidenza
tipo di studio +
qualità della valutazione
Grado di evidenza
• Consistenza dell’evidenza
• Generalizzabilità dei risultati
Insieme degli studi validati
di evidenza clinica
Giudizio di una
Commissione
multidisciplinare per la
stesura di Linee Guida
• Impatto clinico
• Implicazione di risorse
Grado di raccomandazione
Manna 2012
Livelli di Evidenza
Livelli
Descrizione
1++
Meta-analisi di alta qualità, revisione sistematica di RCT con un rischio molto
basso di bias.
1+
Meta-analisi ben condotta, revisione sistemica di RCT con un basso rischio di
bias.
1-
Meta-analisi, revisione sistemica di RCT con un alto rischio di bias.
2++
Revisione sistematica di alta qualità di studi caso-controllo o di studi di coorte.
Studi caso-controllo o di coorte di alta qualità con un rischio molto basso di bias.
2+
2-
Studi caso-controllo o di coorte di buona qualità con un rischio basso di bias.
Studi caso-controllo o di coorte di scarsa qualità con un elevato rischio di bias.
3
Studi non-analitici: case report, case series.
4
Opinione degli esperti (Esperienza personale)
Manna 2012
SIGN 2001
Grado di raccomandazione
Grado
Descrizione
• Almeno una meta-analisi, revisione sistematica, o RCT classificato come 1 + +,
e direttamente applicabile alla popolazione target.
A
B
• Una revisione sistematica di RCT o un insieme di elementi di prova consistenti
principalmente di studi valutati come 1 +, direttamente applicabili alla
popolazione target, che dimostrano la coerenza complessiva dei risultati.
• Un insieme di prove tra cui studi valutati come 2 + +, direttamente applicabili
alla popolazione target e che dimostrano coerenza complessiva dei risultati.
• Evidenza estrapolata da studi classificati come 1 + + o 1 +.
C
• Un insieme di prove tra cui studi valutati come 2 +, direttamente applicabili alla
popolazione target e che dimostrano coerenza complessiva dei risultati.
• Evidenza estrapolata da studi classificati come 2 + +.
• Evidenza di livello 3 or 4.
D
Manna 2012
• Estrapolazione dell’evidenza da studi valutati come 2+.
SIGN 2001
Problemi e limiti della psicofarmacologia
‘evidence-based’ negli anziani
• In molte aree della psicofarmacologia geriatrica,
le prove di livello 1 mancano.
• Le “evidenze” possono non essere applicabili in
modo estensivo: ad esempio i trials sull’uso di
antipsicotici atipici nella demenza hanno utilizzato:
dosi fisse per 6-12 settimane; popolazioni in casa di
riposo > 80; esclusi pazienti più anziani, incluso
pazienti anziani atipici.
• Linee guida a volte sono basate su prove scarse e
non sufficientemente controllate.
• Good Old Boys Sat At Table (GOBSAT) = Linee Guida
basate sulla saggezza percepita piuttosto che sulle
attuali evidenze scientifiche.
• Può essere viziata da conflitti di interessi non
dichiarati.
Manna 2012
Cochrane systematic review
• Diciassette studi hanno fornito dati per le analisi di confronto sull'efficacia
del trattamento antidepressivo contro placebo.
•
Le analisi di efficacia si sono basate su 245 pazienti trattati con TCA (223 con
placebo), i pazienti trattati con SSRI 365 (372 con placebo) e 58 pazienti trattati
con IMAO (63 con placebo).
•
Le dimensioni dell'effetto standardizzato per i tre gruppi sono state
rispettivamente: TCA; OR: 0.32 (0.21,0.47), SSRI, OR, 0.51 (0.36,0.72), IMAO:
0,17 (0.07,0.39).
•
TCA, SSRI e IMAO sono efficaci nel trattamento di pazienti anziani e
dei pazienti ricoverati in comunità che possono avere una grave malattia fisica
(1A).
•
Almeno sei settimane di trattamento antidepressivo è consigliato per
ottenere effetti terapeutici ottimali.
•
Ci sono poche prove riguardo l'efficacia del trattamento a basse dosi TCA.
Manna 2012
Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A, Nightingale A.. Antidepressants versus placebo for the depressed elderly (Cochrane Review). In:
The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd
Linee guida basate sull’evidenza
nella farmacoterapia
della depressione negli anziani
• La revisione di letteratura basata sulle evidenze
dimostra che
gli antidepressivi sono superiori al placebo
nel trattamento della depressione nelle persone
anziane.
• SSRI, TCA ed eterociclici sono efficaci.
• Livello di evidenza 1A esiste per alcuni SSRI
(fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram).
Manna 2012
Raccommandazioni per il
trattamento farmacologico della
depressione negli anziani
• SSRIs o SNRI: farmaci di prima linea per la
depressione maggiore.
• TCA: farmaci di seconda linea – possono
essere più efficaci nella depressione
melanconica – preferibili i derivati con
amine secondarie come lofepramine e
nortriptilina.
Manna 2012
Risposta al trattamento
Monoterapia
• Il 40% dei casi di
depressione
maggiore non
risponde alla
farmacoterapia
iniziale entro sei
mesi
• Un’ulteriore
percentuale (15%
al ​25%) raggiunge
la remissione con la
continuazione del
trattamento
Manna 2012
Responsivi alla
farmacoterapia
iniziale
non riesce nel
35-45%
40%
Responsivi al
trattamento continuo
15-25%
GRS, 2006
Risposta al trattamento
L'errore più comune nella prescrizione è legato al mancato
aumento della dose al livello raccomandato entro le
prime 2 settimane di trattamento
Quando la monoterapia fallisce:
-
considera il passaggio ad un’altra classe di farmaci
integra folati (il 5-metil-tetraidrofolato MTHF aumenta la sintesi di
tetraidropterina BH4 che è cofattore essenziale per la velocità di
sintesi delle monoamine), omega 3
Manna 2012
associa carbonato di litio, triiodotironina, ormoni sessuali
(modulatori tri-monaminergici)
associa ipnotico Z (zolpidem, zaleplon, zopiclone) modulatori
allosterici positivi (PAM) dei recettori GABA-A
associa antipsicotici atipici (quetiapina, aripiprazolo, etc.)
aggiunge psicoterapia, fototerapia, VNS (stimolazione del
nervo vago), TMS (stimolazione magnetica transcranica),
DBS (stimolazione cerebrale profonda)
consulta un internista ? ! ? ! ?
Risposta al trattamento
Motivi per la risposta parziale
o per il fallimento del trattamento
1. La demenza che si confonde con la depressione
o accompagna la depressione in tarda età
2. Psicosi concomitante (interferisce con la diagnosi
e il trattamento della depressione)
3. La compliance terapeutica è spesso
insufficiente tra i pazienti depressi
www.medscape.com/viewarticle/41887
Manna 2012
Stabilizzatori dell’umore
negli anziani
• Litio: la contrazione relativa dei volumi idrici di
distribuzione induce una maggiore concentrazione nei
tessuti.
• Livelli terapeutici più bassi (0.2 - 0.6 mmol / l).
• Effetti collaterali precoci e importanti, anche a livelli
terapeutici, possono essere legati alla neurotossicità del
litio: diminuzione della memoria, disorientamento, EPS,
discinesia, andatura impacciata, disartria, perdita della
coordinazione motoria.
• Può verificarsi una disfunzione del nodo del seno
(bradicardia).
• Valproato e carbamazepina sono valide alternative, ma
meno studiate nei pazienti anziani.
Manna 2012
Trattamento della
depressione resistente
• Quando un paziente non risponde a due trattamenti
antidepressivi con diversi principi attivi assunti a dose
adeguata per un adeguato periodo di tempo, è
considerato resistente al trattamento
• Assicurarsi che la diagnosi sia corretta
• Assicurarsi circa l’assunzione dei farmaci prescritti
• Assicurarsi che il dosaggio sia adeguato per il tempo
necessario cioè almeno di 6 settimane
• Possono complicare la risposta: i disturbi di
personalità, altri problemi di salute, l’abuso di droghe,
fattori psicosociali
• Il passaggio da un SSRI ad un altro in grado di offrire la
risposta migliore
• La commutazione tra TCA è di dubbio beneficio
• Strategie di augmentation in particolare l’associazione
di litio può provocare la conversione da non-responder a
responder nel 50% dei casi
Manna 2012
Trattamento della resistenza:
problemi con i farmaci
• Il trattamento della resistenza negli anziani può essere
problematico in termini di gestione se ci sono condizioni di
comorbidità come: insufficienza cardio-circolatoria;cardiopatia
ischemica ed insufficienza renale.
• Antidepressivi come i triciclici, che possono causare
ipotensione ortostatica e tachicardia riflessa devono essere
usati con cautela nei pazienti con angina ed insufficienza
cardiaca.
• L’uso di triciclici può essere problematico nei pazienti con
blocco di branca o con disturbi della conduzione AV, potendo
indurre un arresto cardiaco.
• Il litio deve essere usato con cautela nei soggetti che
assumono diuretici, che hanno disfunzione renale o che
assumono cronicamente farmaci antinfiammatori non steroidei.
Manna 2012
SSRI e iponatremia
• La maggior parte dei casi di iponatriemia
sintomatica indotta da SSRI si è verificata in
persone anziane (79%) e di sesso femminile
(74%).
• La maggior parte dei casi si verifica entro il
primo mese di trattamento.
• I fattori di rischio comprendono:l’età
avanzata, il sesso femminile, la storia
precedente e l'uso di farmaci concomitanti
che possono abbassare il sodio, in
particolare i diuretici.
Manna 2012
Movig et al. Br J Psychopharmacol 2002, 53:363-9
Psicofarmaci e QTc
• Il rischio di un prolungamento del QTc espone alla
Torsione di Punta (TP) potenzialmente letale
• QTc > 500msec si associa ad un aumentato rischio di TP
• I farmaci prolungano il tratto QTc bloccando i canali del
potassio
• Tioridazina, pimozide e droperidol hanno un ‘Black Box’
warning
• Il sertindolo è stato sospeso dalla prescrivibilità per un
prolungamento del tratto QTc
• Può essere indotto anche dall’aloperidolo ed altri
neurolettici ed antipsicotici atipici
• L’interazione con inibitori del CYP3A4 può aumentare il
rischio di prolungamento del QTc.
Glassman & Bigger Am J Psychiatry 2001 158:1774-1782
Manna 2012
Effect of psychotropics on QTc*
Very low effect
Low effect
Moderate
effect
High effect
Unknown
effect
Olanzapine
Amisulpiride
Sulpiride
Aripiprazole
Clozapine
Haloperidol
Risperidone
Citalopram
Chlorpromazine
Quetiapine
Ziprasidone
Zotepine
IV antipsychotic
Thioridazine
Pimozide
Sertindole
Flupenthixol
Loxapine
Trifluperazine
SSRIs (except
citalopram)
Reboxetine
Nefazodone
Mirtazapine
MAOIs
Venlafaxine
Trazodone
Lithium
TCAs
Carbamazepine
Gabapentin
Lamotrigine
Valproate
Benzodiazepines
Manna 2012
*Maudesley Prescribing Guidelines 7th Edition
Low=severe prolongation after OD or small average increases <10msec at clinical doses
Moderate=clinical doses seen to prolong QTc by >10msec
High=clinical doses seen to prolong QTc by >20 msec and/or ECG monitoring mandated
Antidepressants
Cardiac effects
Acute MI*
Angina
Heart failure
Other comments
Tricyclics
Increased heart rate, orthostatic
hypotension, slowing of cardiac
conduction, type 1A antiarrhytmic
activity
Contraindicated
May be best avoided due to
potential for hypotension
resulting in rebound
tachycardia
May be best avoided due
to potential for
hypotension
Nortriptyline is less likely to
cause postural hypotension.
Lofepramine has a relative
lack of anticholinergic side
effects
SSRI s
Limited data to date would suggest that
SSRIs are relatively safe but consider
hyponatraemia and bradycardia
Sertraline studied in
acute MI and has no U.K.
licensed restriction post
MI
Buproprion
Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
MAOI s
Decreased heart rate, orthostatic
hypotension, risk of hypertensive
crisis, may cause arrhythmias and
reduced left ventricular function.
May be best avoided due to
range of potential cardiac
effects
May be best avoided due to
range of potential cardiac
effects
Interactions – always
carry MAOI card
Moclobemide
Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
Mianserine
Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
Risk of bone marrow
depression – blood tests
recommended every 4
weeks during first 3 months
and in those who develop
infection
Mirtazepine
Limited data to date would
suggest that it is relatively
safe
Rarely blood
dyscrasias
Nefazadone
Limited data to date would suggest that
it is relatively safe but consider
postural hypotension
Reboxetine
Increased heart rate, orthostatic
hypotension at higher doses, rhythm
abnormalities and ectopic beats may
occur
Trazodone
Can cause significant postural
hypotension and may be
arrhythmogenic in those with comorbid heart disease
Venlafaxine
Limited data to date would suggest that
it is relatively safe but need to monitor
BP [especially at higher doses].
Reports of hyponatraemia.
Manna 2012
May be best avoided due
to range of potential
cardiac effects
Very limited data but need
to consider potential impact
of important cardiac effects
listed in 1st column
Very limited data but need to
consider potential impact of
important cardiac effects listed in 1st
column
Very limited data but need
to consider potential impact
of important cardiac effects
listed in 1st column
Very limited data but need to
consider potential impact of
important cardiac effects listed in 1st
column
Can cause hypertension
which may have a negative
effect
*Lawlor & Swanwick in Vascular Diseases and Afffective Disorders Chiu, Ames & Katona Dunitz 2002
Trattamento della depressione
post-ictus
• E’ opportuno ricercare la possibile presenza di
depressione post-ictus già in fase acuta, prima di iniziare
la riabilitazione e comunque durante il primo anno
dall’evento, allo scopo di ridurre la disabilità del
soggetto, il carico sul caregiver ed i costi della malattia.
• La depressione post-stroke è tuttora un disturbo
largamente non trattato, anche se esistono evidenze che
i farmaci antidepressivi possono essere utili.
• Un trattamento antidepressivo può influenzare
positivamente il recupero funzionale, ma non
annullare l’impatto sfavorevole della depressione sullo
stesso recupero.
Manna 2012
Evidence base for post-stroke depression
Study
Patient
population
No
Criteria
Drug / dose
Effect
Reding et al. 1986
Stroke
rehabilitation
27
Zung score
Trazodone 200mg
Improvement
in Barthel
Index
Lipsey et al. 1984
Outpatient
rehabilitation
34
DSMIII
Nortriptyline 100mg
Improvement
in HAM-D
Wiart et al. 2000
Rehabilitation
unit
31
ICD
Fluoxetine 20mg
Improvement
in MADRS
Anderson et al.
1994
Inpatients and
outpatients
66
HAM-D
Citalopram 1040mg
Improvement
in HAM-D
Grade et al. 1998
Community
based
rehabilitation
unit
21
HAM-D
Methylphenidate
30mg
Improvement
in HAM-D
Robinson et al.
2000
Rehabilitation
unit
104
DSM IV
major and
minor
Nortriptyline
100mg/fluoxetine
40mg vs placebo
Nortriptyline
better than
fluoxetine &
placebo
Manna 2012
Vataja et al. pp 216 in Vascular Disease and Affective disorders (eds) Chiu, Ames and Katona, Martin Dunitz, London 2002
Trattamento della
depressione post-ictus
• Non ci sono studi RCT di ampie dimensioni sulla depressione post
stroke.
• L’evidenza clinica viene da studi su piccola scala contro placebo.
• Gli studi sulla depressione post stroke sono stati svolti su campioni
numericamente esigui e con durata di trattamento limitata.
• Per il trattamento farmacologico della depressione post-stroke è
indicato l’uso dei farmaci SSRI per il loro migliore profilo di
tollerabilità.
• In passato Nortriptilina (25 mg /die) ma i triciclici sono controindicati
per gli effetti anticolinergici, cardiotossici e ipotensivanti.
• Evidenza per Sertralina (50 mg/die) Paroxetina (10-20 mg/die)
Venlafaxina (75-150 mg / die).
• Utile il Trazodone (75-150 mg /die) per il trattamento di quadri
depressivi con agitazione, aggressività ed insonnia, con attenzione
agli effetti alfa-litici del farmaco (ipotensione ortostatica).
• Il trattamento va proseguito per almeno quattro-sei
mesi.
Manna 2012
Sintesi conclusiva 1
Negli anziani la depressione è:
– Comune, specialmente come depressione
“minore” o “subsindromica”;
– Associata a comorbidità;
– Difficile da diagnosticare per la
presentazione atipica, più somatica, che si
sovrappone ai sintomi di patologie
concomitanti;
– La diagnosi differenziale deve includere
altre patologie psichiatriche, malattie
fisiche, demenza e lutto.
Manna 2012
Sintesi conclusiva 2
Il suicidio rappresenta un rischio serio nei
pazienti anziani soprattutto tra i maschi.
Il trattamento (acuto o preventivo) deve
essere individualizzato (tailored = tagliato
su misura).
La scelta dell’antidepressivo deve essere
basata sull’evidenza, sull’efficacia, sulla
sensibilità specifica del paziente, sulle
comorbidità, sugli effetti collaterali,
sulle interazioni tra farmaci.
Manna 2012
Sulle soglie dell’eternità
Nel 1890,
Vincent van Gogh
dipinse questo quadro
visto da molti critici
come espressione della
sua disperazione.
Van Gogh che soffriva di
depressione si suicidò
in quello stesso anno.
Manna 2012
Grazie per
l’attenzione !
V. Manna 2012
sombrero_spitzer_960
apod. nasa. gov