Caratteristiche cliniche ed epidemiologiche della malattia di Chagas

Caratteristiche cliniche ed
epidemiologiche della malattia
di Chagas
Dr. Andrea Angheben
Centro per le Malattie Tropicali
Ospedale S. Cuore – Don Calabria
Negrar – Verona
www.tropicalmed.eu
La malattia di Chagas
La malattia di Chagas o
tripanosomiasi americana è
una zoonosi complessa
originaria ed esclusiva del
continente americano, scoperta
nel 1909 dal medico brasiliano
Carlos Chagas.
È causata da un protozoo
flagellato denominato T. cruzi
che si trasmette all’uomo
principalmente per via
vettoriale attraverso diverse
specie di triatomine (cimici
ematofaghe).
Aree Geografiche
Prevalenza
1%
1-5%
18-22%
1-5%
5-10%
1.3%
Endemica in 18
Paesi
16-18 milioni
di persone
infettate
100 milioni
di persone a
rischio
Importanti
variazioni
endemicità tra
Paesi
Migrazioni
Modalità di trasmissione
Rischio di trasmissione da:
•contatto con Triatomina infetta: 0,1%
•singola trasfusione di sangue (500 ml): 12-20%
•trapianto renale da donatore in fase indeterminata: 35%
• riattivazione in corso di immunodepressione: 30%
• materno-fetale: 0,1-12%
La migrazione di individui affetti da malattia
di Chagas pone un PROBLEMA DI SALUTE
PUBBLICA NEI PAESI NON ENDEMICI…
La migrazione di individui affetti da malattia
di Chagas pone un PROBLEMA DI SALUTE
PUBBLICA NEI PAESI NON ENDEMICI…
Paesi non endemici
• Laddove la malattia è
presente come importata
(immigrato, espatriato o
viaggiatore (casi acuti, rari,
casi cronici, più frequenti)
• Malattia trasmessa da madre
a bambino (anche seconda
generazione)
• Trasmissione via donazione
di sangue, organo o tessuto
Trasfusioni di sangue e
Chagas
• La donazione di sangue spiega il 10%
dei casi di Chagas.
• 20% di rischio di trasmissione
• USA: screening a tutti i donatori
(prevalenza di 1:30000)
• Spagna: dal 2005 screening a LA, figli
di LA (no viaggiatori)
• Francia: dal 2007 screening LA, figli di
LA e viaggiatori o espatriati
Trasfusioni di sangue e Chagas:
Italia?
• Ministero della Salute - DECRETO 3/3/2005
“Protocolli per l'accertamento della idoneita' del
donatore di sangue e di emocomponenti.”
• In base alla direttiva 2004/33/CE in applicazione
della 2002/98/CE
• Un questionario pre-dono richiede se malattie
tropicali o viaggio in Paesi tropicali
• Se storia di malattia di Chagas  esclusione
permanente
• Se viaggio in aree endemiche  esclusione
temporanea (3 mesi)
• Nessuna menzione a screening
• QUINDI UN DONATORE LA CON CHAGAS
INDETERMINATO O UN VIAGGIATORE CON CHAGAS
APPENA ACQUISITO NON VENGONO RILEVATI
CLINICA
Quadro clinico
•Fase acuta
•Fase indeterminata
•Fase cronica
I soggetti con malattia di Chagas in
fase cronica possono sviluppare
manifestazioni cliniche a carico di…
20-30%
10%
5%
Malattia di Chagas acuta
Asintomatica: maggioranza dei casi
Sindrome febbrile lieve: 10-20%
Malattia severa: <5%, più frequente nei giovani.
(Insuff. cardiaca acuta, alterazioni ECG, miocardite,
blocchi di conduzione, meningoencefalite)
Periodo d’incubazione malattia acuta : 7-14 gg
Durata malattia acuta: 4-8 settimane (parassitemia
rilevabile)
Malattia di Chagas acuta:
sintomi
– Febbre
• Elevata, continua nelle forme severe, con picchi
serotini
• Ridotta nelle forme più lievi
– Edema localizzato o generalizzato (faccia
e corpo) nel 30-50% dei casi, elastico, caldo,
resistente alla pressione
– Mialgie, cefalea, astenia
Malattia di Chagas acuta:
sintomi
Chagoma: eruzione cutanea foruncoloide, non
suppurata
Segno di Romaña: edema bipalpebrale,
monolaterale, adenopatia satellite, presente nel
30-80% casi acuti a trasmissione vettoriale, durata
30/60 gg
Malattia di Chagas acuta:
segni
Eritema morbilliforme, esantema
localizzato (Tripanide)
Epatosplenomegalia
Linfoadenopatia generalizzata non
dolente (60%)
Laboratorio: anemia, linfocitosi moderata,
eosinofilia discreta, aumento PCR e VES
↑ moderato transaminasi,
ipergammaglobulinemia
Malattia di Chagas indeterminata
– Asintomatica, negatività di ECG, Rx
torace, tubo digerente prime vie e clisma
opaco
– Parassitemia a basso livello, sierologia
positiva
– 10-30% evoluzione in m. di Chagas
cronica (decenni)
Valutazione pre-trattamento del rischio di
progressione nel paziente con malattia
indeterminata-cronica
Punti chiave:
Sopravvivenza dei pz che restano
indefinitivamente nella fase indeterminata
uguale a popolazione in generale
Rischio di cardiopatia più elevato nella II e III
decade di infezione
Rischio annuale di progressione a cardiopatia del
pz in fase indeterminata: 2-4%
Difetti di conduzione ventricolare (BBD, EAS, ecc..)
precedono di anni/decadi la comparsa di
sintomi cardiaci e cardiomegalia.
Malattia di Chagas cronica
Esofagopatia chagasica
Cardiomiopatia
Colopatia chagasica
Cardiopatia chagasica cronica
Insidiosa, si manifesta 20-30 anni dopo
l’infezione
• Manifestazioni precoci :
Disturbi di conduzione (BBD, EAS), anomalie
segmentali della cinetica ventricolare
• Manifestazioni tardive:
BEV complessi, TV sostenute o non sostenute,
disfunzioni nodo del seno(bradicardia), BAV alto
grado, tromboembolismo sistemico/polmonare,
progressiva cardiomiopatia dilatativa con sc
congestizio
Esofagopatia chagasica
Più frequente Cono sud, maschi
Manifestazione cronica più
precoce (dal II decennio di vita)
Disfagia (per alimenti secchi, duri
e freddi), odinofagia e singhiozzo
DD: Acalasia idiopatica
• Stadio I: diametro normale, con ritenzione di
mdc. A volte ipercinesia
• Stadio II: dilatato, attività motrice irregolare,
ipertonia tratto inferiore
• Stadio III: importanti dilatazione e ritenzione,
attività motrice ridotta
• Stadio IV: dilatato, allungato (dolico-mega
esofago),atonico.
Colonpatia chagasica
Relativamente frequente in Brasile( 2-5%), Bolivia, Cile
Manifestazione più tardiva (dopo i 40 anni)
•Stipsi progressiva (anche qualche settimana)
inizialmente alternata a diarrea per ipercinesia reattiva.
•Dolori e distensione addominale asimmetrica
•Occlusione intestinale
•Megacolon con o senza allungamento
Approccio clinico-diagnostico al paziente
con malattia di Chagas cronica
Valutazione ed esami di I livello:
Confermare l’infezione (almeno due test sierologici positivi)
• Anamnesi/esame obiettivo (segni/sintomi cardiaci ed
enterici)
• Escludere coinvolgimento cardiaco con ECG,
ecocardiografia, Rx torace
Esami complementari:
•
•
•
•
•
•
Holter
Studio elettrofisiologico
Prova da sforzo
Coronarografia
Rx esofago con pasto baritato
Clisma opaco
Esclusione coinfezioni (parassitarie)
Valutazione pre-trattamento del rischio di
progressione nel paziente con malattia
indeterminata-cronica
Punti chiave:
ECG normale esclude disfunzione moderata/grave del VS (valore
predittivo negativo ~ 100%)
Maggiori alterazioni ECG, peggiore funzione ventricolare
Stabilitosi il danno cardiaco, tende a peggiorare: maggiore
compromissione cardiaca, maggiore rischio di progressione
Cardiopatia chagasica cronica
Indicatori di progressione clinica nella
fase precoce della cardiopatia :
• Età
• Diametro sistolico VS incrementato/disfunzione
sistolica VS
• Anormalità conduzione intraventricolare
• TV sostenuta
(Viotti R,et al. Clinical predictors of chronic chagasic myocarditits
progression. Rev Esp Cardiol. 2005)
Diagnosi
Diagnosi
• Parassitologica diretta (MHT, QBC,
goccia spessa e striscio sottile,
xenodiagnosi)
• Sierologica (due tecniche diverse che
sfruttino diversi antigeni; 3° test di
conferma)
• PCR
Trattamento
Malattia di Chagas acuta: trattamento
• Benznidazole
– 5-10mg/kg/die suddiviso in 2 dosi
– 30-60 giorni
Nifurtimox
– 8-10 mg/Kg ogni 8-10 ore
– 90 giorni
Trattamento
• Beznidazolo:
Eliminato con le urine
Attivo su forme circolanti e intracellulari
Sembra impedire la biosintesi delle
proteine
Forse aumenta fagocitosi e produzione
citokine
Trattamento: effetti
secondari
Presenti nel 30% dei trattati
Dermatite allergica:
• Compare tra il 5 e 18 giorno
• Eruzione cutanea morbilliforme/papulosa,
pruriginosa.
• A volte febbre, adenopatie artromialgie
Polineuriti periferiche:
• Compaiono dopo almeno 30 giorni
• Parestesie/ dolori urenti
Neutropenia con rischio di agranulocitosi:
• Rara
Ipertransaminasemia
Terapia eziologica
Trattare o non trattare la forma
indeterminata-cronica?
Terapia eziologica anni 90
Utilità / Opportunità / Controversa
• MANCANZA DI EVIDENZA DI EFFICACIA CLINICO
PARASSITOLOGICA : difficile dimostrare
eradicazione T. cruzi)
• PATOGENESI DELLA FORMA CRONICA POCO
CHIARA: scarse nozioni sul ruolo diretto del
parassita nella genesi del danno tissutale
Malattia di Chagas cronica:
principali teorie patogenetiche
• Ipotesi autoimmunità: T.cruzi induce
risposta autoimmunitaria indipendente dalla
presenza del parassita.
• Ipotesi della persistenza parassitaria:
la persistenza del parassita in specifici siti
tissutali determina una reazione infiammatoria
cronica.
Terapia eziologica anni 90
Indicata:
• CHAGAS ACUTO
• CHAGAS CONGENITO
• RIATTIVAZIONE CHAGAS CRONICO IN
SOGGETTI IMMUNODEPRESSI (HIV,
ONCOLOGICI, TRAPIANTI)
Non indicata:
• CHAGAS INDETERMINATO/CRONICO
Malattia di Chagas cronica:
principali teorie patogenetiche
La persistenza del T.cruzi nei tessuti di soggetti
affetti da cardiomiopatia chagasica è stata
confermata da metodiche diagnostiche molecolari
(PCR, ibridazione in situ)
Malattia di Chagas: malattia parassitaria cronica
Ipotesi: il trattamento eziologico in fase cronica può
eradicare l’infezione persistente da T.cruzi, con conseguente
arresto/rallentamento/prevenzione della progressione della
malattia.
Malattia di Chagas cronica: trattare
o non trattare?
•
1994, Viotti e coll: dimostrano che il trattamento con
•
1996, Andrade e coll (Brasile),1998 Sosa Estani e
coll
(Argentina): 2 studi randomizzati, in doppio- cieco:
beznidazolo:
riduce titolo anticorpi anti T.cruzi riduce il deterioramento
clinico rispetto ai pazienti non trattati
valutata efficacia beznidazolo su bambini di 6-12 anni con
malattia cronica precoce
Risultato: efficacia parassitologica elevata (negativizzazione
della sierologia nel 55-60% dei trattati)
•
2006, Viotti e coll: I studio prospettico sistematico che
dimostra beneficio della terapia eziologica nel prevenire la
progressione clinica della malattia indeterminata-cronica
Terapia eziologica della malattia di
Chagas cronica: revisione delle
indicazioni
Consensus PAHO(1998) e OMS(2002)
• Specifica raccomandazione al trattamento
eziologico nei <di 12 anni
• Terapia consigliata anche nell’adulto
Viotti et all(Ann Intern Med 2006), SosaEstani, Segura EL. Curr Opin Infect Dis.
2006
Trattamento raccomandato negli adulti con
infezione cronica, in assenza di cardio-miopatia
avanzata
Terapia eziologica della
malattia di Chagas cronica
• Probabilità di risposta al trattamento:
Decresce con l’aumentare della distanza
temporale tra epoca infezione e inizio
terapia
• Probabilità di effetti collaterali:
Aumenta con l’aumentare dell’età
Più precoce è la diagnosi e l’inizio della
terapia, migliore è la prognosi
Efficacia della terapia eziologica
della Malattia di Chagas cronica
Trattamento istituito nella fase cronica
recente (storia di infezione da 6-10
anni):
- Efficacia terapeutica >60%
-Negativizzazione sierologica in 5-10 anni
Trattamento istituito nella fase cronica
tardiva (storia di infezione da 20-50
anni):
-Efficacia terapeutica 25-30%
-Negativizzazione sierologica in 10-20 anni
Malattia di Chagas cronica:
follow-up post terapeutico
• Indagini parassitologiche (xenodiagnosi,
emocoltura, PCR) non idonee per la
valutazione di efficacia terapeutica per
sensibilità bassa in fase cronica. Utili solo se
positive → fallimento terapeutico
• Periodica titolazione anticorpi fino alla
negativizzazione.
SULLA MALATTIA
DI CHAGAS IN
ITALIA NON
ESISTONO:
 dati clinici pubblicati
 dati di sieroprevalenza
nel migrante latinoamericano residente
 linee guida e
documenti d’interesse
Obiettivi del CMT
 Offrire un servizio qualificato di diagnosi e cura
della malattia agli immigrati latino-americani.
 Collaborare con altri centri per definire il problema
del Chagas importato in Italia.
 Far emergere a livello scientifico il Chagas
importato: da problema “sconosciuto” a “malattia
emergente”.
 Coinvolgere il Servizio Sanitario Nazionale per
garantire:
• l’accesso alla diagnosi e alla terapia.
• la prevenzione della trasmissione congenita,
trasfusionale e da trapianti d’organo.
Legally Resident Latin American by Nationality in Italy, until
01/01/2008*
*http://demo.istat.it/
COUNTRIES
NUMBER
Argentina
12.492
Bolivia
6.043
Brasile
37.848
Cile
3.556
Colombia
17.890
Costarica
446
Cuba
14.581
Rep. Dominicana
18.591
Ecuador
73.235
El Salvador
6.144
Guatemala
532
Honduras
632
Messico
3.516
Nicaragua
373
Panama
384
Paraguay
917
Peru'
70.755
Uruguay
1.673
Venezuela
5.219
Others
144
TOTAL
275.671
Estimated number of LA immigrants (legally and illegally residents) 2008-2009, Italy*
*Guerri –Guttemberg, 2009, http://demo.istat.it/, 2008 and
Dossier statistico immigrazione Caritas/Migrantes, 2009/Migration Regional Agencies
COUNTRIES
LEGAL
ILLEGAL
TOTAL
Argentina
16294
n.d.
n.d.
Bolivia
6996
12-20000 (only Lombardia)
18-26000
Brasile
45196-50000
About 100000
About 150000
Cile
4372
n.d.
n.d.
Colombia
19832
n.d.
n.d.
Costarica
446
n.d.
n.d.
Cuba
17638
n.d.
n.d.
Rep. Dominicana
21756
n.d.
n.d.
Ecuador
73235-80000
n.d.
n.d.
El Salvador
6096
n.d.
n.d.
Guatemala
532
n.d.
n.d.
Honduras
632
n.d.
n.d.
Messico
5724
n.d.
n.d.
Nicaragua
373
n.d.
n.d.
Panama
384
n.d.
n.d.
Paraguay
1246
n.d.
n.d.
Peru'
76406-78000
n.d.
n.d.
Uruguay
1956
n.d.
n.d.
Venezuela
6235
n.d.
n.d.
Others
144
n.d.
n.d.
TOTAL
305493-318656
112-120000
About up to 440000
Estimated number of LA immigrants (legally and illegally residents) infected^ with T.cruzi
2008-2009, Italy*
^prevalence from Schmunis, 2007; *Guerri –Guttember9, 2009, http://demo.istat.it/, 2008 and
Dossier statistico immigrazione Caritas/Migrantes, 2009/Migration Regional Agencies
COUNTRIES
LEGAL+ILLEGAL
PREVALENCE OF T.CRUZI
INFECTION
ESTIMATED NUMBER OF
INFECTED IMMIGRANTS
Argentina
16294
4,9%
798
Bolivia
18-26000
14,8%
2664-3848
Brasile
150000
0,8%
1200
Cile
4372
1,2%
52
Colombia
19832
1,2%
238
Costarica
446
n.d.
n.d.
Cuba
17638
n.d.
n.d.
Rep. Dominicana
21756
n.d.
n.d.
Ecuador
73235-80000
0,2%
146-160
El Salvador
6096
1,5%
91
Guatemala
532
n.d.
n.d.
Honduras
632
n.d.
n.d.
Messico
5724
0,5-6,8%
29-389
Nicaragua
373
n.d.
n.d.
Panama
384
n.d.
n.d.
Paraguay
1246
4,5%
56
Peru'
76406-78000
0,2%
153-156
Uruguay
1956
0,6%
12
Venezuela
6235
1,3%
81
Others
144
n.d.
n.d.
TOTAL
417493-438656
-
5520-7081
Number of already diagnosed cases, hospital discharge
diagnosis (ICD9-CM) (Ministry of Health 1999-2005)
Chagas disease cases number derived from official hospital discharge diagnosis (1999-2005)
150
113
Chronic CHAGAS with non cardiac organ involvem
Chronic cardiac CHAGAS
Indeterminate CHAGAS
Total
75
38
Fr
iu
li
Ve
ne
Tr zi
ena
ti G
Lo noiulia
m AA
b
Pi ard
em ia
Va
on
lle
te
d'
Ao
Ve s
neta
to
L
ig
Em
ur
ilia
ia
R
om
To a
scgn
aa
U na
m
b
M ria
ar
ch
La e
z
Ab io
ru
z
M zo
ol
is
C
am e
pa
Pu nia
g
Ba lia
si
lic
C ata
al
ab
r
Si ia
ci
Sa lia
rd
eg
IT na
AL
IA
0
Numero stimato di neonati infetti:
screening? (See Bern et al. CID 2009)
• 2007: circa 3400 neonati da madre LA
• Se sieroprevalenza 1,3-3,4%  45-116
madri saranno +
• Trasmissione congenita 1-7%
• Da 0,45-3,15 a 1,16-8,12 neonati infetti
• In Italia i neonati vengono
obbligatoriamente screenati alla nascita per
varie malattie tra cui la fenitchetonuria (PK)
• PK: 144 casi in Italia tra 580000 parti nel
2007 (0,00024%)
• Pertanto il Chagas congenito è 400-10000
più frequente della PK
Casistica pazienti afferenti al CMT
Categoria paziente
Numero screenati
Positivi: numero (%)
Immigrati
172
22 (12.8%)
Bambini adottati
170
4 (2.5%)
Espatriati
92
1 (1.1%)
Viaggiatori
17
1 (5.9%)
Nati da madre positiva
6
0 (0%)
Non determinato
24
2 (8.3%)
Totale
481
30 (6.2%)
Siero-prevalenza infezione da T. cruzi per categorie di pazienti
Categoria di paziente
Immigrati
Viaggiatori
Bambini adottati
Non determinati
Nazionalità
Bolivia
Argentina
Brasile
Ecuador
Paraguay
Messico
Destinazione Brasile
Bolivia
Bolivia
Positivi
17
2
1
1
1
1
1
4
1
Non noto
1
Categoria di paziente e provenienza dei positivi
Screening donne gravide
Clinica Mangiagalli di Milano
Nazionalità
Screenate
Positive
Perù
45
0
Ecuador
23
0
El Salvador
11
0
Bolivia
5
1 (20%)
Brasile
5
0
Cile
3
0
Rep. Dominicana
3
0
Colombia
2
0
Messico
1
0
Uruguay
1
0
Venezuela
1
0
Totale
100
1 (1%)
Nel 2007secondo l’ISTAT vi sono stati
3.417 parti di nati vivi da madri
latino-americane; la trasmissione
verticale in base alle varie casistiche
varia dall’ 1 al 7%:
dunque si può stimare che vi sono
ogni anno in Italia fino a 2 neonati
che acquisiscono dalla madre la
malattia di Chagas.
• Lo screening nel settore materno-infantile costituisce un’efficace
misura di prevenzione della trasmissione della malattia in Paesi non
endemici.
• Almeno le pazienti di origine boliviana dovrebbero essere sottoposte
a screening prima del parto, considerata la sieroprevalenza.
• Essendo la popolazione di migranti latino-americani costituita soprattutto da donne in età fertile, dobbiamo aspettarci di vedere in futuro casi
nel neonato.
Screening comunità Boliviani Bergamo
Pazienti
Screenati
Positivi
Maschi
39
6 (15%)
Femmine
149
33 (22%)
Totale
188
39 (21%)
Si stimano 2000-3000 casi di malattia di
Chagas nella sola Provincia di Bergamo!
• Essere originario della Bolivia costituisce un
fattore di rischio importante per malattia di Chagas.
• Tutti i pazienti di origine Boliviana dovrebbero
essere sottoposti a screening, in particolare donne
in età fertile e bambini adottati.
Screening pazienti HIV + afferenti
all’Ospedale San Raffaele di Milano
• 18 pazienti (16 M; 2 F)
• età media 39 aa
• Brasile 8, Ecuador 3, Perù 6,
Venezuela 1
• TUTTI RISULTATI
NEGATIVI
RACCOMANDABILE ESECUZIONE
SISTEMATICA DEL TEST PER LE
CONSEGUENZE DELLA RIATTIVAZIONE
DELLA MALATTIA
Management clinico dei pazienti
trattati presso il CMT
•Anamnesi, EO, fattori di rischio epidemiologico
• Valutazione cardiologica e digestiva (Rx torace,
ECG,
Ecocardio, ECG-Holter 24h, Clisma opaco e Rx
tubo digerente prime vie secondo Rezende)
• Benznidazolo 5 mg/Kg/die per 60 gg (max 300
mg/die)
• Follow-up: visite ambulatoriali ed esami
ematochimici (emocromo con formula, AST,ALT,
LDH, Creatininemia,
bil tot, bil dir)
Management clinico dei pazienti
trattati presso il CMT
• 27 pz (22 F) tra Aprile 2006 e
Novembre 2009
• Età compresa tra 17 e 59 aa
• 1 Messico, 1 Argentina, 1 Ecuador,
24 Bolivia
• Anamnesi, EO, fattori di rischio
epidemiologico
• Valutazione cardiologica e
digestiva (Rx torace, ECG, Ecocardio,
ECG-Holter 24h, Clisma opaco, Rx
tubo digerente prime vie)
• Benznidazolo 5 mg/Kg/die per 60
gg (max 300 mg/die)
• Follow-up: visite ambulatoriali ed
esami ematochimici (emocromo con
formula, AST,ALT, LDH,
Creatininemia, bil tot, bil dir)
• Effetti collaterali dermatologici (9
pz)
• Trattamento sospeso in 3 casi su 9
2
1
indeterminato
cardiaco
card e intest
in corso val
intestinale
2
5
16
Scarsa maneggevolezza del farmaco
Monitoraggio clinico/strumentale necessario in corso di terapia
Ulteriori studi per decidere chi sottoporre a terapia in relazione all’età
medicina
tropicale
laboratorio
trasfusioni
antropologia
mediazione culturale
ostetricia
pediatria
cardiologia
gastroenterologia
trapianti
CONCLUSIONI 1
• i risultati dello
screening
rappresentano la punta
di un iceberg
• si stimano circa 7000
persone infette in Italia
(soprattutto nella
comunità boliviana)
CONCLUSIONI 2
•informazione
(comunità di latinoamericani,
viaggiatori)
•formazione (medici
di varie specialità,
salute pubblica,
Università)
CONCLUSIONI 3
• attivazione screening per
gravide, donatori di sangue e
trapianti d’organo
• migliorare l’accesso alla
diagnosi e alla cura
• reperire dati più precisi:
-nei pazienti di altre nazionalità latinoamericane
-nelle gravide
Muchas gracias…