Sali di glicerofosfoinositolo

Articoli
Roberto Dal Toso, Francesca Melandri, Stefano Copetti
Istituto Ricerche Biotecnologiche IRB, Altavilla Vicentina - Vicenza - [email protected], info@ irbtech.com
Sali di glicerofosfoinositolo
Parole chiave
Glicerofosfoinositolo
Lenitivi
UVB
Un’alternativa cosmetica
ai cortisonici topici
Parte 1. Eritema cutaneo
Summary
Riassunto
Glycerophosphoinositol (GPI) salts are
innovative sunflower lecithin-derived
active ingredients covered with an international patent. They act upstream in
the inflammatory cascade via an entirely
physiological auto-regulating system since
they inhibit the release of arachidonic
acid induced by activation of phospholipase A2. The synthesis of PGE2 is significantly decreased by GPI in keratinocytes
exposed to UVB. GPI has been included
on some lenitive cosmetic formulations in
order to evaluate its photoprotective effect
in skin erythema induced by UVB radiations in healthy volunteers. The results
confirm not only the GPI dose-dependent
lenitive effect, but also a comparable efficacy to a formulation based on a medium
power steroid, together with a high skin
tolerance.
Il glicerofosfoinositolo sale di colina o lisina (GPI), un innovativo principio attivo di
origine vegetale con copertura brevettuale
internazionale, inibisce il rilascio di acido
arachidonico indotto dall’attivazione della
fosfolipasi A2 citosolica, inserendosi in un
sistema fisiologico di autoregolazione della
cascata infiammatoria. La sintesi di PGE2 è
significativamente ridotta dal GPI in cheratinociti in vitro irradiati con UVB. Il GPI
è stato incluso in alcune formulazioni cosmetiche, allo scopo di valutarne l’effetto
protettivo nei confronti dell’eritema cutaneo indotto da radiazioni UVB in volontari
sani. I risultati hanno dimostrato un effetto
lenitivo dose-dipendente del GPI, con efficacia paragonabile ad una formulazione a
base di un cortisonico di media potenza, ed
una elevata tollerabilità cutanea.
Introduzione
L’eccessiva esposizione a radiazioni ultraviolette di tipo B (UVB da 280 nm a 320
nm) induce l’insorgenza di infiammazioni
cutanee acute, che si manifestano con eritema ed edema. Un ruolo essenziale nella
genesi di queste alterazioni è dovuto alla
mediazione delle prostaglandine (in particolare la PGE2) che subiscono un rapido
incremento, conseguente alla deacilazione
di acido arachidonico (AA) dai fosfolipidi
delle membrane cellulari, principalmente
ad opera dell’enzima fosfolipasi A2 citosoli-
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ca (cPLA2), che porta all’attivazione della
cascata infiammatoria (1).
Per quanto concerne i meccanismi biochimici all’origine dell’infiammazione cutanea, diversi Autori ritengono che la fase
iniziale sia rappresentata dall’induzione di
un danno alla struttura del DNA nucleare
causata dall’eccessiva produzione di radicali
d’ossigeno (ROS) conseguente all’esposizione UV. Uno dei meccanismi di difesa
cellulare che si attiva durante l’esposizione
alle radiazioni UVB è rappresentato dall’induzione dell’apoptosi: questo processo, che
determina la morte programmata delle cellule ed evita la loro trasformazione in cellule
tumorali, è stimolato sia dal danneggiamento della struttura del DNA, sia dalla diretta
azione delle radiazioni UVB e ROS sui recettori cellulari responsabili dell’induzione
apoptotica (2).
In questa prima fase la presenza di elevate
concentrazioni di sostanze anti-radicaliche
nel tessuto cutaneo può ridurre drasticamente i danni indotti alla pelle dall’esposizione alle radiazioni UVB. Molti Autori
ritengono che l’eritema cutaneo indotto
possa essere in parte attribuibile ai meccanismi sopra descritti, ma soprattutto sia
determinato dalla foto-eccitazione di cromofori epidermici che, assorbendo l’energia
incidente, inducono il rilascio cellulare di
mediatori vasoattivi (istamina, acido arachidonico, PGE2, NO, etc) che, attivando il
sistema microcapillare dermico, determinano la vasodilatazione (3).
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Glicerofosfoinositolo
Meccanismo d’azione
Il glicerofosfoinositolo sale di colina o lisina (GPI)* (aqua, glycerophosphoinositol choline, phenoxyethanol,
ethylhexylglycerin; aqua, glycerophosphoinositol lysine, phenoxyethanol,
ethylhexylglycerin) innovativi principi
attivi di origine vegetale (lecitina di girasole) e coperti da un brevetto internazionale (4), sono derivati semi-sintetici di un
componente fisiologico, il glicerofosfoinositolo, che appartiene ad una famiglia
di composti capaci di modulare e regolare
negativamente l’attivazione dell’isoforma cPLA2. Grazie alla sua attività di deacilazione dei fosfolipidi delle membrane
cellulari, la cPLA2 è il maggior responsabile del rilascio di AA nei processi cellulari di infiammazione e danno tessutale
(5), come in caso di esposizione a raggi
UV. L’AA è il precursore della sintesi dei
principali mediatori dell’infiammazione, quali prostaglandine, trombossani
e leucotrieni, e gli enzimi implicati nel
loro metabolismo quali ciclo-ossigenasi
(COX) e lipossigenasi (LOX) hanno
rappresentato per lungo tempo un target
farmacologico per il trattamento di numerose patologie su base infiammatoria.
Il GPI è un prodotto intermedio del metabolismo del fosfatidilinositolo, un fosfolipide substrato dell’enzima fosfolipasi
A2 citosolica (6). Gli intermedi iniziali di
questo metabolismo sono AA e lisofosfatidilinositolo. Quest’ultimo diventa un
substrato per la lisofosfolipasi A1 e porta al
rilascio di acidi grassi (per esempio acido
stearico) e alla formazione di GPI (Fig 1).
Analogamente a quanto avviene in molte
vie metaboliche, il prodotto finale della
via, in questo caso il GPI, modula l’attività enzimatica a monte secondo un sistema di controllo fisiologico a feedback o
retroazione negativa. Pertanto un aumento eccessivo dei livelli di AA, indotto da
stimoli infiammatori intensi o prolungati,
è accompagnato da un aumento dei livelli
di GPI, il quale induce il meccanismo di
autoregolazione, limitando quindi l’attività dell’enzima cPLA2 e infine lo stesso
processo infiammatorio. Studi pre-clinici
in vitro, condotti da Daniela Corda (presso l’Istituto Mario Negri Sud), hanno dimostrato che il GPI inibisce il rilascio di
AA indotto dall’attivazione della fosfolipasi A2 (6,7).
Il livello al quale si esplica l’effetto del
GPI, in termini di meccanismo d’azione, risulta a monte dell’inibizione della
ciclossigenasi e lipossigenasi, tipicamente esercitata dai farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS) quali inibitori selettivi di COX-2 o molecole anti-LOX,
e bloccanti dei recettori dei leucotrieni
(Fig 2).
L’inibizione dell’attivazione della cPLA2
pone invece il GPI su un bersaglio molecolare comune a quello dei cortisonici,
ma in assenza degli effetti collaterali tipici dei cortisonici, in quanto per la sua
struttura chimica altamente idrofilica, il
GPI non interagisce con i recettori degli
steroidi.
In un modello 3D di membrana ematoencefalica, ricostituita in vitro su fibre cave a
parete porosa con cellule di endotelio e
Sicurezza
Il profilo tossicologico del GPI, tal quale
ed in formula topica, è stato valutato mediante test in vitro (Ames test, test su cute
ricostituita) ed in vivo (patch test e fotopatch test) nei quali è stata dimostrata l’assenza di attività mutagena, irritante, foto
irritante e sensibilizzante, supportando la
sicurezza d’uso di entrambi i sali del glicerofosfoinositolo per l’utilizzo cosmetico (13-17).
Scopo dello studio
Anche se su alcune patologie dermato-
SEROTONINA
ISTAMINA
FEEDBACK NEGATIVO
glia, il GPI ha dimostrato, infatti, una capacità di regolare la selettività della membrana vasale, analoga al desametasone. Il
desametasone, tuttavia, sostiene l’effetto
barriera solo in uno specifico intervallo di
dosaggio, al di sopra del quale si evidenzia
una certa tossicità, mentre per GPI, oltre
al mantenimento dell’effetto barriera,
non si notano effetti citotossici anche a
concentrazioni più elevate (8).
Poco si conosce sul ruolo biologico potenziale del GPI endogeno. Tuttavia, in
particolari situazioni, come nel differenziamento cellulare fisiologico (9), nelle
alterazioni tessutali dovute a danni cerebrali acuti (10), come pure in tessuti
cardiaci dopo stimolazione dei recettori
alfa-1-adrenergici, è stato osservato un
incremento di GPI endogeno (11). Più
recentemente è stato individuato che il
GPI fa parte di un network di messaggeri
intracellulari in grado di regolare la proliferazione cellulare, nei processi immuni e
infiammatori (12).
LISOFOSFOLIPASI A1
cPLA2
LISO-FOSFATIDIL-INOSITOLO
cPLA2
CORTISONICI GPI
GLICEROFOSFOINOSITOLO (GPI)
ACIDO ARACHIDONICO
FOSFATIDILINOSITOLO
CICLOSSIGENASI
LIPOSSIGENASI
ACIDO
ARACHIDONICO
INIBITORI
LIPOSSIGENASI
BLOCCANTI
RECETTORI
LEUCOTRIENI
PROSTAGLANDINE,
LEUCOTRIENI,
TROMBOSSIANI
INFIAMMAZIONE
LOX
LEUCOTRIENI
CHEMOTASSI
Figura 1 Meccanismo d’azione dei sali di GPI basato sulla modulazione a feedback negativo dell’enzima cPLA2
FANS
COX
PROSTAGLANDINE
INFIAMMAZIONE
Figura 2 Livelli di azione dei principali farmaci antinfiammatori
(cortisonici e FANS) in confronto con i sali di GPI
*GPI PE e GPI Lysine PE prodotti da IRB, Altavilla Vicentina, Vicenza
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logiche sono stati rilevati benefici dai
trattamenti con GPI, in questo articolo
sarà valutata solo la capacità protettiva
dell’ingrediente nei confronti di uno
specifico stimolo flogogeno, le radiazioni
UVB, utilizzando un modello in vitro e
un protocollo clinico di eritema cutaneo.
L’eritema cutaneo indotto da radiazioni UVB è considerato un buon modello
per valutare i danni indotti alla pelle da
esposizione alle radiazioni solari. Infatti,
gli studi riportati in letteratura sull’argomento descrivono sia i danni acuti, come
il processo eritematogeno conseguente
ad una eccessiva esposizione della pelle
alle radiazioni UV, sia altri processi degenerativi (photoaging, cancerogenesi, etc)
causati da lunghe e protratte esposizioni
cutanee a queste radiazioni.
Per tale motivo è stato utilizzato questo
modello clinico per valutare la capacità
protettiva dagli UVB dell’ingrediente
GPI, in formulazione topica, in confronto con altre preparazioni in commercio.
Preliminarmente è stata verificata l’azione del GPI su un modello in vitro di cheratinociti umani esposti allo stesso tipo di
stress.
Materiali e Metodi
Un test clinico è stato condotto con una
soluzione acquosa di glicerofosfoinositolo sale di colina al 10% (GPI PE, IRB
Altavilla Vicentina, Vicenza) stabilizzata
con un conservante (0.9% fenossietanolo
e 0.1% etil-esil-glicerina).
Nel test in vitro sono state utilizzate soluzioni acquose di GPI colina o lisina
al 10% (GPI Lysine PE, IRB, Altavilla
Vicentina, Vicenza) prive del sistema
conservante per evitare interferenze sperimentali. Tutti i dosaggi indicati sono
riferiti alla concentrazione del principio
attivo puro.
I prodotti si presentavano come liquidi
leggermente opalescenti, incolori o giallo
chiaro (sale di lisina) con pH compreso
tra 6.0 e 7.8 e densità tra 0.9 e 1.1 g/mL.
Considerando l’elevato contenuto di acqua del prodotto, alla fine della lavorazione la soluzione è stata ultra-filtrata con
una membrana depirogenante da 5000
Da.
L’ingrediente è estremamente stabile in
un ampio intervallo di temperatura e pH,
pertanto non impone limiti formulativi
per l’introduzione nelle principali tipo-
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logie di preparazioni cosmetiche a base
prevalentemente acquosa, quali emulsioni O/A e A/O, sieri e lozioni.
Modello in vitro
Per quantificare i livelli secreti di PGE2
è stato effettuato un test in vitro su una
linea stabilizzata di cheratinociti umani
dell’epidermide (NHEK). La coltura è
stata pre-trattata per 24 ore con concentrazioni definite di GPI sale di colina
o sale di lisina. Le cellule sono state poi
esposte ad una dose di raggi UVB (25
mJ/cm2) e la quantità di PGE2 secreta nel
medium è stata quantificata mediante il
kit commerciale ELISA (Prostaglandin
E2 Express EIA Kit, Cayman).
L’analisi statistica dei dati ottenuti è stata
condotta con il t-test di Student.
Test clinico
Per dimostrare l’efficacia del principio
attivo sui danni alla pelle provocati dall’esposizione alle radiazioni solari è stato
utilizzato un modello di eritema cutaneo
indotto da radiazioni UVB.
Per una più obiettiva e quantitativa valutazione dell’efficacia del prodotto, il decorso eritematogeno è stato monitorato
mediante una tecnica strumentale non
invasiva come la spettrofotometria di riflettanza (12,14).
E’ stata dapprima effettuata una prova
dose-risposta con una crema base O/A,
contenente diverse concentrazioni di
GPI (0.25, 0.5 e 1.0%), unico ingrediente
attivo della formula.
Successivamente, sempre sugli stessi
soggetti (dopo quarantacinque giorni
di washout dall’ultimo trattamento) altre formulazioni sono state valutate per
confrontare le loro capacità di inibizione
dell’eritema ed in particolare:
• una crema contenente 0.25% GPI,
lecitina vegetale e vitamina E (la lecitina ha la funzione di favorire la penetrazione nella cute del GPI, molecola
altamente idrofila, mentre la Vitamina
E consente di controllare il livello dei
radicali d’ossigeno, in quanto il GPI
non ha capacità antiossidante);
• una crema lenitiva disponibile in commercio contenente sorbityl furfural,
acido 18-β-glicirretico, allantoina, αbisabololo e β-sitosterolo (Lichtena
crema);
• una preparazione farmaceutica contenente 0.1% di betametasone valerato
(cortisonico a media potenza: Ecoval
70).
27
Entrambi i test clinici sono stati effettuati
presso il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università degli Studi di
Catania.
Su 12 soggetti, (età 23-48 anni; 9 femmine, 3 maschi) con fototipo II e III secondo la classificazione Fitzpatrick, è stato
indotto l’eritema cutaneo mediante lampada a ultravioletti Mod UVM-57 (Taylor Scientific, St Louis, Missouri USA),
in grado di emettere radiazioni nell’intervallo 290-320 nm con picco a 302 nm.
Per ciascun soggetto è stata preliminarmente determinata la dose eritematogena
(MED). Sono stati individuati e marcati
siti cutanei di 1cm2, sulla parte centrale
di ciascun avambraccio, che sono stati
successivamente irradiati per provocare
l’eritema, con tempi di esposizione pari al
doppio della MED corrispondente a ciascun soggetto. Dopo l’irradiazione UVB,
due siti sono stati utilizzati come controllo mentre sui rimanenti siti sono state
applicate, in doppio, 100 mg di ciascuna
delle formulazioni in esame, mediante
apposite camere (Hill Top ChambersHill Top, Cincinnati, OH-USA) per 6
ore.
Trascorso il periodo di trattamento, i siti
sono stati lavati con soluzione fisiologica
per eliminare i residui delle formulazioni
e lasciati a riposo 30 minuti.
L’eritema presente in ciascun sito cutaneo è stato monitorato per le successive
48 ore con uno spettrofotometro di riflettanza (X-Rite mod. 968, X-Rite Inc.
Grandville, Michigan, USA) connesso ad
un PC che, tramite il software Spectrostart (X-Rite Inc. Grandville, Michigan,
USA), è in grado di elaborare spettri di
riflettanza della pelle nella regione 400700 nm dove è compreso lo spettro di
assorbimento dell’emoglobina.
Dai dati spettrali è stato possibile calcolare nel tempo, per ciascun sito cutaneo
testato, il valore dell’Indice di Eritema
(IE), un importante parametro per monitorare quantitativamente l’eritema cutaneo.
I valori di base dell’IE determinati per
ciascun sito prima dell’esposizione alle
radiazioni UVB sono stati sottratti ai
valori di IE, calcolati ai differenti tempi
per lo stesso sito, ottenendo in tal modo
delle curve tipiche. Per meglio confrontare l’efficacia delle singole formulazioni, è
stata calcolata la percentuale di inibizione
dell’eritema (PIE).
L’analisi statistica dei dati ottenuti è stata
condotta con il t-test di Student.
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Risultati
Protezione dagli effetti
delle radiazioni UVB
Test in vitro su cheratinociti umani
Recenti studi hanno dimostrato che anche
una debole o micro-infiammazione cronica può essere responsabile dell’invecchiamento della pelle. La PGE2, prodotta attraverso la cascata di attivazione dell’AA,
è nota per essere un mediatore chimico
importante per l’attivazione dell’infiammazione. In questo processo, la cPLA2
gioca un ruolo cruciale nel primo step di
produzione di PGE2, attraverso l’idrolisi
di AA dai fosfolipidi della membrana cellulare. La capacità di modulare l’attività
di cPLA2 potrebbe risultare quindi un
approccio efficace per ridurre non solo
l’infiammazione della pelle, ma anche per
ritardarne il precoce invecchiamento.
Entrambi gli ingredienti sono in grado
di diminuire in modo dose-dipendente,
12
Test clinico
I risultati ottenuti dalla prima prova clinica evidenziano che l’inibizione dell’eritema cutaneo è direttamente correlata
alla concentrazione di GPI, unico principio attivo della formulazione e pertanto
responsabile dell’effetto protettivo dai
danni indotti dalle radiazioni UVB (Fig
5). Dal confronto tra le diverse formulazioni emerge che la crema a base di GPI
ha una capacità di inibizione dell’eritema
(57.3%) significativamente (p<0.01) superiore alla crema lenitiva commerciale
(37.7%) e comparabile (p>0.05) a quella
riscontrata con la formulazione cortisonica (61.9%) (Fig 6).
12
0 mJ/cm2 UVB
10
PGE2 (pg/μg)
e sostanzialmente confrontabile per i due
sali di GPI, i livelli di PGE2 secreta dai
cheratinociti NHEK a seguito dell’irradiazione da UVB. L’inibizione risulta
statisticamente significativa per tutte le
concentrazioni testate come evidenziato
nelle Figure 3,4.
25 mJ/cm2 UVB
8
6
4
4
2
2
0
*p<0.05 **p<0.01
1000
2000
4000
25 mJ/cm2 UVB
8
6
0
0 mJ/cm2 UVB
10
0
0
μg/mL
GPI colina
1250
2500
5000
μg/mL
GPI lisina
Figure 3,4 Effetto inibitorio dei sali di GPI sulla produzione di PGE2 indotta da UVB in
cheratinociti umani
Ulteriori prove con differenti formulazioni, ma con la stessa concentrazione
(0.25%) di GPI hanno dimostrato una
dipendenza dell’attività lenitiva dalla
tipologia di veicolo utilizzato. Infatti la
natura idrofila dell’attivo comporta una
maggiore difficoltà di penetrazione negli
strati cutanei sede dell’irritazione, per cui
l’eccipiente nella formulazione risulta critico. A questo proposito è stato osservato
che nelle zone di cute soggette ad eritema
o infiammazione c’è una riduzione della
barriera idrolipidica nello strato corneo
che può favorire la penetrazione del GPI
negli strati profondi dell’epidermide.
Conclusioni
Il GPI appartiene ad una famiglia di composti biologici presenti in tutte le cellule
svolge un ruolo fisiologico di segnale intracellulare nella regolazione di varie funzioni (12). Tra le proprietà più importanti, si è dimostrato che il GPI ed i suoi sali
sono in grado di modulare negativamente
l’attivazione della fosfolipasi A2, enzima
coinvolto nella cascata infiammatoria. La
cPLA2 è un enzima implicato in numerosi
aspetti del processo infiammatorio ed in
particolare nell’idrolisi dell’acido arachidonico dai fosfolipidi delle membrane
intracellulari. L’AA diventa poi substrato
per altri enzimi, quali COX e LOX, per
alimentare tutta la cascata infiammatoria
e formazione di prostaglandine, leucotrieni e trombossani. Perciò il controllo della
cPLA2 è un punto critico su cui agiscono
anche i corticosteroidi con l’induzione
della sintesi della proteina lipocortina 1,
che aderisce ai fosfolipidi di membrana e
li maschera dall’azione della cPLA2.
100
90
40
80
35
70
30
60
PIE
PIE
25
40
15
30
10
20
5
10
0.25%
0.5%
0
1%
crema lenitiva
**p<0.01 vs crema lenitiva
GPI vs betametasone valerato p>0.05
GPI
**
50
20
0
**
crema
0.25% GPI
0.1%
betametasone
valerato
Figura 5 Valori di PIE cutaneo ottenuti con formulazioni topiche
Figura 6 Valori di PIE cutaneo ottenuti con formulazioni lenitive
a diverso dosaggio di GPI (0.25%, 0.5%, 1.0%)
cosmetiche e farmaceutiche
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Tutti gli studi preclinici condotti con
il GPI supportano questo meccanismo
d’azione che risulta dose-dipendente e
altamente selettivo. Tuttavia il GPI, pur
agendo ad un livello d’azione simile ai
cortisonici, non ha una struttura steroidea e quindi non interagisce con i recettori degli steroidi, ma opera in modo
fisiologico, tramite il sistema naturale di
controllo della cPLA2, limitandone l’attività in modo selettivo. Per questa ragione
non interferisce con l’equilibrio ormonale dell’organismo che determina proprio
gli effetti collaterali tipici di questa classe
di farmaci.
Oltre a stabilire in vivo la dose-dipen-
denza, la sperimentazione clinica effettuata sul modello di eritema da UVB ha
dimostrato che una crema a base di GPI
ha un’efficacia lenitiva confrontabile con
quella di una preparazione farmaceutica
di tipo cortisonico.
Il meccanismo d’azione individuato per
il GPI offre nuove prospettive di applicazione in numerose alterazioni cutanee su
base infiammatoria, sia di tipo fisiologico, come l’eritema solare, sia patologico,
come le dermatiti e la psoriasi (20). Infatti
l’applicazione di preparati topici a base di
GPI rinforza il sistema di autoregolazione fisiologico della cascata infiammatoria
incentrato sull’enzima fosfolipasi A2.
I sali di GPI potrebbero risultare quindi utili nel trattamento, anche per pelli
sensibili, di eritemi cutanei originati da
esposizione solare e da altri stimoli flogogeni o di dermatiti di varia origine e nella
prevenzione del foto-ageing.
Infine, l’elevata efficacia associata ad una
dimostrata sicurezza d’uso, in assenza
di effetti collaterali, rende l’ingrediente
raccomandabile per trattamenti di mantenimento delle forme croniche di numerose affezioni dermatologiche su base
infiammatoria. Ciò consentirebbe anche
di ridurre i tempi di trattamento con i
cortisonici, fattore particolarmente significativo in pediatria.
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Sali di glicerofosfoinositolo. Un’alternativa
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inflammatory potential of a topical cosme-
cosmetica ai cortisonici topici.
nositols
ceutic active
Parte II. Dermatiti e psoriasi
Biochim Biophys Acta 1582(23) 52-69
Safety report (IRB on file)
Cosmetic Technology (in preparazione)
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2012 - 15(2)
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