o CARBORANS i METAL·LOCARBORANS COM A NUCLIS DE DENDRONS I DENDRÍMERS. APLICACIONS EN

TESI DOCTORAL
SÍNTESI i FUNCIONALITZACIÓ d’oCARBORANS i METAL·LOCARBORANS
COM A NUCLIS DE DENDRONS I
DENDRÍMERS. APLICACIONS EN
MEDICINA.
Ariadna Pepiol i Martí
2011
Directora: Prof. Clara Viñas Teixidor
Programa de Doctorat en Química
Departament de Química. Facultat de Ciències
Memòria presentada per aspirar al Grau de Doctor per
Ariadna Pepiol i Martí
Vist i plau
Prof. Clara Viñas Teixidor
Bellaterra, 3/11/2011
La Professora CLARA VIÑAS i TEIXIDOR, Professora d’Investigació del Consejo
Superior de Investigaciones Científicas a l’Institut de Ciència de Materials de Barcelona
CERTIFICA
Que n’ARIADNA PEPIOL i MARTÍ, llicenciada en Ciències Químiques, ha realitzat sota
la seva direcció el treball que porta per títol “Síntesi i funcionalització d’o-carborans
i metal·locarborans com a nuclis de dendrons i dendrímers. Aplicacions en
medicina” que queda recollit en aquesta memòria per optar al títol de Doctor per la
Universitat Autònoma de Barcelona.
I, perquè consti i tingui els efectes corresponents, signa aquest certificat a Bellaterra, a
3 de novembre de 2011.
Prof. CLARA VIÑAS i TEIXIDOR
ICMAB (CSIC)
Aquest treball de recerca ha estat finançat per la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología,
CICYT, mitjançant el projecte CTQ2010-16237 (subprograma BQU) i per la Generalitat de Catalunya
amb el projecte 2009/SGR/00279. Alhora, s’ha pogut realitzar gràcies a una beca de postgrau per a la
formació i especialització en línies d’investigació d’interès pel sector industrial concedida pel Consejo
Superior de Investigaciones Científicas i avalada per CARBUROS METÀLICOS S.A., mitjançant els
projectes MAT04-01108 i MAT06-05339, de del setembre de 2005 al desembre de 2007. Tanmateix,
s’ha obtingut una beca predoctoral JAE concedida pel Consejo Superior de Investigaciones Científicas,
des del gener del 2008 al desembre de 2011. S’ha rebut una ampliació d’aquesta mateixa beca JAE
per realitzar una estada breu a Maastricht des del març al juny del 2010.
Aquest treball d’investigació, amb la data de defensa del 19 de desembre de 2011 , té
com a membres del tribunal a:
- Prof. Xavier Gil Mur, catedràtic de la Universitat Politècnica de Barcelona
(president).
- Prof. Rosa Maria Ortuño Mingarro, catedràtica de Química Orgànica de la
Universitat Autònoma de Barcelona (secretari).
- Prof. Lars Wesemann, full professor a la Eberhard-Karls-Universität de Tübingen
(vocal).
Com a membres suplents:
- Dra. Rosa Maria Sebastian Pérez, professora titular de Química de la Universitat
Autònoma de Barcelona.
- Dra. Marisa Romero García, professora titular de Química de la Universitat de
Girona.
Agraïments
AGRAÏMENTS
Voldria començar expressant el meu agraïment a la professora Clara Viñas per la direcció i
correcció d’aquesta tesi doctoral, per la seva dedicació a la recerca i per tots els coneixements que
m’ha transmès durant tot aquest temps. Al professor Francesc Teixidor també li voldria agrair els seus
consells científics i la seva predisposició a resoldre qualsevol dubte en qualsevol moment. A tots dos
els voldria donar les gràcies per la seva acollida al grup.
A la Dra. Rosario Núñez i al Dr. Pepe Giner els voldria reconèixer la seva constant disposició a
donar-me suport i ànims, tant científicament com personalment.
Al Professor Reijo Sillanpää (University of Jyväskylä) li agraeixo la resolució de les estructures
cristal·lines de derivats de l’orto-carborà presentades en aquest treball.
Agraeixo a la Dr. Teresa Flor l’acceptació de la tutoria d’aquesta tesi en el Pla de Doctorat en
Química de la Universitat Autònoma de Barcelona.
Voldria expressar la meva gratitud al Prof. Carles Miravitlles i al Prof. Xavier Obradors, ex-Director i
Director de l’Institut de Ciència de Materials de Barcelona (ICMAB-CSIC), respectivament, per
l’acolliment al centre i per l’oferiment de les seves instal·lacions. Conjuntament, dedico una menció molt
especial a tot el personal de l’Institut per la seva tasca diària, del tot imprescindible pel bon
funcionament del centre.
Al Professor Rainer Streubel li voldria agrair la cordial acollida al seu grup de recerca durant les
dues setmanes que vaig ser a la Universitat de Bonn. Així com també als companys del laboratori, a
l’Aysel, la Maren, la Janaina, en Gerd, en Holger, la Susanne i l’Stefan, per la seva hospitalitat i
simpatia.
A la Dr. Radostina i a la Dr. Reni els hi voldria donar les gràcies per la seva afectuosa acollida al seu
grup de recerca durant les tres setmanes que vaig ser Sofia, a l’Acadèmia de Ciències de Bulgària.
El meu sincer agraïment al Professor Leo Koole per la seva amabilitat i l’excepcional tracte que em
va brindar durant la meva estada a Maastricht. Alhora, m’agradaria donar-li les gràcies per oferir-me
l’oportunitat d’aprendre coses noves. Faig extensiu el meu agraïment a tot el personal científic,
administratiu i tècnic de la Universitat de Maastricht per la seva atenció i col·laboració.
Dono mil gràcies a en Jordi Cortés per la seva constant dedicació al laboratori i la seva disponibilitat
i atenció en tot moment. A l’Anna Fernández per la seva enorme ajuda i la realització dels espectres de
RMN i de MALDI-TOF.
Agraïments
Agraeixo la tasca del personal de la Universitat Autònoma de Barcelona, especialment dels Serveis
Científico-Tècnics, per la realització de les anàlisis elementals i de les espectrometries de masses. De
la mateixa manera, agraeixo també als serveis científics i tècnics de la Universitat de Girona la
realització de les espectrometries de masses i la resolució d’algunes de les estructures cristal·lines
presentades en aquest treball.
Als meus companys del laboratori de Biomaterials de la Universitat de Maastricht, en Menno, la
Ketie, en Jorrit, la Ivette i a la Sophie, els vull donar les gràcies per la paciència que van tenir a l’hora
d’ensenyar-me, pel seu tracte amable i afectuós i per haver-me fet sentir com a casa en tot moment.
Als meus companys i amics de laboratori i de despatx, els vull agrair tot el suport que sempre m’han
donat per tirar endavant. Tot és més fàcil quan t’agrada el que fas, però és encara millor si tens la sort
de tenir uns companys com ells, bones persones, divertits i intel·ligents. Començaré per donar les
gràcies als companys que ja no són al grup. A en Pau, per estendre la mà a tothom que ho necessita,
per tenir sempre bones maneres i una veu amable. A l’Albert Vaca, el meu “professor” durant els
primers temps, de qui he aprés la bona pràctica i l’esperit crític al laboratori. A l’Antonio per les
llarguíssimes xerrades de química i de tot en general, per fer-me adonar de la quantitat de coses de
desconeixia. A la Laia, la Mila, en Sasi i l’Emilio per les bones estones compartides, per la seva amistat
i pel seu valuós ajut. A en Vincent i a en Greg per la seva cordialitat i per tots els coneixements de
química orgànica que van compartir amb mi. A en Fred, en Vasile, l’Alex, la Dana, en Cristian, l’Anca, la
Patricia, l’Eva, la Iolanda, en Ian, la Chelo i la Paula, per aconsellar-me i ajudar-me sense reserves
sempre que ho he necessitat.
Als meus actuals companys i amics, a l’Albert, per totes les xerrades interessants que hem
compartit; a en David, per la seva confiança i recolzament en tot moment; a l’Ana Cioran, per la seva
amabilitat i per preocupar-se del benestar de tothom; a en Radu, per tot el que m’ha ensenyat i per ser
un clar exemple de tot el que es pot arribar a fer posant-t’hi ganes; a en Jordi i la Mireia per totes les
estones divertides dins i fora del laboratori; a l’Ana Daniela i a en Marius Lupu, per la seva
col·laboració; a en Màrius Tarrés, pel seu constant bon humor (amb un riure contagiós que se sent per
tot l’Institut); a l’Adnana, per la seu admirable esperit de superació; a en Víctor, per transmetre’m la
sensació de poder-hi comptar sempre; a en Will, per la seva simpatia i sentit de l’humor. A l’Arantxa i a
la Flor, per tota la confiança que ens hem dipositat, per preocupar-vos tant de mi i de la meva felicitat,
per saber-me contenir en moments difícils, per escoltar-me i guiar-me amb els vostres consells, és un
autèntic plaer tenir-vos a prop.
A la Noe, per la connexió especial que ens uneix i per aconseguir sempre fer-me sentir millor; a en
Jose, per la seva espontaneïtat i la seva capacitat de capgirar l’estat d’ànim a tothom en mals
Agraïments
moments; a Ana Drobriţa, per la seva amabilitat, amistat i confiança. A la Mònica, per encomanar
felicitat allà on va.
Als meus companys i amics de vòlei, la Vichy, en Fèlix, la Elena, el Vicente, en Víctor, en Javi,
l’Alejandro, en Rafa, en Thomas i la Íngrid, amb els qui m’ho passo increïblement bé tant a dins com a
fora de les pistes.
Als meus companys i amics d’esquaix, a en Marcos, l’Alejandro, l’Helena, la Vero, en David Lozano,
i a en Carles, per fer que venir a jugar amb vosaltres sigui un autèntic plaer. Voldria agrair molt
especialment a l’Emili l’infinita paciència que té per ensenyar-me coses noves, per fer-me sentir molt
còmode al seu costat i per la seva dedicació i entusiasme a l’hora organitzar tornejos d’esquaix, fentme’n partícip en tot moment.
A les meves amigues de tota la vida, la Irene, l’Anna i la Núria, per la seva amistat i recolzament
incondicionals, per aconseguir fer que el temps s’aturi quan estem juntes i que quedi aturat fins que ens
tornem a retrobar, tot fent que sigui molt fàcil reprendre el fil allà on l’havíem deixat.
Als meus amics d’Argentona, que són un dels meus pilars indispensables, amb ells he viscut
moments increïbles. A la Núria, per la seva capacitat de conciliar tothom amb un sentit de l’humor
brillant, a en Quim, per ajudar-me a no perdre’m en la ignorància; a l’Oriol, per saber-me escoltar i
aconsellar; a la Maria, per totes les estones divertides que hem viscut; a la Marta, per preocupar-se de
mi i fer-me costat, i a en Blai, per tots els seus moments musicals.
Als meus amics de la Universitat, que em fan sentir la màgia de saber que les nostres vides aniran
sempre en paral·lel, amb vincles inseparables propis dels que s’estableixen a les famílies més ben
avingudes. Estant al seu costat sóc la persona més feliç del món. A la Núria, per ensenyar-me a
afrontar la vida amb bon humor; a la Conchi, pel seu pensament en positiu; a la Myriam, per la seva
bondat infinita; a en Blas, pel seu suport incondicional i a en Jordi, benvingut i ben trobat, per saber
dibuixar-me un somriure en qualsevol moment. Us estimo fins al cel! A la Patri, a l’Oriol, al Sergio, a la
Núria, a la Bet i a la Lorena, per la seva amistat i confiança, moltíssimes gràcies per tots els moments
inoblidables que hem passat junts.
A l’Antoni i a la Roser, per haver-me donat tot el suport del món, per haver-me encoratjat en tot el
que he fet i per haver-me estimat tant. Tinc la certesa que podrem comptar els uns amb els altres tota
la vida. A l’Enric, a en Lluís i a la Joanna per haver-me fet sentir especial i part de la família. A l’Oleguer
i a la Guiomar, els dos nens més guapos que hagi vist mai, les estones que hem passat junts són una
de les experiències més fantàstiques que he viscut. Al vostre costat he passat els anys més feliços de
la meva vida.
Agraïments
A l’Albert, que és una persona completament indispensable per mi, li vull agrair tantíssimes coses.
Gràcies per donar-me la força i l’energia necessàries per tirar endavant, al teu costat sempre he tingut
la sensació que no hi havia res impossible. Gràcies per estar al meu costat, per recolzar i preocupar-te
de mi. I, finalment, moltes gràcies per estimar-me i per haver-me fet tant feliç!
És realment complicat expressar amb poques paraules tot el que vull agrair a la meva família, que
tan admiro i estimo. Als meus pares, dels qui ho he aprés gairebé tot, gràcies per donar-me totes les
eines necessàries per sortir-me’n de qualsevol situació, per estar sempre al meu costat i per donar-me
ales en tot el que faig. A la meva àvia, li vull agrair la seva capacitat conciliadora, per tenir sempre
paraules amables i per fer-me feliç. Als meus avis, per cuidar-me tota la vida. Al meu germà, que és el
meu referent i exemple a seguir, li vull donar les gràcies per ensenyar-me a afrontar les dificultats i per
aconseguir treure el millor de mi. A en Xavi, el meu segon germà, per fer-me sentir tan especial i tan
orgullosa de tenir-lo a la família.
Organització del manuscrit
ORGANITZACIÓ DEL MANUSCRIT
D’acord amb la normativa vigent i prèvia acceptació de la comissió de Doctorat de la Universitat
Autònoma de Barcelona, aquesta Memòria es presenta com a recull de publicacions. No obstant, a més
d’incloure les dues comunicacions publicades i presentades a la comissió de Doctorat del 28 de
setembre de 2011 (Capítol 4) i amb l’interès de presentar una memòria el més completa possible, han
estat inclosos com a annex, treballs realitzats en el marc d’aquesta tesi doctoral preparats per ésser
enviats. Els treballs inclosos en aquesta memòria són:
Capítol 4: Articles publicats i presentats a la Comissió de Doctorat de la Universitat Autònoma
de Barcelona al setembre de 2011:
1.- “A Highly Radiopaque Vertebroplasty Cement using Tetraiodinated o-Carborane Additive”.
Ariadna Pepiol, Francesc Teixidor, Ketie Saralidze, Cees van der Marel, Paul Willems, Laura Voss,
Menno L. W. Knetsch, Clara Viñas, Leo H. Koole, Biomaterials, 2011, 27, 6389-6398.
2.- “Stepwise Sequential Redox Potential Modulation is Possible in a Single Platform”. Ariadna
Pepiol, Francesc Teixidor, Reijo Sillanpää, Marius Lupu, Clara Viñas, Andgewandte Chemie
International Edition, 2011, DOI: 10.1002/anie.201105668.
ANNEX I. Articles publicats anteriors a la Comissió de Doctorat de la Universitat Autònoma de
Barcelona del setembre de 2011:
3.- “Investigations on the Reactivity of Li/Cl Phosphinidenoid Tungsten Complexes toward Various
Iodine Compounds”. Rainer Streubel, Ayzel Özbolat-Schön, Maren Bode, Jörg Daniels, Gregor
Schnakenburg, Francesc Teixidor, Clara Viñas, Alberto Vaca, Ariadna Pepiol, Pau Farràs,
Organometallics, 2009, 28, 6031-6035.
4.- “Additive Tuning of Redox Potential in Metallacarboranes by Sequential Halogen Substitution”.
Patricia González-Cardoso, Anca-Iulia Stoica, Pau Farràs, Ariadna Pepiol, Clara Viñas, Francesc
Teixidor, Chem. Eur. J., 2010, 16, 6660-6665.
Organització del manuscrit
ANNEX II. Manuscrits pendents de publicació posteriors a la Comissió de Doctorat de la
Universitat Autònoma de Barcelona del setembre de 2011:
5.- “Designed Synthesis of New Poly-iodinated Nido and Cobaltabisdicarbollide Frameworks”.
Ariadna Pepiol, Marius Lupu, Francesc Teixidor, Reijo Sillanpää, Clara Viñas, manuscrit en
preparació.
6.- “Building Highly Dense Multibranched o-Carborane Derivatives by means of Kumada Cross
Coupling Reaction”. Ariadna Pepiol, Francesc Teixidor, Reijo Sillanpää, Clara Viñas, manuscrit en
preparació.
7.- “Synthesis “on Demand” of Unimolecular Nanoparticles as a Versatile Dendritic Precursors”.
Ariadna Pepiol, Francesc Teixidor, Reijo Sillanpää, Clara Viñas, manuscrit en preparació.
8.- “Towards the Synthesis of High Boron Content Neutral and Polyanionic Multicluster
Macromolecules via B,C-Substituted Icosahedral o-Carboranes”. Ariadna Pepiol, Francesc Teixidor,
Clara Viñas, manuscrit en preparació.
9.- “Synthesis of Regioselective B-Organosubstituted Nido and Cobaltabisdicarbollide Derivatives”.
Ariadna Pepiol, Francesc Teixidor, Clara Viñas, manuscrit en preparació.
Figures
Compostos neutres de partida
Compostos obtinguts a partir d’acoblaments creuats de Kumada
Figures
Compostos obtinguts a partir d’acoblaments creuats de Heck
Compostos funcionalitzats sobre les posicions terminals de les branques
Figures
Figures
Compostos derivats de reaccions de degradació parcial i complexació amb Co(III)
Figures
Compostos homosubstituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni
Figures
Compostos heterosubstituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni
Compostos aniònics no substituïts de partida
Compostos substituïts sobre els vèrtexs de carboni
Abreujaments
ABREUJAMENTS
acetona-d6
acetona deuterada
aq.
aquós/a
B(n)
àtom de bor situat al vèrtex n del clúster
BNCT
Boron Neutron Capture Therapy
BPO
peròxid de benzoïl
BSE
Microscòpia Electrònica de Rastreig amb detector de retrodispersió d’electrons
n-Bu Li
n-Butilliti
t-Bu
tert-butil
ca.
aproximadament
Cc
carboni del clúster
COSY
COrrelation SpectroscopY
CP-MAS
Cross Polarization-Magic Angle Spinning
eq.
equivalent(s)
DCC
N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
DFT
Density Functional Theory
DMAP
4-Dimethilaminopiridina
DMF
dimetilformamida
dmso-d6
dimetilsulfòxid deuterat
DSC
Differential Scanning Calorimetry
ESI
Electro-Spray Ionisation
Et
etil
HOMO
Highest Occupied Molecular Orbital
4-IEMA
4-iodobenzoïl-oxo-etilmetacrilat
IR
infraroig
LDA
Diisopropilamida de liti
LUMO
Lowest Unoccupied Molecular Orbital
M
molar (mols l-1)
MALDI-TOF-MS
Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation-Time Of Flight Mass Spectrometry
Me
metil
MMA
metilmetacrilat
ORTEP
Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot
Abreujaments
Ph
fenil
PPh3
trifenilfosfina
iPr
iso-propil
PEG
polietilenglicol
PMMA
polimetilmetacrilat
PVA
polivinilalcohol
PVP
polivinilpirrolidinona
RMN
Ressonància Magnètica Nuclear
SEM
Microscòpia Electrònica de Rastreig
TEGDMA
tetraetilenglicol dimetacrilat
THF
tetrahidrofurà
Trigonox-C
tbutilperoxibenzoat
TsO
grup tosil
TOF
Time Of Flight
UV
ultraviolat
XPS
Espectroscòpia Fotoelectrònica de Raigs X
Als espectres de RMN
δ (ppm)
Desplaçament químic en parts per milió
a
ampla
s
singlet
d
doblet
t
triplet
q
quadruplet
m
multiplet
nJ(A,B)
constant d’acoblament entre els nuclis A i B separats n enllaços
TMS
TetraMetilSilà
Als espectres d’Infraroig
I
intensa
ʋ
vibració de tensió
mI
molt Intensa
δ
vibració de deformació
pI
poc Intensa
Summary
SUMMARY OF THE THESIS
The research explored in this Thesis work can be divided into four parts: (1) the development of
synthetic strategies of multisubtituted ortho-carboranes on the boron vertexes in order to obtain
arborol type functionalized unimolecular nanoparticles; (2) synthesis and characterization of a novel
set of simultaneously Cc-disubstituted boron multisubtituted o-carborane derivatives, in order to afford
new versatile dendritic precursors with terminal functional groups in which higher generations could be
attained; (3) synthesis of Cc-iodinated o-carborane clusters to evaluate the reactivity towards Li/Cl
phosphinidenoid tungsten complexes; (4) preparation of highly radiopaque bone cements for
Vertebroplasty purpose by adding B-polyiodinated o-carboranes.
The first aim of this work was the study of synthetic routes to functionalize B-iodinated orthocarborane derivatives, which have possibilities in medicine and materials science. First, B-iodinated ocarboranes, 9,12-I2-closo-1,2-C2B10H10 and 8,9,10,12-I4-closo-1,2-C2B10H8, were synthesized as the
previously reported efficient and environmentally-friendly solvent-free synthetic procedure which was
especially successful in terms of regioselectivity. Functionalization reactions on 9,12-I2-closo-1,2C2B10H10 and 8,9,10,12-I4-closo-1,2-C2B10H8 are accessible by the Kumada cross-coupling reaction,
which allows the introduction of several organic moieties into the boron vertexes, such as allyl, phenyl
or phenylethynyl unites. Some crystalline structures have been obtained that unambiguously prove
their existence. By substitution of iodine with the appropriate organic groups, the o-carborane cluster
can be envisaged as a robust dendritic core for multiple and diverse types of ramifications, which may
offer a unique platform for the construction of large molecules with full control over the position of the
substituents. Moreover, Heck cross-coupling reaction on terminal olefinic groups with phenyl iodide
has been successfully performed.
The growth of multibranched structures, or arborols, where the core is an ortho-carborane
framework, is now open with the synthesis of compounds bearing functional organic moieties such as
hydroxyl, chloride, bromide, tosyl, carboxylic acid, and ester groups on the periphery. Two or four
arms may be densely appended to the cluster through four boron vertexes located at a compact area
of the cluster, whilst the two C–H vertices occupying the two positions furthest away from them remain
ready for further functionalization or complexation.
Summary
In addition, a range of organic moieties, heteroatoms and metal centres can be bonded to the
carbon atoms in straightforward pathways, i. e. deprotonation followed by treatment with the proper
electrophile. It has been our purpose to study the C-thiol formation on these systems, as good
coordination abilities are known for them, both to metal centres and nanoparticles. In parallel,
substitution on both carbon cluster vertexes with organic groups of already boron functionalized ocarborane clusters leads to the formation of polyfunctionalized synthons with free end functional
branches, ultimately leading to a structure which might serve a as a versatile dendritic precursor.
A novel type of polyanionic poly-(alkyl-ether) metallodendrimers has also been prepared by using
the ring opening reaction of the 8–dioxanate in [3,3’-Co(8-OCH2CH2)2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)].
This compound has an oxygen atom bonded to the B(8) vertex with a positive charge and this position
is susceptible to the attack by nucleophiles, such as alcoholate functions obtained by deprotonation of
the terminal alcohol groups (−OH) of di-, tetra- and hexa-branched o-carborane frameworks. This
leads to polyanionic boron-rich molecules containing cobaltabisdicarbollide derivatives at the periphery
with potential applications in biomedicine.
The basic degradation process of closo B-iodinated and B-alkylated o-carboranes generates the
corresponding nido counterparts and subsequent complexation reaction with cobalt affords well
defined regioselective boron substituted cobaltabisdicarbollides. Based on NMR and IR
spectroscopies, the introduction of iodine atoms on boron vertices is reflected in an additive increase
of the acidity of Ccluster-H. Crystal structures have also been determined, where Ccluster-H···I-B
interactions are clearly driving the crystal packing of these molecules.
In this work we show a first case of an artificial large downhill sequence with well defined and
characterized, and structurally very similar, individual electron donors and acceptors made from a
common
frame,
the
cobaltabisdicarbollide.
The
E1/2(CoIII/CoII)
for
B-polyiodinated
cobaltabisdicarbollide molecules were experimentally determined by cyclic voltammetry indicating that
each new iodine introduced into the cluster averages a shift of +0.133V. This is an unprecedented
finding that allows tuning the redox potential of a platform with a minor change in its shape and
dimensions so to adjust its E1/2 to a specific purpose. Electrochemical growth of PPy doped with
polyiodinated cobaltabisdicarbollide frameworks has been performed showing that any differences in
the growth of PPy will depend little on the number of iodine substituents and largely on their
E1/2(CoIII/CoII).
Summary
Finally, previously synthesized boron iodinated o-carborane clusters, 4,5,7,8,9,10,11,12-I8-closo1,2-C2B10H4 and 8,9,10,12-I4-closo-1,2-C2B10H8, have been tested as X-ray contrast additives in
radiopaque acrylic bone cements for Vertebroplasty technique. Polymeric microspheres containing
4,5,7,8,9,10,11,12-I8-closo-1,2-C2B10H4 have been prepared and characterized by solvent evaporation
method. However, the obtained spheres were hollowed so were not used to prepare bone cement. In
contrast, smooth and perfectly spherical microspheres were obtained through suspension
polymerization process by adding 8,9,10,12-I4-closo-1,2-C2B10H8 as a contrast additive, which have
been used for further preparation of bone cement. Comparison of main physical and chemical
properties between B-iodinated o-carborane containing cement and commercial BaSO4 cement has
been established, concluding that the iodinated cement exhibited less viscous dough phase, excellent
cell-compatibility in vitro, as well as sufficient radiopacity in a realistic experimental set-up.
Índex
ÍNDEX
1.- INTRODUCCIÓ
1
1.1. El bor, una perspectiva històrica
1
1.2. Els clústers de bor: borans i carborans
2
1.3. Reactivitat química de l’o-carborà
4
1.4. Els metal·locarborans
8
1.5. Macromolècules de creixement en cascada. Dendrímers
10
1.5.1. Dendrímers que incorporen carborans o metal·locarborans
1.6. Aplicacions dels carborans i dels metal·locarborans
12
12
1.6.1. En processos catalítics
13
1.6.2. En l’extracció de radionúclids
13
1.6.3. En materials i dispositius
13
1.6.3. En l’àmbit farmacològic
14
1.7. Objectius
16
1.8. Bibliografia
17
2.- RESULTATS i DISCUSSIÓ
25
2.1. Substitució sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
25
2.1.1. Funcionalització selectiva de derivats B-iodats
25
2.1.2. Reactivitat dels grups al·lil dels derivats B-substituïts
40
2.1.3. Reactivitat dels grups hidroxil dels derivats B-substituïts
46
2.1.4. Reaccions de degradació parcial i complexació dels derivats B-substituïts
57
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
73
2.2.1. Síntesi i reactivitat dels grups al·lil dels derivats B- i C-substituïts
73
2.2.2. Reactivitat dels grups hidroxil dels derivats B- i C-substituïts
74
2.2.3. Reactivitat dels derivats B-iodats amb grups tiol sobre els carbonis del clúster
78
2.2.4. Caracterització
80
2.3. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de carboni de l’o-carborà
86
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per vertebroplàstia
91
2.4.1. Preparació de les microesferes polimèriques
93
2.4.2. Preparació dels ciments ossis
95
2.4.3. Caracterització físico-química dels ciments ossis
96
2.5.- Bibliografia
103
Índex
4.- CONCLUSIONS
108
5.- ARTICLES PUBLICATS (Comissió de Doctorat del setembre de 2001)
111
5.1. A Highly Radiopaque Vertebroplasty Cement using Tetraiodinated o-Carborane Additive
111
5.2. Stepwise Sequential Redox Potential Modulation is Possible in a Single Platform
121
6.- ANNEX I (manuscrits publicats)
6.1. Investigations on the Reactivity of Li/Cl Phosphinidenoid Tungsten Complexes toward
133
133
Various Iodine Compounds
6.2. Additive Tuning of Redox Potential in Metallacarboranes by Sequential Halogen Substitution 138
7.-ANNEX II (manuscrits pendents de publicació)
147
7.1. Designed Synthesis of New Poly-iodinated Nido and Cobaltabisdicarbollide Frameworks
147
7.2. Building Highly Dense Multibranched o-Carborane Derivatives by means of Kumada
157
Cross Coupling Reaction
7.3. Synthesis “on Demand” of Unimolecular Nanoparticles as a Versatile Dendritic Precursors
168
7.4. Towards the Synthesis of High Boron Content Neutral and Polyanionic Multicluster
186
Macromolecules via B,C-Substituted Icosahedral o-Carboranes
7.5. Synthesis of Regioselective B-Organosubstituted Nido and Cobaltabisdicarbollide
Derivatives
197
1.- Introducció
1.1. El bor, una perspectiva històrica
Introducció
1.1. EL BOR, UNA PERSPECTIVA HISTÒRICA
El bor és l’únic element del grup 13 de la taula periòdica de caràcter no metàl·lic, ja que té tendència
a formar compostos moleculars covalents. De la mateixa manera que el carboni, el bor té capacitat de
fer catenació enllaçant-se covalentment amb ell mateix, però, a diferència del carboni que forma
cadenes o anells, el bor forma estructures polièdriques tipus clúster. A la natura es troben dos isòtops
de bor estables, el de 11B (80.1%) i el de 10B (19.9%). La seva abundància és comparativament petita a
l’univers (ca. 1 ppb) i a l’escorça terrestre (ca. 9 ppm), on es troba en forma de borats o borosilicats,
principalment bòrax, Na2[B4O5(OH)4]·8H2O.
Sabem que el bòrax ja era emprat per les grans civilitzacions de l’antiguitat sobretot en la fabricació
de vidres durs (borosilicats), així com també en soldadures d’or o com a material per a la momificació.
Les primeres investigacions documentades relacionades amb la química del bor daten de l’any 1702
quan W. Homberg va obtenir àcid bòric a partir de bòrax i sulfat ferrós. Tanmateix, no fou fins l’any
1808 que els químics francesos L. J. Thénard, J. L. Gay-Lussac i, independentment, l’anglès H. Davy,
van aïllar per primera vegada el bor amb un 50% de puresa mitjançant la reducció de l’àcid bòric amb
potassi.[1] Cap d’ells va reconèixer la substància com un nou element, sinó que ho va fer J. J. Berzelius
l’any 1824. Finalment, el 1909 el químic americà W. Weintraub va sintetitzar, per primera vegada, bor
amb un 100% de puresa.
Els primers hidrurs de bor no van ser preparats fins al primer terç del segle XX pel químic alemany
A. Stock[2] que, atenent a la situació de l’àtom de bor, justament, al costat del carboni a la taula
periòdica, va pensar que podria ser capaç de donar lloc a una sèrie de compostos similar als de
carboni. Gràcies a les seves investigacions es va descobrir la família dels hidrurs de bor, de fórmula
general BnHm, com a compostos volàtils potencialment explosius. D’ençà de la troballa, es van
desenvolupar les tècniques d’alt buit necessàries per la manipulació d’aquests compostos.[1], [2], [3]
Fins a aquell moment, tota la recerca que es desenvolupava a l’entorn de la química del bor es
restringia a l’àmbit exclusivament acadèmic. No va ser fins a la meitat de la Segona Guerra Mundial
que es van començar a finançar projectes d’investigació militar per desenvolupar l’ús dels
tetrahidroborats d’urani volàtils per a la fabricació d’armament. El segon gran impuls en el
desenvolupament de la química del bor va ser també de caire militar. Just abans del començament de
la Guerra Freda, l’any 1946, es va estudiar la possibilitat d’utilitzar els hidrurs de bor B5H9 i B10H14 com
a combustibles per a naus espacials.
Val a dir que, malgrat els esforços científics i econòmics, cap de les dues aplicacions anteriors va
prosperar, però aquests estudis van assentar unes bases sòlides en el coneixement dels hidrurs de
1
1.2. Els clústers de bor: borans i carborans
Introducció
bor, ja que s’establien mètodes de síntesi eficients que encara avui són vigents.
La química d’aquests compostos va despertar també un enorme interès acadèmic, sobretot per
conèixer la seva estructura electrònica, ja que compostos simples de bor i hidrogen, com el B 2H6,
suposaven un problema per la teoria electrònica d’enllaç de Lewis. A la dècada dels anys quaranta, H.
C. Longuet-Higgins va formular l’enllaç pont B-H-B tricèntric amb dos electrons (3c2e) que aconseguia
satisfer els requeriments, tant de la teoria de Lewis, com de la teoria d’orbitals moleculars.[4]
Durant els anys següents, i gràcies a l’avenç de les tècniques de difracció de raigs X de baixa
temperatura, es van resoldre les estructures cristal·lines de nombrosos borans. La forma polièdrica
d’aquests compostos era insòlita i va donar lloc a una recerca important per dilucidar la seva estructura
electrònica. Seguint amb els estudis anteriors, W. N. Lipscomb va demostrar que els compostos
polièdrics de bor es podien descriure com a espècies amb orbitals plens i amb enllaços multicèntrics
localitzats en diferents formes ressonants.[5] D’aquesta manera, els borans deixaven de ser considerats
compostos deficients en electrons i sovint rebien l’apel·latiu de superaromàtics.[6] Aquests
descobriments el van fer mereixedor del Premi Nobel de Química l’any 1976.[7]
Només tres anys després, al 1979, H. C. Brown i els seus col·laboradors van rebre també el Premi
Nobel de Química pels seus descobriments sobre el gran poder reductor de les unitats BH sobre
compostos orgànics insaturats.[8] Com a resultat d’això, els hidrurs de bor han tingut una important
repercussió en la síntesi orgànica.[9]
1.2. ELS CLÚSTERS DE BOR: BORANS I CARBORANS
Els borans són compostos moleculars diamagnètics, incolors, blancs o grocs, que s’estructuren com
a clústers polièdrics de cares triangulars amb vèrtexs formats exclusivament per unitats B-H. Els
clústers amb un nombre menor de vèrtexs es troben en estat gasós a temperatura ambient i, alguns
d’ells, són extremadament reactius fins al punt d’ocasionar una combustió espontània a l’aire, però, a
mesura que augmenta el seu pes molecular, són líquids volàtils o sòlids, força més estables
tèrmicament.
Els clústers de bor closo icosaèdrics, com el [B12H12]2-, presenten un gran nombre de connectivitats
per compensar la seva deficiència electrònica. Els electrons es troben deslocalitzats per tot el clúster i
és per això que en nombroses ocasions se’ls considera compostos amb aromaticitat tridimensional. [10]
L’existència d’un gran nombre de borans sintetitzats durant la primera meitat del segle XX va posar
de manifest la necessitat d’establir-ne una classificació. Va ser R. E. Williams, que l’any 1971, va
ordenar-los segons les seves característiques estructurals i estequiomètriques, determinades, sobretot,
pel nombre de vèrtexs ocupats i pel nombre d’electrons disponibles. [11] En va diferenciar tres grans
2
1.2. Els clústers de bor: borans i carborans
Introducció
grups: closo-, nido-, i arachno-. Mentre que els borans closo d’n vèrtexs requereixen de 2n+2 electrons
per mantenir el clúster cohesionat, els nido en necessiten 2n+4 i els arachno 2n+6. Uns anys més tard,
al 1976, R. W. Rudolph va descobrir un nou tipus de poliedres que requerien de 2n+8 electrons per
mantenir-se cohesionats, els va anomenar hypho-borans.[12]
Existeixen dues vies per transformar un clúster closo d’n vèrtexs en un de nido: la primera consisteix
en l’eliminació del vèrtex més connectat del clúster closo per donar lloc a un clúster nido d’n-1 vèrtexs;
la segona s’aconsegueix mitjançant la reducció del clúster closo, que conté 2n+2 electrons, per tal
d’obtenir un clúster nido de 2n+4 electrons, però amb el mateix nombre de vèrtexs n.
La substitució d’un o més vèrtexs de bor per heteroàtoms genera un tipus de compostos anomenats
heteroborans.[13] Els més coneguts i estudiats són els carborans que, formats alhora per vèrtexs B-H i
C-H, presenten la següent fórmula empírica: [CnBmHn+m+p]x- = [(CH)n (BH)m Hp]x-, on n és el nombre
d’àtoms de carboni, m són els àtoms de bor i p és el nombre d’hidrògens pont.
Va ser K. Wade qui va determinar els requisits electrònics que havien de complir cadascun
d’aquests grups de carborans per mantenir la cohesió dels corresponents poliedres. [14] Després,
Rudolph, Mingos i Wade van generalitzar aquestes regles per a tots els clústers formats per elements
del bloc p i metalls de transició.[15] Existeix un gran nombre d’heteroborans que contenen elements del
bloc p formant part dels vèrtexs del clúster, com, per exemple, els derivats closo-[SnB11H11]2- o closo[GeB11H11]2-; alhora aquests compostos es comporten com a lligands en complexes de coordinació amb
metalls de transició com l’Au, el Cu, el Ru, el Rh, el Pt, el Pd, el Ni, el Fe, el Mo, o l’Ir, formant
molècules polianiòniques amb un elevat contingut en bor, del tipus [M(SnB11H11)4]5- o [M(SnB11H11)6]8-,
entre d’altres (Figura 1.1).[16]
Figura 1.1. Representació dels complexes [Au(SnB11H11)4]5- o [Ni(SnB11H11)6]8-
De tota manera, els heteroborans més àmpliament estudiats són els carborans i, de tota la família
de carborans, els més destacats són els dicarba-closo-dodecaborans (C2B10H12) per la seva elevada
estabilitat tèrmica i gran riquesa de reactivitat química, sobretot el clúster d’orto-carborà (1,2-closo-
3
1.3. Reactivitat química de l’o-carborà
Introducció
C2B10H12),[17] que conté els dos vèrtexs de Cc-H en posició adjacent (Esquema 1.1).
Aquest compost va ser descobert l’any 1950,[18] encara que la seva síntesi no va ser publicada fins
al 1963.[19] Per sintetitzar l’o-carborà es fa reaccionar el decaborà, nido-B10H14, amb dos equivalents
d’una base de Lewis. L’adducte format, arachno-B10H12·2L, es tracta posteriorment amb derivats
acetilènics per donar lloc al clúster closo icosaèdric amb dos àtoms de carboni contigus. Si es fa servir
acetilè, el producte que s’obté és l’orto-carborà, 1,2-closo-C2B10H12.
Esquema 1.1. Síntesi de l’orto-carborà, 1,2-closo-C2B10H12, amb la corresponent numeració de cadascun dels vèrtexs.
L’orto-carborà, 1,2-closo-C2B10H12, és estable fins a temperatures força elevades (460ºC) però, si
se supera aquesta temperatura, pateix una reorganització estructural dels vèrtexs de Cc-H que dóna
lloc a dos altres isòmers de posició: el 1,7-closo-C2B10H12 (meta-carborà)[20] i el 1-12-closo-C2B10H12
(para-carborà)[21] (Figura 1.2).
Figura 1.2. Representació dels tres isòmers de fórmula molecular C2B10H12.
1.3. REACTIVITAT QUÍMICA DE L’o-CARBORÀ
Malgrat que l’orto-carborà presenta una elevada estabilitat química, és un compost reactivament
molt versàtil. La distinta reactivitat de cadascun dels vèrtexs del clúster ve marcada per les diferències
d’electronegativitat entre els àtoms de bor, carboni i hidrogen, que segons l’escala de Pauling són 2.0,
2.5, 2.2, respectivament. Són tres els tipus de reaccions que fonamentalment es duen a terme sobre
l’o-carborà i que es mostren a l’Esquema 1.2: la substitució electrofílica sobre els vèrtexs de bor, ja
sigui en dissolució (i), o bé, al forn (ii); la desprotonació dels vèrtexs Cc-H i posterior substitució per
grups funcionals (iii); i la degradació parcial del clúster mitjançant l’atac d’un agent nucleòfil, que
provoca l’eliminació d’un dels vèrtexs més empobrits electrònicament, el B(3) o el B(6), i dóna lloc al
corresponent clúster nido (iv).
La reactivitat dels vèrtexs de bor ve condicionada per la seva posició dins del clúster en relació a la
4
1.3. Reactivitat química de l’o-carborà
Introducció
dels àtoms de carboni.[13], [22], [23] Així doncs, els vèrtexs de bor més allunyats dels carbonis del clúster
tenen una major densitat de càrrega negativa i tenen, per tant, tendència a reaccionar amb electròfils.
En canvi, els vèrtexs de bor units, simultàniament, a ambdós àtoms de carboni, els B(3,6), pateixen un
empobriment electrònic –atesa la major electronegativitat del carboni–, i són els únics vèrtexs de bor
del clúster susceptibles a l’atac d’agents nucleofílics.
Cal tenir en compte que els hidrògens units als àtoms de bor presenten cert caràcter d’hidrur, ja que
l’electronegativitat del bor és inferior a la del hidrogen. Per contra, com que l’electronegativitat del
carboni és superior a la de l’hidrogen, els hidrògens units als vèrtexs de carboni són relativament àcids,
de manera que poden ser extrets amb bases fortes.
Esquema 1.2. Esquema general de la reactivitat de l’orto-carborà.(i) ICl, CF3SO3H, a reflux durant 7 dies, (ii) I2 (10eq.) a
265ºC durant 3.5h al forn en un tub segellat al buit, (iii) n-BuLi (2 eq.), S8 (¼ eq.) i HCl dil., (iv) KOH en EtOH a reflux durant
3-5h.
1.3.1
Substitució sobre els vèrtexs de bor
El fet que els hidrògens enllaçats als vèrtexs de bor presentin caràcter d’hidrur i no pas d’àcid fa que
la substitució d’aquests hidrògens es doni mitjançant l’atac d’agents electròfils. No tots els vèrtexs B-H
manifesten la mateixa tendència a reaccionar electrofílicament, sinó que l’ordre de reactivitat ve
condicionat per la distància a la qual es troben dels vèrtexs de carboni: B(9,12) > B(8,10) > B(4,5,7,11)
>> B(3,6), seguint un ordre decreixent de la densitat de càrrega negativa.[24]
Una de les reaccions de substitució electrofílica més habituals és l’halogenació, a partir de la qual
5
1.3. Reactivitat química de l’o-carborà
Introducció
s’intercanvien els hidrògens enllaçats als vèrtexs de bor més enriquits electrònicament per halògens.
Generalment, l’halogenació electrofílica en dissolució de l’o-carborà s’aconsegueix mitjançant l’acció
combinada de dos reactius: primer, la d’un àcid (àcid tríflic o triclorur d’alumini) que extreu els hidrurs
dels vèrtexs B-H i, després, la de l’halogen elemental o clorur de iode (Esquema 1.2, (i)). Fins al
moment, i aplicant condicions extremes, ha estat possible sintetitzar els següents derivats per-Bhalogenats de l’o-carborà: per-B-fluorat[25] i per-B-clorat.[26] En canvi, el clúster per-B-iodat no s’ha pogut
obtenir en una sola reacció, ja que en aquestes condicions els vèrtexs B(3) i B(6) no s’arriben a iodar;
és per això que, cal una combinació seqüencial de processos nucleofílics i electrofílics. La iodació dels
vèrtexs més empobrits electrònicament B(3,6) s’aconsegueix: primer, mitjançant l’extracció del vèrtex
B(3) amb un agent nucleofílic (degradació parcial del clúster) i posterior inserció d’un nou vèrtexs B-I, i,
en segon terme, repetint exactament el mateix procediment pel vèrtex B(6). Un cop iodats aquest dos
vèrtexs s’obté el compost 3,6-I2-1,2-closo-C2B10H10, a partir del qual, i per efecte de l’àcid tríflic i el
clorur de iode, serà possible obtenir el derivat per-B-iodat de l’o-carborà: 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-I10-1,2closo-C2B10H2.[27]
El grau de iodació de l’o-carborà en dissolució es pot modular variant les condicions de reacció, ja
sigui el temps, la temperatura, la concentració d’àcid de Lewis o la d’agent halogenant. D’aquesta
manera s’han aconseguit obtenir regioselectivament els derivats: 9-I-1,2-closo-C2B10H11,[28] 9,12-I2-1,2closo-C2B10H10,[29],
[30]
8,9,12-I3-1,2-closo-C2B10H9,
8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8[31]
i
4,5,7,8,9,10,11,12-I8-1,2-closo-C2B10H4.[32]
Al nostre grup de recerca, però, s’ha desenvolupat un nou mètode de iodació electrofílica més net i
efectiu que l’anterior, ja que no és necessari l’ús de dissolvents ni tampoc d’àcids de Lewis. Per iodar
regioselectivament els vèrtexs de bor més allunyats dels àtoms de carboni cal únicament afegir ocarborà i iode elemental dins d’un tub de vidre Pyrex™, segellar-lo al buit, i, seguidament, introduir-lo
en un forn durant 3.5 hores (Esquema 1.2 (ii)). En aquest cas, és possible modular el grau de iodació
només variant la temperatura de reacció. Amb aquest mètode s’han obtingut els compostos 9-I-1,2closo-C2B10H11,
9,12-I2-1,2-closo-C2B10H10,
8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8
amb
una
elevada
regioselectivitat i un excel·lent rendiment (97, 82 i 93%, respectivament); i, alhora, amb una gran
eficiència atòmica, ja que l’excés de iode es recupera per sublimació.
Cal esmentar que els derivats B-iodats de l’o-carborà tenen una importància crucial en la
funcionalització dels vèrtexs de bor, perquè gràcies a les reaccions d’acoblament creuat de Kumada es
poden bescanviar els iodes units als vèrtexs de bor per grups orgànics. Zakharkin i els seus
col·laboradors van ser els primers en substituir vèrtexs B-I per B-C fent servir reactius de Grignard en
presència de catalitzadors de Pd(II).[33] Posteriorment, M. F. Hawthorne va millorar-ne el procediment
6
1.3. Reactivitat química de l’o-carborà
Introducció
afegint una sal de Cu(I) com a co-catalitzador.[34] L’acoblament creuat de Kumada és una reacció a
partir de la qual es poden obtenir gran varietat de derivats B-organo substituïts de l’o-carborà.[29], [35]
Una altra de les reaccions de substitució electrofílica que es poden dur a terme sobre els vèrtexs de
bor de l’o-carborà és l’alquilació electrofílica en dissolució.[23] La metilació de l’o-carborà amb MeI i AlCl3
en condicions exhaustives produeix la substitució de tots els vèrtexs BH, excepte els B(3,6),[36] obtenintse un resultat idèntic al de la iodació.[37]
1.3.2
Substitució sobre els vèrtexs de carboni
Els protons units als carbonis del clúster de l’o-carborà són relativament àcids, a causa de la major
electronegativitat del carboni respecte la de l’hidrogen, i és per això que poden ser extrets amb bases
fortes com l’hidrur sòdic o el n-BuLi (Esquema 1.2, (iii)). Com a resultat d’aquesta reacció de metal·lació
es genera una espècie dilitiada que conté una gran densitat de càrrega negativa sobre els àtoms de
carboni, fet que li proporciona un fort caràcter nucleofílic. La subseqüent reacció de metàtesi entre la
sal C-C’-dilitiada i diferents agents electròfils, permet la síntesi de nombrosos derivats de l’o-carborà
substituïts exo-clúster als carbonis amb grups orgànics, heteroàtoms o metalls.[13], [22], [23]
Cal tenir present, també, la gran versatilitat que presenta l’o-carborà per actuar com a lligand en
complexes organometàl·lics d’or o de plata quan es troba substituït sobre els carbonis del clúster amb
heteroàtoms del tipus S, P o N.[38]
1.3.3
Degradació parcial del clúster
Un altre tipus de reacció que es pot dur a terme sobre l’o-carborà és la degradació parcial o
decapitació, que consisteix en l’eliminació d’un dels dos vèrtexs més empobrits electrònicament, B(3) o
B(6), per efecte d’un agent nucleofílic (Esquema 1.2 (iv)). Aquesta reacció data de l’any 1964, quan
Wiesboeck y Hawthorne van aïllar el clúster nido 7,8-nido-[C2B9H12]- , tot fent reaccionar l’o-carborà
amb etòxid potàssic en dissolució d’etanol.[39],
[40]
Formalment, s’elimina un fragment B+ i s’obté un
clúster nido monoaniònic que presenta una cara pentagonal oberta C 2B3 –formada per tres àtoms de
bor i dos de carboni– sobre la qual se situa un àtom d’hidrogen unit covalentment al vèrtex B(10), però
que, alhora, estableix interacció amb els altres dos vèrtexs de bor, el B(9) i el B(11).[41] Aquest hidrogen
pont és prou àcid per ser arrancat amb bases fortes, com el n-BuLi, el tert-butòxid potàssic, o l’hidrur
sòdic, i donar lloc al dianió dicarballur [7,8-nido-C2B9H11]2-.
Es pot considerar que els àtoms (C2B3) que formen la cara pentagonal oberta d’aquest dianió tenen
orbitals híbrids sp3 dirigits vers la posició del vèrtex vacant. La combinació lineal d’aquests orbitals dóna
lloc a cinc orbitals moleculars, tres d’enllaçants i dos d’antienllaçants. Els tres orbitals moleculars
7
1.4. Els metal·locarborans
Introducció
enllaçants estan ocupats per sis electrons deslocalitzats, que fan que s’acumuli una elevada densitat de
càrrega al pla de la cara oberta; es dóna, per tant, una situació favorable per la formació de complexos
metàl·lics de coordinació del tipus sandvitx, en els quals el metall es coordina η 5 amb el lligand. [42]
En matèria de coordinació, el lligand dicarballur i el ciclopentadienur són comparables, ja que
ambdós tenen la capacitat de formar complexos sandvitx estables amb metalls de transició. De tota
manera, el lligand dicarballur, a diferència del ciclopentadienur, genera espècies químicament més
estables, alhora que estabilitza estats d’oxidació del metall més elevats. A tall d’exemple, mentre que
ha estat possible aïllar els complexos [3,3’-Cu(1,2-C2B9H11)2]2– i [3,3’-Cu(1,2-C2B9H11)2]–, els anàlegs
amb ciclopentadienur són encara desconeguts.[43]
1.4. ELS METAL·LOCARBORANS
Els primers metal·locarborans es van obtenir l’any 1965 quan M. F. Hawthorne i els seus
col·laboradors van obtenir un complex tipus sandvitx amb dos lligands dicarballur units a un àtom de
ferro central [3,3’-Fe(1,2-C2B9H11)2]–.[44] Poc temps després, es va publicar la síntesi d’un complex
sandvitx anàleg al primer però amb cobalt.
El metal·locarborà més àmpliament estudiat és el cobaltabis(dicarballur) [3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]–, en
el qual l’àtom central de cobalt té un estat d’oxidació +3 i es coordina a dos lligands dicarballur, [1,2C2B9H11)2]2-, que aporten dues càrregues negatives cadascun. [45]
Així, el complex sandvitx és
globalment monoaniònic. El fet que la càrrega negativa es trobi deslocalitzada per tota la molècula fa
que el complex tingui una densitat de càrrega força baixa.[46]
Per sintetitzar aquest metal·locarborà cal, en primer lloc, degradar parcialment el clúster d’o-carborà
fins a obtenir el derivat nido [7,8-nido-C2B9H12]-(Esquema 1.2, (iv)), després, extreure l’hidrogen pont
amb n-BuLi per arribar al dianió dicarballur [7,8-nido-C2B9H12]2-, i, per últim, afegir clorur de cobalt (II)
per donar lloc a la complexació. Cal destacar que, per a la formació d’aquest complex metàl·lic, l’àtom
de Co(II) pateix una reacció de dismutació a Co (III) i Co0 (Esquema 1.3).
Esquema 1.3. Síntesi de l’anió cobaltabis(dicarballur) [3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2]– i la corresponent numeració dels vèrtexs.
8
1.4. Els metal·locarborans
Introducció
Anàlogament a l’o-carborà, aquest complex sandvitx també presenta dos punts ben diferenciats de
reactivitat, els vèrtexs Cc-H i els B-H.[47] Els dos vèrtexs de bor més reactius del cobaltabis(dicarballur)
són el B(8) i B(8’), que, pel fet de trobar-se als antípodes dels dos àtoms de carboni del clúster tenen
certa densitat de càrrega negativa; aquesta situació afavoreix reaccions de substitució nucleofílica
induïdes electrofílicament (EINS).
És a partir d’una reacció tipus EINS que s’obté un altre dels metal·locarborans més utilitzats i
coneguts actualment, el complex zwiteriònic [3,3’-Co(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)].[48], [49] La
síntesi consisteix a afegir un agent electròfil, és a dir, un àcid de Lewis, per tal d’extreure l’hidrur unit al
vèrtex B(8) del complex cobaltabis(dicarballur); això induirà un atac nucleofílic de l’anell de dioxà (que
actua alhora de dissolvent) sobre aquest mateix vèrtex (Esquema 1.4).
Esquema 1.4. Síntesi del compost zwiteriònic [3,3’-Co(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)].
L’enllaç entre el vèrtex B(8) i l’oxoni és força reactiu, tant és així que una gran quantitat d’agents
nucleòfils o bases de Lewis han estat utilitzades per obrir l’anell de dioxà: pirrolil, [50] imides, cianurs o
amines,[51] fenolats, fosfits,[52] alcòxids,[49],
[53]
nucleòsids[54] i, recentment, al nostre grup de recerca,
àcids carboxílics, reactius de Grignard, tiocarborans[55] i carborans.[56]
Una altra de les reaccions de substitució que es poden donar sobre els vèrtexs de bor del
cobaltabis(dicarballur) és l’halogenació electrofílica, a partir de iode elemental o clorur de iode en
dissolució d’etanol. Fins al moment, s’han aconseguit halogenar les següents posicions: B(8),[35d]
B(8,8’)[57],
[58]
i B(8,8’,9,9’,12,12’).[58] Amb això, es posa de manifest que aconseguir una substitució
regioselectiva sobre els vèrtexs de bor del cobaltabis(dicarballur) –a diferència de l’o-carborà, en què la
majoria de vèrtexs de bor tenen una reactivitat molt diferenciada– és força més complex, ja que sovint
s’obtenen mescles d’isòmers.
Pel que fa a la substitució sobre els vèrtexs de carboni, van ser R. M. Chamberlin i els seus
col·laboradors els qui l’any 1997 van utilitzar n-BuLi per desprotonar directament els carbonis del
cobaltabis(dicarballur) per després fer-los reaccionar amb halurs d’alquil i obtenir, així, enllaços Cc-C.[59]
9
1.5. Macromolècules de creixement en cascada: dendrímers
Introducció
La metodologia sintètica per formar enllaços Cc-C proposada en aquesta publicació no va poder ser
reproduïda al nostre grup de recerca; per contra, es va aconseguir arribar a la formació d’enllaços CcP[60] i Cc-Si[61] amb èxit. Així doncs, la manera d’obtenir complexos de Co(III) regioselectivament
substituïts sobre els vèrtexs de carboni passa per la degradació parcial i posterior complexació de
clústers nido de l’o-carborà ja funcionalitzats en aquestes posicions.[62], [63]
1.5. MACROMOLÈCULES DE CREIXEMENT EN CASCADA: DENDRÍMERS
Els dendrímers són macromolècules tridimensionals de mida controlada i amb una estructura
ramificada ben definida. A diferència dels polímers ramificats, que a causa de la seva síntesi aleatòria
tenen un elevat grau de polidispersió, els dendrímers són idealment monodispersos. [64]
La síntesi d’aquestes macromolècules es dóna mitjançant reaccions en cascada, és a dir, a partir
d’una seqüència iterativa d’etapes de reacció. A cada nova etapa s’aconsegueix fer créixer el
dendrímer de manera controlada i precisa, afegint cada vegada una generació superior.
La primera síntesi de macromolècules es remunta a l’any 1978, quan Vötgle i els seus
col·laboradors van descriure la formació d’un polímer de poliamida ramificada acíclica.[65] Ja a l’any
1981, R. G. Denkewalter va patentar la síntesi de derivats ramificats de polilisina,[66] però no va ser fins
al 1984 que D. Tomalia va utilitzar per primer cop el terme dendrímer per designar el seu polímer de
poli(aminoamida), també anomenat PAMAM.[67] D’ençà, els dendrímers han suscitat un gran interès al
món científic i això ha permès el desenvolupament i la construcció de nanoestructures amb un nivell de
control atòmic força elevat.[68] Actualment, la recerca al voltant dels dendrímers s’emmarca sobretot en
l’àmbit farmacològic,[69] però també en el de la catàlisi70 o en el del disseny de dispositius electrònics.[71]
L’etimologia del mot dendrímer descriu perfectament l’estructura morfològica d’aquest tipus
molècules: del grec, dendron, que vol dir arbre i, meros, que vol dir part. Així doncs, l’estructura en
forma d’arbre dels dendrímers es pot dividir en tres parts:[72] (i) el nucli o core, des d’on neixen les
diferents branques; (ii) les branques o punts de ramificació que s’estenen de forma radial i es van
repetint per donar peu a les diferents generacions; i (iii) la perifèria, on es troben enllaçats els grups
funcionals que determinaran el comportament químic i físic del compost, com, per exemple, la
viscositat, la solubilitat o l’estabilitat tèrmica.[73] En canvi, un dendró o arborol és un tipus de dendrímer
que conté un punt focal o grup funcional des d’on s’estenen les branques, de tal manera que la forma
que adopten és menys esfèrica o globular que la dels dendrímers (Figura 1.3).
Els dendrímers s’organitzen per capes o generacions. El nucli es considera la generació zero (G0) i,
a mida que l’estructura es va ramificant, s’augmenta el nombre de generacions fins a la perifèria. El
dendrímer representat a la Figura 1.3 arriba fins a la generació G4, mentre que el dendró, a la dreta de
10
1.5. Macromolècules de creixement en cascada: dendrímers
Introducció
la mateixa figura, presenta una branca de generació G3 enllaçada al punt focal. A la vegada que el
dendrímer va augmentant el seu nombre de generacions, l’impedient estèric que provoca cada branca
fa que la macromolècula vagi adoptant una conformació globular. [74] El creixement no pot ser il·limitat i
arriba un moment en què el dendrímer no pot créixer de forma monodispersa; aquest fenomen és
conegut amb el nom de Gennes dense-packing phenomenon.[75]
Dendrímer
Dendró
G4
G2
Perifèria
Branques
G0
Nucli
G1
G3
G3
G2
G1
G0
Punt focal
Figura 1.3. A l’esquerra, representació d’una estructura dendrimèrica de generació G4, a la qual s’observa: el nucli o core
(en vermell), les branques o punts de ramificació (en blau) i els grups funcionals de la perifèria (en verd). A la dreta,
representació d’un dendró que presenta una branca G3 unida a un punt focal (en vermell).
Els sistemes dendrimèrics utilitzats més freqüentment són els que tenen un esquelet orgànic
fonamentalment format per grups amida, èster o èter, ja que resulta relativament senzill fer créixer
l’estructura dendrimèrica a partir d’aquests grups funcionals. Tot i que la majoria de dendrímers siguin
de base orgànica, es poden trobar molts exemples que incorporen heteroàtoms, com el Si, el Ge, el Bi,
el B o el P, a la seva estructura.[76]
Els nuclis emprats en la construcció d’estructures dendrimèriques són molt variats, poden estar
formats per un sol àtom (Si, C, N, P, etc.), o bé, per unitats covalents senceres. Les possibilitats en
aquest darrer cas són gairebé il·limitades, i es poden fer servir com a nuclis els anells benzènics, les
porfirines, els adamantans, els calixarens o, fins i tot, el ful·lerens.[72]
Pot semblar que el nucli del dendrímer queda camuflat per les diferents generacions i que, per això,
influeix poc en les característiques macroscòpiques, però no és el cas. Les possibles aplicacions del
dendrímer poden dependre de les propietats químiques, redox, catalítiques, luminescents, etc. del
nucli.[73], [77]
11
1.6. Aplicacions dels carborans i dels metal·locarborans
Introducció
La introducció de grups específics al nucli, a les branques o a la perifèria dels dendrímers o dels
metal·lodendrímers els pot convertir en sistemes de reconeixement molecular molt efectius. [78] Alguns
estudis han avaluat l’habilitat d’aquestes estructures per emetre respostes selectives redox en
processos d’interacció host-guest.[79] Tanmateix, aquesta versatilitat de funcionalització dels dendrímers
fa que siguin macromolècules aptes per al desenvolupament de cristalls líquids, ja que és possible
controlar les seves propietats mesomòrfiques.[80], [81] Una altra de les virtuts dels metal·lodendrímers
que es pot aplicar en l’àmbit dels materials és la seva capacitat d’absorbir i emetre llum visible o
d’experimentar processos redox multielectrònics, de manera que podrien formar part de dispositius
moleculars fotoquímics o electrònics, com, per exemple en OLEDs.[71], [82], [83]
1.5.1
Dendrímers que incorporen carborans o metal·locarborans
El primer dendrímer funcionalitzat amb clústers de bor, descrit per Newkome l’any 1994, fou
dissenyat exclusivament per ser utilitzat en la tècnica BNCT (Boron Neutron Capture Therapy).[84]
Conjuntament, i amb la finalitat d’augmentar la solubilitat de les macromolècules, s’han sintetitzat
dendrímers que incorporen clústers de p-carborà a l’interior de l’estructura, mentre que la perifèria està
funcionalitzada amb grups hidrofílics.[85]
Tot i que han estat sintetitzades molècules dendrimèriques amb clústers de bor formant part de les
branques,[84] de la perifèria,[85],
[86]
o bé com a unitats enllaçades a esquelets de carbosilà, la
consideració dels clústers de bor com a nuclis policovalents d’estructures dendrimèriques ha rebut poca
atenció. L’única aproximació a aquest tipus de química ha estat desenvolupada per Hawthorne i els
seus col·laboradors. Els seus estudis sintètics sobre el dianió [B12(OH)12]2- han fet possible la
derivatització dels dotze grups hidroxils, que han donat lloc a molècules globulars monodisperses.[87] La
introducció de dotze clústers de bor a la perifèria permet obtenir percentatges de bor molt elevats,
característica essencial per ser usat en BNCT.[88]
Recentment, el nostre grup de recerca ha destinat molts esforços per aconseguir dendrímers que
fossin rics en àtoms de bor i que presentessin certa solubilitat en aigua, és per això que s’han sintetitzat
dendrímers amb carborans (closo o nido) o metal·locarborans ubicats a la perifèria.[89] De fet, existeixen
molt pocs exemples a la bibliografia de dendrímers que incorporin compostos organometàl·lics de bor o
metal·locarborans; caldria, emperò, destacar els metal·lodendrímers funcionalitzats a la perifèria amb
complexos de Co(III) tipus sandvitx sintetitzats per Grimes l’any 2003.[86a]
1.6. APLICACIONS DELS CARBORANS I DELS METAL·LOCARBORANS
El fet que els clústers de bor no existeixin de forma natural i hagin de ser sintetitzats fa que tinguin
12
1.6. Aplicacions dels carborans i dels metal·locarborans
Introducció
un preu força elevat d’entrada, i això, dissortadament, suposa un inconvenient a l’hora de considerarlos una alternativa factible en la majoria d’aplicacions. De tota manera, els clústers de bor han
demostrat tenir unes propietats força especials que, en moltes ocasions, aporten beneficis únics en
múltiples àmbits de la ciència.[90]
1.6.1
En processos catalítics
Els metal·locarborans han fet grans aportacions en el camp de la catàlisi homogènia. Existeixen
diversos motius que els fan interessants des del punt de vista catalític: la seva estabilitat tèrmica i
química, l’elevat grau de solubilitat en la majoria de dissolvents, la possibilitat de modular el clúster amb
diferents substituents, etc.
Així doncs, els metal·locarborans que contenen àtoms metàl·lics de rodi o ruteni han estat
àmpliament usats en processos catalítics d’hidrogenació,[91] d’hidrosililació,[92] de ciclopropanació,[93] o
de reacció de Kharasch. [94] En canvi, els metal·locarborans que contenen metalls de transició del grup
IV (Ti, Zr, Hf) són actius en reaccions catalítiques de polimerització d’olefines. [95]
1.6.2
En l’extracció de radionúclids
La capacitat de l’anió cobaltabis(dicarballur) i dels seus derivats per extreure radionúclids ha estat
de gran utilitat per al tractament de residus nuclears provinents de centrals nuclears en funcionament o
desmantellades.[96], [97]
Els residus nuclears líquids poden ser de baixa, mitja o alta activitat. La gran majoria són residus
que contenen nuclis radioactius emissors de raigs β o γ, com el 137Cs, el 79Se, el 99Tc, o el 129I, o bé, de
raigs α, com el 237Np, el 238Pu o l’241Am. Aquests residus de mitja activitat són tractats amb tècniques
d’evaporació, precipitació química o bescanvi iònic, a fi i efecte de concentrar-ne la seva
radioactivitat.[98] En canvi, els residus d’elevada activitat, que procedeixen del reprocés de combustible
gastat PUREX, s’incorporen en blocs de vidre per a ser emmagatzemats en formacions geològiques
profundes. El volum d’aquests residus pot ser reduït dràsticament si se separen selectivament els
actínids minoritaris dels altres elements de fissió de temps de vida llarg. Justament amb aquest propòsit
els investigadors txecs J. Rais, M. Krys i S. Heřmánek[97] van utilitzar l’anió cobaltabis(dicarballur) com a
agent extractant de 137Cs i 90Sr d’una fase aquosa 3M en HNO3 a una fase orgànica, aconseguint reduir
considerablement la quantitat de residu nuclear que havia de ser emmagatzemat.
13
1.6. Aplicacions dels carborans i dels metal·locarborans
Introducció
1.6.3
En materials i dispositius
El metal·locarborà cobaltabis(dicarballur) s’utilitza com a agent dopant en polímers orgànics
conductors com el polipirrol [46], [99] o el politiofè,[100] ja que, essent un anió de baixa densitat de càrrega i
que presenta una bona resistència a la sobreoxidació, estabilitza el material. [46] Els primers resultats
sobre les propietats luminescents dels clústers de carborà varen ser publicats al grup de recerca on
s’ha dut a terme aquest treball de tesi.[101] Y. Chujo i els seus col·laboradors han demostrat que la
incorporació de clústers de bor dins dels polímers orgànics del tipus polifenilenetinilè (PPE) afavoreix la
conjugació π dins del polímer, fet que proporciona un increment de les propietats fotoluminescents i de
la resistència a la temperatura del material.[102]
Tanmateix, s’ha estudiat l’ús de clústers de bor en l’àmbit de nous materials en aplicacions tan
diverses com els cristalls líquids[103] i en líquids iònics,[104], [105], [106],[107] entre d’altres. Cal remarcar la
importància dels dispositius que tenen com a component fonamental el cobaltabis(dicarballur), com per
exemple, els sensors d’ions H+, Na+ i K+ pel seu control en el transport d’òrgans per a
transplantaments,[108] els elèctrodes selectius d’antibiòtics i aminoàcids quirals,[109] o els sensors de
neutrons.[110]
En els últims anys, s’ha posat de manifest la importància dels clústers de bor en el camp de
l’enginyeria cristal·lina,[111], [112] o com a blocs per a la construcció d’estructures supramoleculars.[113], [114]
Diferents exemples d’apilament supramolecular de carborans i metal·locarborans B-iodats demostren
que la presència de vèrtexs B-I afavoreix l’existència d’enllaços d’hidrogen intermoleculars amb els
vèrtexs Cc-H, formant interaccions del tipus Cclúster-H···I-B.[27], [115]
1.6.4
En l’àmbit mèdic i farmacològic
Una de les característiques essencials dels borans i dels carborans és precisament la seva
biocompatibilitat,[116], [117] ja que, pel fet de ser compostos sintetitzats artificialment, no són reconeguts ni
metabolitzats pels éssers vius, per això ofereixen una citotoxicitat molt baixa. En contrast, alguns
metal·locarborans del tipus semi-sandvitx de ferro amb lligands [MeC3B7H9]- han demostrat tenir
propietats citotòxiques davant de certes cèl·lules tumorals.[118] Alhora, uns estudis realitzats recentment
han detectat que alguns derivats del cobaltabis(dicarballur) actuen com a potents inhibidors específics
de la proteasa HIV-1.[119]
En l’àmbit de la radiofarmàcia, alguns metal·locarborans que presenten ponts intramoleculars entre
les dues caixes de dicarballur esdevenen uns bons reactius de Venus Flytrap (VFT), és a dir, que
poden complexar irreversiblement radionúclids com el 57Co, 99Tc o el 186Re.[120]
14
1.6. Aplicacions dels carborans i dels metal·locarborans
Introducció
1.6.4.1
Tractament anticancerigen amb la teràpia de captura de neutrons (BNCT)
De totes les aplicacions dels clústers de bor en el terreny mèdic o farmacològic, és sobre el
tractament anticancerigen amb la teràpia de captura de neutrons (BNCT) que existeixen més
publicacions.[121],
[122]
Aquesta tècnica, que fou descoberta per G. L. Locher l’any 1936, [123] es troba
actualment en fase d’assaigs clínics als Estats Units, a Japó i a Europa.[124]
La teràpia de captura de neutrons per part dels àtoms de bor rau a la capacitat de l’isòtop de 10B,
que es troba amb una abundància natural del 19.8%, per absorbir neutrons lents d’un feix i transformarse en un nucli excitat de 11B. Aleshores, per fissió nuclear i molt ràpidament (t=10-12s), aquest nucli
excitat allibera partícules α (4He2+), ions 7Li3+ i, en la majoria de casos, fotons gamma (γ) (Figura 1.4).
Les partícules que es generen són altament energètiques però tenen una trajectòria força curta,
d’aproximadament un diàmetre cel·lular (10μm), de manera que si la fissió nuclear es dóna dins d’una
cèl·lula tumoral, únicament es produirà la mort d’aquella cèl·lula.[125]
Un dels reptes més importants d’aquesta teràpia és el d’aconseguir una distribució específica del
fàrmac, és a dir, que s’acumuli exclusivament dins de les cèl·lules cancerígenes per tal d’augmentar
l’eficàcia de la tècnica. Per això, s’intenta funcionalitzar els compostos que contenen bor amb
biomolècules del tipus aminoàcids, pèptids,[126] nucleòsids,[127] porfirines,[128] etc. L’altre gran repte
consisteix a sintetitzar fàrmacs que presentin un elevat contingut en àtoms de bor, a fi i efecte
d’incrementar l’eficiència del procés de generació de partícules energètiques. Cal tenir en compte que
la concentració terapèutica és de 20-35 µg de 10B per gram de tumor.[129]
Figura 1.4. Esquema del procés de captura d’un neutró per part de l’isòtop de 10B.
En els últims anys, s’han realitzat estudis sobre l’eficàcia en BNCT de compostos dendrimèrics
basats en el PAMAM G5 que contenen un elevadíssim nombre d’àtoms de bor a la superfície, uns
1100. Aquest tipus de compostos contenen, alhora, anticossos específics per als receptors de les
membranes de les cèl·lules canceroses. S’ha pogut comprovar que el compost dendrimèric conjugat es
concentrava preferentment dins de les cèl·lules tumorals en comptes de dins de les sanes. [130]
Una altra aplicació semblant a la tècnica del BNCT és la teràpia contra l’artritis reumàtica, que és
una malaltia sense cura, força dolorosa i que afecta a més de l’1% de la població. Actualment, els
tractaments que s’apliquen són, en molts casos, inefectius i queda com a últim recurs la cirurgia. Així
15
1.6. Aplicacions dels carborans i dels metal·locarborans
Introducció
doncs, la teràpia de BNCS (Boron Neutron Capture Synovectomy) és una opció prometedora per al
tractament d’aquesta malaltia, malgrat encara es trobi en fase d’assaig clínic. [131]
1.6.4.2
Sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs (drug delivery)
Actualment, una de les aplicacions terapèutiques relacionades amb els dendrímers que està en
desenvolupament constant és el sistema d’alliberament controlat de fàrmacs, també conegut com a
sistema per drug delivery. L’elevat nivell de control durant la síntesi d’estructures dendrimèriques, així
com el fet de poder modular-ne la superfície amb el nombre i tipus de càrregues adequades, converteix
els dendrímers en sistemes òptims per penetrar les membranes cel·lulars i alliberar-hi fàrmacs.[69], [132]
En aquest punt és important ressaltar que existeixen pocs dendrímers polianiònics descrits a la
literatura, en contrast amb els policatiònics. Recentment, es va dur a terme un estudi sobre l’habilitat
d’uns dendrímers polianiònics basats en grups benzoat a la perifèria per transportar cations d’interès
biomèdic, com la acetilcolina.[133]
1.6.4.3
Ús d’o-carborans iodats com a agents de contrast de raigs X
Les molècules altament iodades han estat d’interès per aplicacions mèdiques, en especial en el
camp de la radiodiagnosi, si tenim en compte l’elevada opacitat dels àtoms de iode als raigs X de baixa
energia.[134] Els agents de contrast de raigs X que s’utilitzen avui en dia estan formats per derivats
benzènics amb fins a tres àtoms de iode i els seus corresponents dímers.[135] La recerca en aquest
sector s’orienta cap a la obtenció d’agents de contrast cada cop més radioopacs i, alhora, més innocus.
Espècies basades en clústers de bor altament iodats[32] es perfilen com a alternativa als agents de
contrast orgànics per múltiples raons: en primer lloc, els clústers de bor disposen de moltes posicions
susceptibles de ser iodades, podent-se assolir fins al 90% de iode en pes per molècula, [27c] fet que a
priori proporciona altes dosis de radioopacitat, i, en segon lloc, els enllaços B-I són més estables que
els enllaços C-I[136] en condicions biològiques, i això fa que els clústers de bor iodats siguin
particularment estables en front de processos de deshalogenació.[137]
L’ús dels derivats nona- i decaiodat de l’o-carborà com a agents de contrast en ciments ossis va ser
ja motiu d’estudi en una tesi doctoral realitzada al nostre grup de recerca. [27b], [138] Cal destacar, doncs,
que, fins a aquell moment, la majoria de materials utilitzats com a agents de contrast eren de caràcter
íntegrament orgànic, fins que la introducció de clústers de bor inorgànics en matrius polimèriques
acríliques, per exemple, va suposar la generació de materials del tipus composite.
16
1.7. Objectius
Introducció
1.7. OBJECTIUS
El principal objectiu d’aquest treball de tesi és construir nuclis de dendrons i dendrímers neutres o
aniònics a partir de la derivatització de l’o-carborà a través dels vèrtexs de bor i/o de carboni del clúster,
introduint grups funcionals versàtils que afavoreixin el creixement de l’estructura en forma dendrimèrica.
La finalitat d’obtenir macromolècules basades en unitats de clústers neutres o aniònics de l’ocarborà arrela en les potencials aplicacions mèdiques d’aquests compostos. Per una banda, la síntesi
d’estructures polianiòniques basades en unitats de cobaltabis(dicarballur) que presenten un elevat
contingut en àtoms de bor en fa viable a priori el seu ús per la tècnica terapèutica BNCT contra alguns
tipus de càncers. Per una altra banda, la derivatització dels nuclis dendrimèrics amb branques
orgàniques funcionals permet que posteriorment s’hi puguin ancorar biomolècules actives per ser
alliberades de manera controlada dins del cos mitjançant mecanismes de drug delivery.
Alhora, es pretén avaluar la possibilitat d’utilitzar el derivat tetraiodat de l’o-carborà com a additiu de
contrast als raigs X en ciments ossis acrílics per al tractament de l’osteoporosi amb la tècnica de la
Vertebroplàstia.[139]
I, per últim, es volen obtenir polímers orgànics conductors del tipus polipirrol dopats amb derivats
poliiodats del cobaltabis(dicarballur).
1.8. BIBLIOGRAFIA
[1]
(a) N. N. Greenwood, A. Earnshaw, Chemistry of the Elements, Butterworth-Heinemann, Oxford, 1997. (b) H. Davy,
Philosophical Transactions of the Royal Society of London, 1809, 99, 39.
[2]
A. Stock, Hydrides of Boron and Silicon, Cornell University Press, Ithaca, 1933.
[3]
D. F. Shriver, P. W. Atkins, C. H. Langford, Inorganic Chemistry, Oxford University Press, Oxford, 1990.
[4]
(a) R. P Bell, H. C. Longuet-Higgins, Nature, 1945, 155, 328. (b) H. C. Longuet-Higgins, J. Chim. Phys. 1949, 46, 275.
[5]
N. W. Lipscom, Boron Hydrides, Benjamin, New York, 1963.
[6] R.
[7]
Hoffmann, W. N. Lipscomb, J. Chem. Phys., 1962, 36, 3489; Z. F. Chen, R. B. King, Chem. Rev., 2005, 105, 3613.
N. W. Lipscom, Science, 1977, 196, 1047.
[8]H.
C. Brown, Science, 1980, 210, 485.
[9] (a)
H. I. Schlesinger, H. C. Brown, H. R. Hoekstra, L. R. Rapp, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 199. (b) H. C. Brown, H. I.
Schlesinger, A. B. J. Burg, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 673. (c) K. P. C. Vollhardt, Organic Chemistry, W. H. Freeman
and Co., Nova York, 1987.
[10]
(a) V. V. Volkov, V. N. Ikorskii, J. Struct. Chem., 2004, 45, 694-705. (b) P. R. Schleyer, K. Najafian, Inorg. Chem.,
1998, 37, 3454-3470.
[11]R.
E. Williams, Inorg. Chem., 1971, 10, 210.
[12]
R. W. Rudolph, Acc. Chem. Res. 1976, 9, 446.
[13]
R. N. Grimes, Carbaboranes, Academic Press, New York, 2011.
17
1.8. Bibliografia
Introducció
[14]
(a) K. Wade, Electron Deficient Compounds, Thomas Nelson and Sons Ltd., Londres, 1971. (b) K. Wade, J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1971, 792.
[15]
(a) R. W. Rudolph, W. R. Pretzer, Inorg. Chem., 1972, 11, 1974. (b) D. M. Mingos, Nature.-Phys. Sci., 1972, 236, 99.
[16]
(a) T. Gädt, L. Wesemann, Organometallics, 2007, 26, 2474-2481. (b) J. A. Dimmer, H. Scubert, L. Wesemann,
Chem. Eur. J., 2009, 15, 10613-10619. (c) A. Wagenpfeil, C. Nickl, H. Schubert, K. Eichele, M. A. Fox, L. Wesemann,
Eur. J. Inorg. Chem., 2011, 3349-3356. (d) M. Kirchmann, K. Eichele, F. M. Schappacher, R. Pöttgen, L. Wesemann,
Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 963-966. (e) C. Nickl, K Eichele, D. Joosten, T. Langer, F. M. Schappacher, R.
Pöttgen, U. Englert, L. Wesemann, Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 25, 5766-5769.
[17]
T. L. Heying, J. W. Ager Jr., S. L. Clark, D.J. Mangold, H. L Goldstein, M. Hillman, R. J. Polak, J. W. Szymanski,
Inorg. Chem., 1963, 2, 1089.
[18]
Carborane. Encyclopedia Britannica. 2008.
[19]
M. Fein, J. Bobinski, N. Mayes, N. Schwartz, M. Cohen, M. Inorg. Chem., 1963, 2, 1111-1115.
[20] D.
[21]
[22]
Grafstein, J. Dvorak, Inorg. Chem., 1963, 2, 1128.
S. Papetti, T. L. Heying, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 2295.
F. Teixidor, C. Viñas, Carboranes and Metallacarboranes, a Science of Synthesis. Organometallics, ed. D. E.
Kaufmann, D. S. Matteson, Stuttgart, 2005.
[23]
V. I. Bregadze, Chem. Rev., 1992, 92, 209.
[24]
J. A. Potenza, W. N. Lipscomb, G. D. Vickers, H. Schroeder, J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 628.
[25]
S. Kongpricha, H. Schroeder, Inorg. Chem., 1969, 8, 2449.
[26]
(a) H. Schroeder, J. R. Reiner, T. L. Heying, R. P. Alexander, Inorg. Chem., 1964, 3, 1464. (b) L. I. Zakharkin, N. A.
Ogorodnikova, J. Organomet. Chem., 1968, 12, 13.
[27]
(a) F. Teixidor, G. Barberà, C. Viñas, R. Sillanpää, R. Kivekäs, Inorg. Chem., 2006, 45, 3496. (b) G. Barberà, Síntesi
de nous borats i carborans halogenats. Estudi de la seva reactivitat, Tesi Doctoral, Universitat Autònoma de Barcelona,
Bellaterra, 2002. (c) G. Barberà, F. Teixidor, C. Viñas, R. Sillanpää, R. Kivekäs, Eur. J. Inorg. Chem., 2003, 1511. (d) A.
Vaca, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivekäs, M. Arca, G. Barberà, C. Viñas, Chem. Eur. J., 2009, 15, 9755-9763.
[28]
(a) J. S. Andrews, J. Zayas, M. Jones, Inorg. Chem., 1985, 24, 3715. (b) L. I. Zakharkin, V. A. Olshevskaya, T. Y.
Poroshina, E. V. Balagurova, Zh. Obshch. Khim., 1987, 57, 2012.
[29]
J. Li, C. F. Logan, M. Jones, Inorg. Chem., 1991, 30, 4866.
[30]
A. S. Batsanov, M. A. Fox, J. A. K. Howard, A. K. Hughes, A. L. Johnson, S. J. Martindale, Acta Crystallogr. Sect. C-
Cryst. Struct. Commun., 2003, 59, O74.
[31]
L. I. Zakharkin, V. I. Stanko, A. I. Klimova, Izv. Akad. Nauk SSSR-Ser. Khim., 1966, 11, 1946.
[32]
R. R. Srivastava, D. K. Hamlin, D. S. Wilbur, J. Org. Chem., 1996, 61, 9041.
[33]
L. I. Zakharkin, A. I. Kovredov, V. A. Olshevskaya, Z. S. Shaugumbekova, J. Organomet. Chem., 1982, 226, 217.
[34]
Z. P. Zheng, W. Jiang, A. A. Zinn, C. B. Knobler, M. F. Hawthorne, Inorg. Chem., 1995, 34, 2095.
[35]
(a) W. J. Marshall, R. J. Young, V. V. Grushin, Organometallics, 2001, 20, 523. (b) T. Peymann, C. B. Knobler, M. F.
Hawthorne, Inorg. Chem., 1998, 37, 1544. (c) C. Viñas, G. Barberà, J. M. Oliva, F. Teixidor, A. J. Welch, G.M. Rosair,
Inorg. Chem., 2001, 40, 6555. (d) I. Rojo, F. Teixidor, C. Viñas, R. Kivekäs, R. Sillanpää, Chem.-Eur. J., 2003, 9, 4311.
[36]
A. Herzog, A. Maderna, G. N. Harakas, C. B. Knobler, M. F. Hawthorne, Chem.-Eur. J., 1999, 5, 1212.
[37]
F. Teixidor, G. Barberà, A. Vaca, R. Kivekäs, R. Sillanpää, J. Oliva, C. Viñas, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10158.
[38]
(a) O, Crespo, M. C. Gimeno, A. Laguna, J. Organomet. Chem., 2009, 694, 1588-1598; (b) O. Crespo, M. C. Gimeno,
18
1.8. Bibliografia
Introducció
P. G. Jones, A. Laguna, M. D. Villacampa, Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 993-995.
[39]
R. Wiesboeck, M. F. Hawthorne, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1642-1643.
[40]
M. F. Hawthorne, D. C. Young, P. M. Garret, D. A. Owen, F. N. Tebbe, P. A. Wegner, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90:4,
862.
[41]
(a) J. Buchanan, E. M. Hamilton, D. Reed, A. J. Welch, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1990, 677. (b) X. L. Fontaine,
N. N. Greenwood, J. D. Kennedy, K. Nestor, S. Heřmánek, B. Stibr, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1990, 681.
[42]
M. F. Hawthorne, D. C. Young, T. D. Andrews, D. V. Howe, R. L. Pilling, A. D. Pitts, M. Reintjes, L. F. Warren, P. A.
Wegner, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 879.
[43]
(a) R. M. Wing, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 4828. (b) R. M. Wing, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5599.
[44]
M. F. Hawthorne, D. C. Young, P. J. Wegner, J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1818-1819.
[45]
M. F. Hawthorne, T. Andrews, Chem.Commun., 1965, 443-444.
[46]
(a) C. Masalles, S. Borrós, C. Viñas, F. Teixidor, Adv. Mater, 2000, 12, 1199. (b) C. Masalles, S. Borrós, C. Viñas, F.
Teixidor, Adv. Mater, 2002, 14, 449. (c) C. Masalles, F. Teixidor, S. Borrós, C. Viñas, J. Organomet. Chem., 2002, 657,
239. (d) C. Masalles, J. Llop, C. Viñas, F. Teixidor, Adv. Mater., 2002, 14(11), 826-829.
[47]
(a) M. R. Churchill, K. Gold, J. N. Francis, M. F. Hawthorne, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 1222-1223. (b) J. Plešek,
S. Heřmánek, Collect. Czech. Chem. Commun., 1995, 60, 1297-1302. (c) A. Franken, J. Plešek, C. Nachtigal, Czech.
Chem. Commun., 1997, 62, 746-751.
[48]
[49]
J. Plešek, S. Heřmánek, A. Franken, I. Císařová, C. Nachtigal, Collect. Czech. Chem. Commun., 1997, 62, 47-56.
F. Teixidor, J. Pedrajas, I. Rojo, C. Viñas, R. Kivekäs, R. Sillanpää, I. Sivaev, V. Bregadze, S. Sjöberg,
Organometallics, 2003, 22, 3414-3423.
[50]
J. Llop, C. Masalles, C. Viñas, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivekäs, Dalton Trans., 2003, 556-561.
[51]
I. Sivaev, Z. Starikova, S. Sjöberg, V. Bregadze, J. Organomet. Chem., 2002, 649, 1-8
[52]
J. Plešek, B. Grüner, S. Heřmánek, J. Báča, V. Mareček, J. Jänchenova, A. Lhotský, K. Holub, P. Selucký, J. Rais, I.
Císařová, J. Čáslavsky, Polyhedron, 2002, 21, 975-986.
[53]
B. Grüner, L. Mikulášek, J. Báca, I. Císařová, V. Böhmer, C. Danila, M. Reinoso-García, W. Verboom, D. Reinhoudt,
A. Casnati, Eur. J. Org. Chem., 2005, 2022-2039.
[54]
(a) P. Matejicek, P. Cígler, A. B. Olejniczak, A. Andrysiak, B. Wojtczak, K. Prochazka, Z. J. Lesnikowski, Langmuir,
2008, 24, 2625-2630. (b) A. B. Olejniczak, J. Plešek, Z. J. Lesnikowski, Chem. Eur. J., 2007, 13, 318.
[55]
P. Farràs, F. Teixidor, R. Kivekäs, R. Sillanpää, C. Viñas, G. Bohumir, I. Cisarova, Inorg. Chem., 2008, 47, 9497.
[56]
V. Šicha, P. Farràs, B. Štibr, F. Teixidor, B. Gruner, C. Viñas, J. Org. Chem., 2009, 694, 1599-1601.
[57]
I. Rojo, F. Teixidor, R. Kivekäs, R. Sillanpää, C. Vinas, Organometallics, 2003, 22, 4642-4646.
[58]
(a) A. N. Gashti, J. C. Huffman, A. Edwards, G. Szekeley, A. R. Siedle, J. A. Karty, J. P. Reilly, L. J. Todd, J.
Organomet. Chem., 2000, 614, 120. (b) P. K. Hurlburt, R. L. Miller, K. D. Abney, T. D. Foreman, R. J. Butcher, S. A.
Kinkead, Inorg. Chem., 1995, 34, 5215. (c) L. Matel, F. Macásek, P. Rajec, S. Harmanek, J. Plešek, Polyhedron, 1982,
1, 511.
[59]
R. M. Chamberlin, B. L. Scott, M. M. Melo, K. D. Abney, Inorg. Chem., 1997, 36, 809.
[60]
I. Rojo, F. Teixidor, C. Viñas, R. Kivekäs, R. Sillanpaä, Chem Eur. J., 2004, 10, 5376.
[61]
E. J. Juarez, C. Viñas, A. Gonzalez-Campo, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivekäs, R. Núñez, Chem Eur. J., 2008, 14,
4924.
[62]
J. Llop, C. Masalles, C. Viñas, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivekäs, Dalton Trans., 2003, 556–561.
19
1.8. Bibliografia
Introducció
[63]
(a) C. Viñas, J. Bertran, S. Gomez, F.Teixidor, J. F. Dozol, H. Rouquette, R. Kivekäs, R. Sillanpää, Dalton Trans.,
1998, 2849. (b) C. Viñas, S. Gomez, J. Bertran, F. Teixidor, J. Dozol, H. Rouquette, Inorg. Chem., 1998, 37, 3640-3643.
(c) C. Viñas, S. Gomez, J. Bertran, F. Teixidor, J. F. Dozol, H. Rouquette, Chem. Commun., 1998, 191-192. (d) C. Viñas,
S. Gomez, J. Bertran, J. Barron, F. Teixidor, J. F. Dozol, H. Rouquette, R. Kivekäs, R. Sillanpää, J. Organomet. Chem.,
1999, 581, 188-193.
[64]
D. Tomalia, Prog. Polym. Sci., 2005, 30, 294-324.
[65]
E. Buhleier, W. Wehner, F. Vögtle, Synthesis, 1978, 2, 155.
[66]
R. G. Denkewalter, J. F. Kolc , W. J. Lukasavage, U.S. Patent 4, 1981, 289, 872.
[67]
D. Tomalia, H. Baker, J. Dewald, M. Hall, G. Kallos, S. Martin, J. Roeck, J. Ryder, P. Smith, Polym. J., 1985, 17, 117-
132.
[68]
(a) G. Newkome, Z. Yao, G. Baker, V. Gupta, J. Org. Chem., 1985, 50, 2003-2004. (b) D. Tomalia, J. M. Fréchet, J.
Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 2002, 40, 2719-2728. (c) G. Newkome, C. Moorefield, F. Vögtle, J. Wiley,
Dendrimers and Dendrons: Concepts,Syntheses, Applications, Wiley-VCH, 2001. (d) D. Tomalia, J. M. Fréchet,
Dendrimers and Other Dendritic Polymers; Wiley Series in Polymer Science, Wiley Chichester, UK, 2001. (e) J. M.
Fréchet, J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem., 2003, 41, 3713-3725.
[69]
(a) I. J. Majoros, C. R. Williams, J. R. Baker, Curr. Top. Med. Chem., 2008, 8, 1165-1179. (b) Y. Gao, G. Gao, Y. He,
T. Liu, R. Qi, Mini-Rev. Med. Chem., 2008, 8, 889-900. (c) I. Singh, A. K. Rehni, R. Kalra, G. Joshi, M. Kumar,
Pharmazie, 2008, 63, 491-496. (d) A. Agarwal, A. Asthana, U. Gupta, N. K. Jain, J. Pharm. Pharmacol., 2008, 60, 671688. (e) Y. Cheng, T. Xu, Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2291-2297. (f) M. Najlah, A. D’Emanuele, Curr. Opin. Drug
Discovery Dev., 2007, 10, 756-767. (g) H. S. Parekh, Curr. Pharm. Des., 2007, 13, 2837-2850. (h) Y. Cheng, Y. Gao, T.
Rao, Y. Li, T. Xu, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2007, 10, 336-349. (i) H. Yang, W. Y. Kao, J. Biomater. Sci.,
Polym. Ed., 2006, 17, 3-19.
[70]
(a) R. Andrés, E. de Jesús, J. C. Flores, New J. Chem., 2007, 31, 1161-1191. (b) E. de Jesus, J. C. Flores, A Review.
Ind. Eng. Chem. Res., 2008, 47, 7968-7981. (c) D. Astruc, C. Ornelas, J. R. Aranzaes, J. Inorg. Organomet. Polym.
Mater., 2008, 18, 4-17. (d) A.-M. Caminade, P. Servin, R. Laurent, J.-P. Majoral, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 56-67. (e)
S. Javor, E. Delort, T. Darbre, J. A. Reymond, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 13238-13246. (f) B. Helms, J. M. Fréchet,
Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 1125-1148. (g) J. N. H. Reek, S. Arevalo, R. Van Heerbeek, P. C. J. Kamer, P. W. N. M.
Van Leeuwen, Adv. Catal., 2006, 49, 71-151.
[71]
(a) C. Andraud, R. Fortrie, C. Barsu, O. Stephan, H. Chermette, P. L. Baldeck, Adv. Polym. Sci., 2008, 214, 149-203.
(b) G. D. Ambruoso, D. V. McGrath, Adv. Polym. Sci., 2008, 214, 87-147. (c) F. Puntoriero, F. Nastasi, M. Cavazzini, S.
Quici, S. Campagna, Coord. Chem. Rev., 2007, 251, 536-545. (d) N. Nishiyama, W. D. Jang, K. Kataoka, New J. Chem.,
2007, 31, 1074-1082. (e) S. Lo, P. L. Burn, Chem. Rev., 2007, 107, 1097-1116. (f) P. L. Burn, S. C. Lo, I. D. Samuel,
Adv. Mater., 2007, 19, 1675-1688. (g) Z. H. Peng, J. S. Melinger, V. Kleiman, Photosynth. Res., 2006, 87, 115-131. (h)
A. Nantalaksakul, D. R. Reddy, C. J. Bardeen, S. Thayumanavan, Photosynth. Res., 2006, 87, 133-150.
[72]
(a) G. R. Newkome, Advances in dendritic macromolecules, JAI, Greenwich, 1996. (b) M. Fisher, F. Vögtle, Angew.
Chem.-Int. Edit., 1999, 38, 885.
[73]
A. W. Bosman, H. M. Janssen, E. W. Meijer, Chem. Rev., 1999, 99, 1665.
[74]
G. Newkome, C. Moorefield, F. Vögtle, J. Wiley, Dendrimers and Dendrons: Concepts, Syntheses, Applications,
Wiley-VCH, 2001.
[75]
P. de Gennes, H. Hervet, Phys. Lett., 1983, 44, 351-360.
20
1.8. Bibliografia
Introducció
[76]
(a) J. Majoral, A. Caminade, Chem. Rev., 1999, 99, 845-880. (b) H. Frey, C. Lach, K. Lorenz, Adv. Mater., 1998, 10,
279-293.
[77]
S. K. Grayson, J. M. J. Fréchet, Chem. Rev., 2001, 101, 3819.
[78]
S. C. Zimmerman, L. J. Lawless, Dendrimers IV, 2001, 217, 95-120.
[79]
I. Cuadrado, M. Moran, C. M. Casado, B. Alonso, J. Losada, Coord. Chem. Rev., 1999, 193, 395.
[80]
B. Donnio, S. Buathong, I. Bury, D. Guillon, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1495-1513.
[81]
M. Marcos, R. Martín-Rapún, A. Omenat, J. Serrano, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1889-1901.
[82]
(a) D. Astruc, Pure Appl. Chem., 2003, 75, 461-481. (b) D. Méry, D. Astruc, Coord. Chem. Rev., 2006, 250, 1965-
1979. (c) S. H. Hwang, C. D. Shreiner, C. N. Moorefield, G. R. Newkome, New J. Chem., 2007, 31, 1192-1217. (d) D.
Astruc, C. Ornelas, J. Ruiz, Acc. Chem. Res., 2008, 41, 841-856. (e) G. Oosterom, J. Reek, P. Kamer, P. van Leeuwen,
Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 1828.
[83]
J. F. Stoddart, T. Welton, Polyhedron,1999, 18, 3575-3591
[84]
G. R. Newkome, C. N. Moorefield, J. M. Keith, G. R. Baker, G. H. Escamilla, Angew. Chem. Int. Ed., 1994, 33, 666-
668.
[85]
(a) M. Parrott, E. Marchington, J. Valliant, A. Adronov, J. Am. Chem.Soc., 2005, 127, 12081-12089. (b) M. Parrott, E.
Marchington, J. Valliant, A. Adronov, Macromol. Symp., 2003, 196, 201-211.
[86]
H. J. Yao, R. N. Grimes, M. Corsini, P. Zanello, Organometallics, 2003, 22, 4381. (b) B. Qualmann, M. M. Kessels, H.
J. Musiol, W. D. Sierralta, P. W. Jungblut, L. Moroder, Angew. Chem.-Int. Edit. Engl., 1996, 35, 909. (c) D. Armspach, M.
Cattalini, E. C. Constable, C. E. Housecroft, D. Phillips, Chem. Commun., 1996, 1823.
[87]
(a) T. J. Li, S. S. Jalisatgi, M. J. Bayer, A. Maderna, S. I. Khan, M. F. Hawthorne, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127,
17832. (b) A. Maderna, C. B. Knobler, M. F. Hawthorne, Angew. Chem.-Int. Ed., 2001, 40, 1662.
[88]
(a) L. Ma, J. Hamdi, F. Wong, M. F. Hawthorne, Inorg. Chem., 2006, 45, 278. (b) J. Thomas, M. F. Hawthorne, Chem.
Commun., 2001, 1884.
[89]
(a) A. González-Campo, E. Juárez-Pérez, C. Viñas, B. Boury, R. Sillanpää, R. Kivekäs, R. Núñez, Macromolecules,
2008, 41, 8458-8466. (b) A. González-Campo, C. Viñas, F. Teixidor, R. Núñez, R. Sillanpää, R. Kivekäs,
Macromolecules, 2007, 40, 5644-5652.
[90]
R. Grimes, Coord. Chem. Rev., 2000, 200, 773-811.
[91]
(a) F. Teixidor, M. A. Flores, C. Viñas, R. Sillanpää, R. Kivelkas, Angew. Chem. Int. Ed. Engl 32, 1996, 35, 2251. (b)
C. Viñas, M. A. Flores, R. Núñez, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivelkas, Organometallics, 1998, 17, 2278. (c) A.
Felekidis, M. Goblet-Stachow, J. F. Liegeois, B. Pirotte, J. Delarge, A. Demonceau, M. Fontaine, A. F. Noels, I. T.
Chizhevsky, T. V. Zinevich, V. I. Bregadze, F. M. Dolgushin, A. I. Yanovsky, Struchkov, T. Yu, J. Organomet. Chem.,
1997, 536, 405-412. (d) L. S. Alekseev, F. M. Dolgushin, A. A. Korlyukov, I. A. Godovikov, E. V. Vorontsov, I. T.
Chizhevsky, Organometallics, 2007, 26, 3868-3873. (e) I. V. Pisareva, F. M. Dolgushin, I. A. Godovikov, I. T. Chizhevsky,
Inorg. Chem. Comm., 2008,10, 1202-1204. (f) Y. H. Zhu, K. Carpenter, C. C. Bun, S. Bahnmueller, C. P. Ke, V. S. Srid,
L. W. Kee, L. M. F. Hawthorne, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 3792-3795.
[92]
(a) F. Hawthorne, Advances on Boron and the Boranes, eds. J. F. Liebman, A. Greenberg, R.E. Williams, VCH
Publishers, New York, 1988, 10, p.225. (b) H. C. Kang, M. F. Hawthorne, Organometallics, 1990, 9, 2327-2332.
[93]
(a) O. Tutusaus, S. Delfosse, A. Demonceau, A. F. Noels, R. Nuñez, C. Viñas, F. Teixidor, Tetrahedron Lett., 2002,
43, 983. (b) A. Demonceau, F. Simal, A. F. Noels, C. Viñas, R. Nuñez, F. Teixidor, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7879.
[94]
(a) F. Simal, S. Sebile, A. Demonceau, A. F. Noels, R. Nuñez, M. Abad, F. Teixidor, C. Viñas, Tetrahedron Lett.,
21
1.8. Bibliografia
Introducció
2000, 41, 5347. (b) O. Tutusaus, C. Viñas, R. Nuñez, F. Teixidor, A. Demonceau, S. Delfosse, A. F. Noels, I. Mata, E.
Molins, J. Am. Chem. Soc., 2003.
[95]
Tutusaus, S. Delfosse, F. Simal, A. Demonceau, A. F. Noels, R. Nuñez, C. Viñas, F. Teixidor, Inorg. Chem. Comm.,
2002, 5(11), 941.
[96]
(a) C. Viñas, S. Gómez, J. Bertrán, F. Teixidor, J. F. Dozol, H. Rouquette, Chem. Commun., 1998, 191. (b) C. Viñas,
S. Gómez, J. Bertrán, F. Teixidor, J. F. Dozol, H. Rouquette, Inorg. Chem., 1998, 37, 3640. (c) C. Viñas, J. Bertrán, S.
Gómez, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivelkas, F. Dozol, H. Rouquette, Dalton Trans., 1998, 17, 2849. (d) C. Viñas, S.
Gómez, J. Bertrán, F. Teixidor, J. Barrón, R. Sillanpää, R. Kivelkas, F. Dozol, H. Rouquette, Organomet. Chem., 1999,
581, 188. (e) L. Mikulasek, B. Grüner, C. Dordea, V. Rudzevich, V. Böhmer, J. Haddaoui, V. Hubscher-Bruder, F.
Arnaud-Neu, J. Caslavsky, P. Selucky, Eur. J. Org. Chem., 2007, 4772. (f) L. H. Delmau, N. Simon, M. J. Schwing-Weill,
F. Arnaud-Neu, J. F. Dozol, S. Eymard, B. Tournois, V. Böhmer, C. Grüttner, C. Musigmann, A. Tunayar, Chem.
Commun., 1998, 1627. (g) B. Grüner, L. Mikulaek, J. Báča, I. Cisařová, V. Böhmer, C. Danila, M. Reinoso-Garcia, W.
Verboom, D. N. Reinhoudt, A. Casnati, R. Ungaro, Eur. J. Org. Chem., 2005, 2022 (h) B. Grüner, J. Plešek, J. Báča, I.
Císařová, J. F. Dozol, H. Rouquette, C. Viňas, P. Selucký, J. Rais, New J. Chem., 2002, 26, 1519-1527.
[97]
J. Rais, M. Krys, S. Heřmánek, Czech Patent Nº 153 933, 1974, Chem. Abst. 1975, 82 23370c.
[98]
P. Chauvet, T. Dippel, Radioactive Waste Management, 1979, 1.
[99]
(a) E. Crespo, S. Gentil, C. Viñas, F. Teixidor, J. Phys. Chem. C, 2007, 111, 18381. (b) A. Errachid, D. Caballero, E.
Crespo, F. Bessueille, M. Pla-Roca, C. Mills, A. Christopher, F. Teixidor, J. Samitier, J. Nanotechnology, 2007, 18,
485301.
[100]
(a) D. Vasile, C. Viñas, F. Teixidor, Polymer, 2006, 13, 4694-4702. (b) O. Guzyr, C. Viñas, H. Wada, S. Hayashi, W.
Nakanishi, F. Teixidor, A. V. Puga, D. Vasile, Dalton Trans., 2011, 40, 3402-3411.
[101]
(a) F. Lerouge, C. Viñas, F. Teixidor, R. Núñez, A. Abreu, E. Xochitiotzi, R. Santillán, N. Farfán, Dalton Trans., 2007,
1898-1903. (b) F. Lerouge, C. Viñas, F. Teixidor, R. Sillanpää, A. Abreu, E. Xochitiotzi, N. Farfán, R. Santillan, R. Núñez,
Dalton Trans., 2011, 40 (29), 7541-7550. (c) A. Ferrer-Ugalde, E. J. Juárez-Pérez, F. Teixidor, C. Viñas, R. Sillanpää, E.
Pérez-Inestrosa, R. Núñez. Chemistry A European Journal, Acceptat.
(a) K. Kokado, Y. Chujo, Polymer Journal, 2010, 42, 363-367. (b) K. Kokado, M. Tominaga, Y. Chujo,
[102]
Macromolecular Rapid Comm., 2010, 15, 1389-1394.(c) K. Kokado, Y. Chujo, Dalton Trans., 2003, 9, 1919-1923.
[103]
(a) K. Ohta, A. Januszko, P. Kaszynski, T. Nagamine, G. Sasnouski, Y. Endo, Liq. Cryst., 2004, 31, 671. (b) W.
Piecek, J. M. Kaufman, P. Kaszynsky, Liq. Cryst., 2003, 30, 39. (c) P. Kaszynski, S. Pakhomov, K. F. Tesh, Inorg.
Chem., 2001, 40, 6622. (c) P. Kasynsky, Collect. Czech. Chem. Commun., 1999, 64, 895. (d) A.G. Douglass, K.
Czuprynski, M. Mierzwa, P. Kaszynski, Chem. Mater., 1998, 10, 2399.
[104]
M. Nieuwenhuyzen, K. R. Seddon, F. Teixidor, A. V. Puga, C. Viñas. Inorg. Chem., 2009, 48, 889-901
[105]
A. S. Larsen, J. D. Holbrey, F. S. Tham, C. A. Reed, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7264.
[106]
B. Ronig, I. Pantenburg, L. Wesemann, Eur. J. Inorg. Chem., 2002, 319.
[107]
E. Justus, K. Rischka, J. F. Wishart, K. Werner, D. Gabel, Chemistry A European Journal, 2008, 14, 1918-1923.
[108]
(a) C. Masalles, F. Teixidor, S. Borrós, C. Viñas, Anal. Bioanal. Chem., 2002, 372, 513. (b) J. Bausells, F. Teixidor,
N. Zine, E. Crespo, J. Samitier, A. Errachid, Electrochim. Acta, 2006, 51, 5075. (c) I. A. Marques, E. Crespo, F. Teixidor,
N. Zine, J. Bausells, J. Samitier, A. Errachid, Sensors and Actuators B: Chemical, 2008, 130, 295. (d) N. Zine, J.
Bausells, F. Teixidor, C. Viñas, C. Masalles, J. Samitier, A. Errachid, Materials Science & Engineering C, 2006, 26, 399404. (f) N. Zine, J. Bausells, F. Vocanson, R. Lamartine, Z. Asfari, F. Teixidor, E. Crespo, I. A. Marques de Oliveira, J.
22
1.8. Bibliografia
Introducció
Samitier, A. Errachid, Electrochimica Acta, 2006, 51, 5075-5079. (g) A. Errachid, D. Caballero, E. Crespo, F. Bessueille,
M. Pla-Roca, C. A. Mills, F. Teixidor, J. Samitier, Nanotechnology, 2007, 18, 485301-485309.
[109]
(a) A. I. Stoica, C. Viñas, F. Teixidor, Chem. Comm., 2009, 33, 4988-4990. (b) A. Stoica, C. Viñas, F. Teixidor,
Chem. Comm., 2008, 48, 6492-6494.
[110]
C. Guardiola, C. Fleta, D. Quirion, J. Rodríguez, M. Lozano, F. Teixidor, C. Viñas, C. Domingo, K. Amgarou, Journal
of Instrumentation, 2011, Acceptat.
[111]
J. G. Planas, C. Viñas, F. Teixidor, A. Comas-Vives, G. Ujaque, A. Lledós, M. E. Light, M. B. Hursthouse, J. Am.
Chem. Soc., 2005, 127, 15976.
[112]
J. G. Planas, F. Teixidor, C. Viñas, M. E. Light, M. B. Hursthouse, Cryst. Eng. Comm., 2007, 9, 888-894.
[113]
(a) R. J. Hardie, P. D. Godfrey, C. L. Raston, Chem.-Eur. J., 1999, 5, 1828. (b) P. C. Andrews, M. J. Hardie, C. L.
Raston, Coord. Chem. Rev., 1999, 189, 169. (c) T. J. Wedge, M. F. Hawthorne, Coord. Chem. Rev., 2003, 240, 111. (d)
M. F. Hawthorne, Z. P. Zheng, Acc. Chem. Res., 1997, 30, 267. (e) M. J. Hardie, C. L. Raston, Chem. Commun., 1999,
1153.
[114]
M. A. Fox, A. K. Hughes, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 457.
[115]
G. Barberà, C. Viñas, F. Teixidor, G. M. Rosair, A. J. Welch, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2002, 3647.
[116]
W. N. Sweet, A. H. Soloway, R. L. Wright, J. Pharmac. Exp. Ther., 1962, 137, 263.
[117]
H. Hatanaka, Borax Rev., 1991, 9, 5.
[118]
I. Hall, A. Warren, C. Lee, M. Wasczcak, L. Sneddon, Anticancer Res., 1998, 18, 951-962.
[119]
P. Cígler, M. Kožíšek, P. Řezáčová, J. Brynda, Z. Otwinowski, J. Pokorná, J. Plešek, B. Grüner, L. Dolečková-
Marešová, M. Máša, et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102, 15394-15399.
[120]
J. Nabakka, D. Harwell, C. Knobler, M. Hawthorne, J. Organomet. Chem., 1998, 550, 423-429.
[121]
Hawthorne, M.; Maderna, Chem. Rev., 1999, 99, 3421-3434.
[122]
V. Bregadze, I. Sivaev, S. Glazun, Anti Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 75-110.
[123]
G. L. Locher, Am. J. Roentgenol, Radium. Ther., 1936, 36, 1.
[124]
(a) M. F. Hawthorne, M. W. Lee, J. Neuro-Oncol., 2003, 62, 33. (b) A. H. Soloway, J. C. Zhuo, F. G. Rong, A. J.
Lunato, D. H. Ives, R. F. Barth, A.K. M. Anisuzzaman, C. D. Barth, B. A. Barnum, J. Organometal. Chem., 1999, 581,
150. (c) M. F. Hawthorne, A. Maderna, Chem. Rev., 1999, 99, 3421. (d) M. F. Hawthorne, Mol. Med. Today, 1998, 4,
174.
[125]
M. H. Hawthorne, Angew. Chem. Int. Ed., 1993, 32, 950-984.
[126]
(a) J. Plešek, Chem. Rev., 1992, 92, 269. (b) J. K. Prashar, D. E. Moore, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1993, 1051.
(c) J. J Schaeck, S. B. Kahl, Inorg. Chem. 1999, 38, 204.
[127]
(a) A. Olejniczak, J. Plešek, Z. Lesnikowski, Chem. Eur. J., 2007, 13, 311-318. (b) P. Matejicek, P. Cígler, A.
Olejniczak, A. Andrysiak, B. Wojtczak, K. Prochazka, Z. Lesnikowski, Langmuir, 2008, 24, 2625-2630.
[128]
(a) E. Hao, M. Vicente, Chem. Commun., 2005, 1306-1308. (b) E. Hao, M. Sibrian-Vazquez, W. Serem, J. Garno, F.
Fronczek, M. G. H. Vicente, Chem. Eur. J., 2007, 13, 9035-9042. (c) H. Li, F. Fronczek, M. Vicente, Tetrahedron Lett.,
2008, 49, 4828-4830. (d) V. Gottumukkala, O. Ongayi, D. Baker, L. Lomax, M. Vicente, Bioorganic & medicinal
chemistry, 2006, 14, 1871-1879. (e) J. Wang, L. Ren, C.;Weng, G. Jin, Chem. Commun., 2006, 162-164.
[129]
A. H. Soloway, W. Tjarks, B. A. Barnum, F. G. Rong, R. F. Barth, I. M. Codogni, J. G. Wilson, Chem. Rev., 1998, 98,
1515.
[130]
(a) G. Wu, R. F. Barth, W. Yang, M. Chatterjee, W. Tjarks, M. J. Ciesielski, R. Fenstermaker, Bioconjugate Chem.,
23
1.8. Bibliografia
Introducció
2004, 15, 185-194. (b) R. F. Barth, D. M. Adams, A. H. Soloway, F. Alam, M. V. Darby, Bioconjugate Chem.,1994, 5, 5866.
[131]
(a) X. Zhu, R. Clackdoyle, S. Shortkroff, J. Yanch, Phys. Med. Biol., 2008, 53, 2715. (b) J. F. Valliant, K. J. Guenther,
A. S. King, P. Morel, P. Schaffer, O. O. Sogbein, K. A. Stephenson, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 173. (c) J. C. Yanch,
S. Shortkroff, R. E. Shefer, S. Johnson, E. Binello, D. Gierga, A. G. Jones, G. Young, C. Vivieros, A. Davison, C. Sledge,
Med. Phys., 1999, 26, 364.
[132]
(a) S. Svenson, Eur. J. Pharm. Biopharm., 2009, 71, 445-462. (b) A. Florence, Adv. Drug Delivery Rev., 2005, 57,
2104.
[133]
(a) C. Ornelas, E. Boisselier, V. Martinez, I. Pianet, J. Aranzaes, D. Astruc, Chem. Commun., 2007, 5093-5095. (b)
E. Boisselier, C. Ornelas, I. Pianet, J. R. Aranzaes, D. Astruc, Chem. Eur. J., 2008, 14, 5577-5587.
[134]
C. T. Peng, Radiopaques, a Burger's Medicinal Chemistry, ed. M. E. Wolff, Nova York, 1981.
[135]
W. Krause, P. W. Schneider, Top. Curr. Chem., 2002, 222, 107.
[136]
CRC Handbook of Chemistry and Physics, ed. D. R. Lide, CRC Press Boca Raton, Londres, 2003.
[137]
(a) W. H. Knoth, H. C. Miller, J. C. Sauer, J. H. Balthis, Y. T. Chia, E. L. Muetterties, Inorg. Chem., 1964, 3, 159. (b)
W. Preetz, G. Peters, Eur. J. Inorg. Chem., 1999, 1831.
[138]
Resultats preliminars presentats als següents congressos: (a) ESF-UB Conferences Nanomedicine, Sant Feliu de
Guíxols, 2006. (b) Imeboron XIII, Platja d’Aro, 2008. (c) Halchem IV, Platja d’Aro, 2008.
[139]
A. Pepiol, F. Teixidor, K, Saralidze, C. Marel, P. Willems, L. Voss, M. L.W. Knetsch, C. Viñas, L. H. Koole,
Biomaterials, 2011, 27, 6389-6398.
24
2.- Resultats i discussió
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
2.1.
DERIVATS SUBSTITUÏTS SOBRE ELS VÈRTEXS DE BOR DE L’o-CARBORÀ
2.1.1. Funcionalització selectiva de derivats B-iodats
En el present apartat ens hem centrat en la funcionalització regioselectiva dels vèrtexs de bor de
compostos B-iodats mitjançant la reacció catalítica d’acoblament creuat de Kumada, que permet la
formació d’enllaços B-C a partir d’enllaços B-I.
En un treball anterior del nostre grup es va aconseguir establir una nova estratègia de síntesi, neta,
ràpida i eficient, que permet iodar regioselectivament els vèrtexs de bor més empobrits electrònicament
de l’o-carborà. Amb aquest nou mètode de iodació electrofílica,[1] s’han pogut sintetitzar amb molt bon
rendiment els dos derivats B-iodats, el 9,12-I2-1,2-closo-C2B10H10 (2) i el 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8
(3), que en aquest treball serviran de plataforma de funcionalització (Esquema 2.1).
Per preparar aquests dos compostos no ha estat necessari l’ús de dissolvents orgànics ni d’àcids
forts –com el AlCl3 o el TfOH- per extreure l’hidrogen enllaçat al vèrtex de bor, com és habitual en
reaccions d’halogenació electrofílica en dissolució.[2],[3],[4],[5],[6],[7] En aquest cas, la reacció es du a terme
en un tub de vidre Pyrex™ de paret gruixuda, a elevades temperatures dins d’un forn. El tub de vidre es
carrega amb 1,2-closo-C2B10H12 (1) i I2, en proporció 1:10 molar; seguidament s’evacua al buit i es
congela amb N2 líquid per ser segellat amb una flama de propà/O2. S’introdueix el tub dins del forn, on
l’ascens de la temperatura és gradual durant els primers trenta minuts, i després es manté en
condicions isotermes durant 3.5 hores.
Esquema 2.1. Reacció de iodació regioselectiva al forn de l’o-carborà per obtenir els compostos B-iodats, 9,12-I2-1,2-closoC2B10H10 (2), i 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3).
Tenint en compte que no tots els vèrtexs de bor presenten la mateixa sensibilitat en front de la
substitució electrofílica, essent més reactius els vèrtexs de bor més allunyats dels àtoms de carboni del
clúster: B(9,12) > B(8,10) > B(4,5,7,11) >> B(3,6),[8] la temperatura màxima de treball és el paràmetre
que determina l’ordre de iodació de l’o-carborà. Així, tal com es pot veure a l’Esquema 2.1, a
temperatures més baixes (170ºC), només els B(9,12) seran iodats, obtenint-se el compost (2), mentre
que si s’augmenta la temperatura fins a 265ºC s’aconsegueix la iodació simultània dels quatre vèrtexs
B(8,9,10,12), del compost (3).
25
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Per cada molècula de iode elemental que genera un nou enllaç B-I es desprèn un mol de iodur
d’hidrogen, fet que fa augmentar considerablement la pressió dins del tub. A temperatura i pressió
elevades el iode es troba en estat líquid i dissol l’o-carborà, de manera que no es pot considerar que la
reacció es doni en estat sòlid. Un cop acabada la reacció s’obté un sòlid d’aspecte cristal·lí, del qual
s’eliminarà posteriorment l’excés de iode per sublimació.
A partir d’aquí, és possible substituir els àtoms de iode per grups orgànics a través de l’acoblament
creuat de Kumada, emprant reactius de Grignard com a font de grup orgànic, en presència de
catalitzadors de Pd (II) i Cu(I). Fins al moment, aquest camí de síntesi ha permès l’obtenció de derivats
mono- i disubstituïts als vèrtexs B(3), B(9), B(3,6) i B(9,12) de l’o-carborà amb unitats alquil, vinil, al·lil,
aril o benzil,[2], [8], [9], [10], [11] i mono- i disubstituïts als vèrtexs B(8) i B(8,8’) de l’anió cobaltabis(dicarballur)
amb grups alquil i aril.[12],[13] Ara, i gràcies a la síntesi del derivat tetraiodat de l’o-carborà, es pot assolir
un grau més elevat de substitució. Així doncs, l’acoblament creuat de Kumada ha donat lloc a una gran
diversitat de molècules ramificades amb diferents patrons de substitució, unes nanopartícules de C 2B10
di- i tetrafuncionalitzades que poden esdevenir nuclis de creixement dendrimèric.
2.1.1.1.
Reaccions d’acoblament creuat de Kumada sobre derivats B-iodats.
S’han dut a terme reaccions d’acoblament amb clorurs d’al·lil-, de feniletinil- i de fenilmagnesi amb la
intenció de substituir els àtoms de iode per aquests grups orgànics, afegint cis-[PdCl2(PPh3)2] com a
catalitzador i CuI com a co-catalitzador, en diferents proporcions molars segons el tipus de reactiu de
Grignard. A l’Esquema 2.2 es mostren les reaccions de substitució sobre el 9,12-I2-1,2-closo-C2B10H10
(2) i, a l’Esquema 2.3, sobre el compost 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3).
El procediment sintètic ha estat el mateix en tots els casos: s’ha afegit el corresponent magnesià i
els catalitzadors sobre una dissolució del derivat B-iodat en THF anhidre, i s’ha deixat reaccionar a
reflux durant tota una nit en condicions d’atmosfera inerta; a continuació, els respectius productes crus,
impurificats amb restes de catalitzadors, s’han purificat per filtració a través d’un llit de sílica, modulant
la polaritat de l’eluent segons el cas (Taula 2.1).
La reacció d’acoblament de Kumada amb clorur d’al·lilmagnesi sobre el compost (3) per obtenir el
8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (6) ja havia estat descrita anteriorment al nostre grup[14] i,
de forma anàloga, s’ha sintetitzat el derivat al·lílic disubstituït (4). Aquest últim compost va ser preparat
per primer cop per Li et. al.[2] l’any 1991 sense l’addició de CuI com a co-catalitzador, i uns anys més
tard, l’any 1995, Hawthorne et. al.[11] va millorar-ne el procediment sintètic tot incorporant quantitats
catalítiques de CuI; però en tots dos casos el rendiment amb què van obtenir el compost 9,12(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10 va ser molt baix.
26
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Esquema 2.2. Reacció de derivatització de l’o-carborà diiodat (2) mitjançant acoblaments creuats de Kumada: (i) clorur
d’al·lilmagnesi, cis-[PdCl2(PPh3)2] i CuI (4% molar), THF a reflux, (ii) bromur de feniletinilmagnesi, cis-[PdCl2(PPh3)2] i CuI
(8% molar), THF a reflux, (iii) clorur de fenilmagnesi, cis-[PdCl2(PPh3)2] i CuI (4% molar), THF a reflux. Reacció de iodació al
forn del compost (10): I2, durant 4 hores a 210ºC en un tub de vidre Pyrex™ segellat al buit (iv). Aquest procés ha estat
optimitzat després de diverses proves de iodació a diferents temperatures i temps de reacció.
Esquema 2.3. Reacció de derivatització de l’o-carborà tetraiodat (3) mitjançant acoblaments creuats de Kumada: (i) clorur
d’al·lilmagnesi, cis-[PdCl2(PPh3)2] i CuI (4% molar), THF a reflux, (ii) bromur de feniletinilmagnesi, cis-[PdCl2(PPh3)2] i CuI
(8% molar), THF a reflux, (iii) clorur de fenilmagnesi, cis-[PdCl2(PPh3)2] i CuI (4% molar), THF a reflux, (iv) clorur
d’al·lilmagnesi, cis-[PdCl2(PPh3)2] i CuI (4% molar), THF a reflux.
27
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Tot i que fins al moment no ha estat possible demostrar el mecanisme de la reacció d’acoblament
creuat de Kumada de forma inequívoca, les hipòtesi plantejades per Hawthorne i els seus
col·laboradors[11] sobre el paper determinant del CuI en el cicle catalític són àmpliament acceptades
actualment. Segons el mecanisme formulat, el CuI participa activament en la generació de l’espècie
catalítica activa [Pd0(PPh3)2] i en el procés de transmetal·lació del complex σ-carboranil iodur de
pal·ladi. En aquesta publicació es demostrava que l’ús de CuI com a co-catalitzador permetia millorar
tots els rendiments de les diferents reaccions d’acoblament de Kumada que s’havien publicat fins aquell
moment, excepte quan s’utilitzava el CH2=CHCH2MgBr com a reactiu de Grignard, amb el qual
s’aconseguia només el 25% de substitució sobre el compost (2). Aquest resultat es va atribuir al fet que
l’enllaç η3 de l’al·lil sobre el pal·ladi bloquejava, en part, posicions de coordinació del metall impedint la
formació dels consegüents complexos intermedis del cicle catalític.
En el nostre cas, s’ha aconseguit millorar substancialment el rendiment d’obtenció del compost (4)
fins a un valor del 92%, en presència de CuI com a co-catalitzador, utilitzant CH2=CHCH2MgCl en
comptes del derivat bromat,[10] i afegint més quantitat de reactiu de Grignard (el doble dels equivalents
necessaris). Tant el compost (4) com el (6), presenten grups funcionals terminals que podran ser
derivatitzats amb un gran ventall de possibilitats, fent factible el creixement del dendrímer o arborol.
Reactiu
de Grignard
CH2=CHCH2MgCl
PhC≡CMgCl
PhMgCl
Derivat
B-iodat
Catalitzadors
(% molar)
Eluent per la
purificació
Compost
obtingut
Rendiment
(%)
(2)
4
Hexà/CHCl3 (1:1 volum)
(4)
92
(3)
4
Hexà/CHCl3 (5:1 volum)
(6)
92
(8)
4
Hexà/CHCl3 (3:1 volum)
(9)
75
(2)
8
CHCl3
(5)
70
(3)
8
CHCl3
(7)
60
(2)
4
CHCl3
(10)
72
(3)
4
CHCl3
(8)
81
Taula 2.1. Recull d’alguns dels paràmetres experimentals utilitzats en les síntesis dels compostos d’aquest apartat.
En canvi, la decisió d’introduir grups feniletinil sobre l’o-carborà es fonamenta, en origen, en la
voluntat d’aconseguir augmentar la quantitat d’àtoms de bor per cada molècula –construint així nuclis
més eficients per la tècnica del BNCT– mitjançant la formació de nous clústers d’o-carborà a través de
la reacció d’inserció del triple enllaç sobre el decaborà (B10H14) en presència de bases de Lewis.[15], [16],
[17], [18], [19]
Malauradament, després de sintetitzar amb èxit els compostos 9,12-(PhC≡C)2-1,2-closo-
C2B10H10 (5) i 8,9,10,12-(PhC≡C)3I-1,2-closo-C2B10H8 (7) (Esquemes 2.2 i 2.3), la subseqüent reacció
de formació de nous clústers d’o-carborà sobre cadascun dels substituents no es va aconseguir,
28
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
segurament degut a raons d’impediment estèric, ja que les posicions dels vèrtexs de B(8,9,10,12) es
troben molt properes a l’espai.
L’acoblament creuat de Kumada sobre el derivat tetraiodat (3) utilitzant PhC≡CMgBr dóna lloc a la
substitució de tres dels quatre vèrtexs de B-I per grups feniletinil, tal com ha pogut confirmar l’anàlisi
elemental, l’espectroscòpia de RMN de 1H, 11B, 13C{1H}, i de masses del compost (7). Dissortadament,
però, no s’ha pogut determinar de forma inequívoca la posició relativa de cada substituent mitjançant
mesures de RMN COSY 11B{1H}-11B{1H}. De tota manera, és força raonable pensar que almenys dos
dels vèrtexs que s’han substituït per grups feniletinil podrien correspondre als bors més allunyats entre
si, els B(8,10), ja que la proximitat dels B(9,12) a l’espai comporta efectes d’impediment estèric, tal com
es demostra a continuació en les reaccions de substitució dels enllaços B-I per grups fenil.
Finalment, davant del propòsit d’aconseguir sintetitzar el derivat de l’o-carborà amb quatre grups
fenil sobre els vèrtexs B(8,9,10,12), i tenint en compte que aquesta fita no s’havia aconseguit fent
reaccionar el compost 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3) amb clorur de fenilmagnesi, ja que només dos
dels quatre vèrtexs es substituïen donant el compost (8),[14] (veure Esquema 2.3), es va dissenyar una
nova estratègia de síntesi. En primer lloc, es va decidir partir del compost 9,12-I2-1,2-closo-C2B10H10 (2)
per aconseguir la substitució dels dos àtoms de iode per grups fenil, mitjançant l’acoblament de
Kumada amb clorur de fenilmagnesi, obtenint el compost (10).[20] Un cop substituïts els vèrtexs més
propers entre si i que presenten més problemes d’impediment estèric, els B(9,12), es van iodar
electrofílicament al forn les posicions dels B(8,10), a 210ºC durant 4 hores dins d’un tub de vidre
Pyrex™ segellat al buit, obtenint l’isòmer geomètric del compost (10), el derivat 8,10-I2-9,12-Ph2-1,2closo-C2B10H8 (11) (veure Esquema 2.2). En un principi, pensàvem que la substitució d’aquestes
posicions B(8,10) per grups fenil no hauria d’ocasionar problemes d’impediment estèric, perquè es
considera que es troben prou lluny a l’espai. Dissortadament, la reacció d’acoblament entre el compost
(11) i el clorur de fenilmagnesi no va donar lloc al derivat tetrasubstituit que buscàvem.
Per tal de verificar que la incapacitat de substituir tots quatre vèrtexs de B-I del compost (3) per
grups fenil s’atribuïa realment a factors d’impediment estèric i no pas a efectes electrònics, es va
obtenir el compost 8,10-Ph2-9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H8 (9) a partir del compost 8,10-Ph29,12- I2-1,2-closo-C2B10H8 (8). Es va voler comprovar si els vèrtexs B(9,12) presentaven problemes de
reactivitat davant de noves reaccions d’acoblament de Kumada un cop substituïts els vèrtexs B(8,10)
amb grups fenil, intentant introduir-hi grups feniletinil. La reacció d’acoblament amb clorur de feniletinil
magnesi sobre els bors 9 i 12 del compost (8) no va donar com a resultat el derivat tetrasubstituït. Si es
té en compte que aquest grup orgànic no és especialment voluminós, la manca de reactivitat apunta a
possibles efectes electrònics durant l’acoblament, ocasionats segurament per la hibridació sp del
29
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
carboni que s’hauria d’enllaçar a l’àtom de bor. Es va arribar a la conclusió que si el substituent orgànic
que s’incorpora de nou sobre els vèrtexs B(9,12) és poc impedit estèricament, i el carboni que s’acobla
directament al bor és sp3 (grup al·lil), la reacció d’acoblament es dóna sense dificultats (Esquema 2.3).
2.1.1.2.
Caracterització.
Espectroscòpia de RMN de
11B.
L’eina més útil per caracteritzar els derivats B-substituïts de l’o-
carborà és la ressonància magnètica nuclear de 11B. La naturalesa del grup unit exo-clúster als vèrtexs
de bor provoca un marcat efecte en el desplaçament químic del nucli al que està directament
enllaçat.[21], [22], [23]
La substitució d’un hidrogen unit exo-clúster a l’àtom de bor per un iode provoca un marcat
apantallament sobre el nucli de bor ipso, que es tradueix en un desplaçament del senyal d’aquell bor a
camp més alt, al voltant de 10 ppm (Taula 2.2). L’efecte apantallant del iode sobre l’àtom de bor al que
està unit pot semblar incongruent pel seu caràcter σ-atraelectroatractor, ja que el iode presenta una
electronegativitat superior a la del bor (2.66 respecte 2.04, a l’escala de Pauling); però s’explica gràcies
a l’efecte π-retrodonador d’electrons del iode cap al vèrtex de bor; així com per l’anisotropia magnètica
de l’enllaç B-I.[8], [17], [24] D’aquesta manera, mentre els senyals de l’o-carborà (1) apareixen entre -3.1 i 14.5 ppm, els de les espècies iodades (2) i (3) ho fan en una finestra que va de -6.3 a -16.3 ppm.
No obstant això, la substitució d’un hidrogen unit exo-clúster al vèrtex de bor per un grup orgànic,
provoca un efecte desapantallant que desplaça el senyal de bor a camp més baix, entre 10 i 15 ppm
(Taula 2.2). Això és degut a l’efecte σ-electroatraient del carboni sobre el bor al que s’enllaça,[25] originat
per la marcada diferència d’electronegativitat entre ells (2.55 respecte 2.04, a l’escala de Pauling).
Aquesta tendència en els desplaçaments químics de
11B
dels vèrtexs substituïts, juntament amb
l’absència d’acoblament amb els hidrògens a l’espectre de 11B-RMN, permet fer un seguiment de les
reaccions de substitució sobre l’o-carborà. L’assignació dels pics als espectres de RMN de 11B de tots
els compostos presentats ha estat determinada a partir de la interpretació dels pics creuats en
experiments bidimensionals COSY 11B{1H}–11B{1H}.
La Figura 2.1 mostra un diagrama de barres de les bandes de RMN de
11B
per una sèrie de
compostos B-disubstituïts (amb iodes o amb grups orgànics) sobre els vèrtexs de bor més allunyats
dels carbonis del clúster, els B(9,12). Seguint l’evolució del desplaçament químic d’aquests dos vèrtexs
de bor en les diferents fases de substitució, s’observa com l’efecte π-retrodonador del iode mou el pic a
camp alt, mentre que l’efecte σ-atractor del carboni el desplaça a camp baix. S’ha calculat el valor mig
de cadascun dels espectres, <δ> en ppm, per oferir una visió aclaridora dels efectes electrònics
causats pels substituents, ja siguin àtoms de iode o grups orgànics. Prenent l’o-carborà com a
30
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
referència s’observa que el <δ> es mou a camp més alt quan el clúster està substituït amb àtoms de
iode, mentre que ho fa a camp baix quan els substituents són grups orgànics.
Compost
Substituents
B(3,6)
B(4,5,7,11)
B(8,10)
B(9,12)
<δ>
(1)
H
-14.3
-13.6
-9.6
-3.1
-10.8
(2)
9,12-I2
-14.2
-12.8
-6.3
-14.9
-12.2
(3)
8,9,10,12-I4
-13.2
-9.5
-16.3
-7.1
-11.1
(4)
9,12-(CH2=CHCH2)2
-16.3
-14.3
-8.6
7.5
-9.2
(5)
9,12-(PhC≡C)2
-15.7
-13.5
-6.9
-0.7
-10.1
(10)
9,12-Ph2
-15.2
-13.0
-8.8
8.3
-8.3
(6)
8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4
-17.8
-13.7
1.9
7.8
-7.1
(7)
8,9,10,12-(PhC≡C)3I
-16.9
-13.4
0.0
-6.9, -11.8
-10.6
(9)
8,10-Ph2-9,12-(CH2=CHCH2)2
-17.0
-14.9
2.2
7.3
-10.6
(8)
8,10-Ph2-9,12-I2
-16.3
-13.4
-0.6
-10.6
-10.9
(11)
8,10-I2-9,12-Ph2
-14.8
-12.1
-20.1
5.0
-10.8
Taula 2.2. Desplaçament químic de 11B{1H} (ppm) dels o-carborans B-substituïts presentats en aquest apartat, en acetonad6 i referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
A la successió d’espectres de la mateixa Figura 2.1 pot apreciar-se un segon efecte en importància,
conegut com efecte veí,[21] que compensa parcialment l’anterior. Mentre que el senyal dels bors veïns
dels vèrtexs B-I es desplaça a camp baix, els bors veïns dels vèrtexs que contenen grups orgànics ho
fan a camp alt. Aquest efecte veí es pot explicar, d’entrada, per l’efecte σ-atractor d’electrons dels
àtoms de iode sobre els bors que es troben a dos enllaços (en posició α), ja que la π-retrodonació I→B
a dos enllaços no és possible.[22] Així doncs, es pot concloure que els àtoms de iode poden atraure i
donar electrons per mecanismes σ i π, respectivament; i això explica que els bors enllaçats directament
a un iode es vegin fortament apantallats, mentre que els que estan a dos enllaços es trobin
desapantallats. Aquesta hipòtesi no és pas incoherent si es té en compte l’elevada capacitat de
deslocalització de càrrega que presenta l’o-carborà, que es demostra amb l’increment d’acidesa del
Cclúster-H quan s’augmenta el grau de iodació del clúster que, a més, es manifesta amb un caràcter
additiu.[26] Per altra banda, l’efecte veí provocat pels vèrtexs de bor substituïts per grups orgànics
s’explica, precisament, a partir d’aquesta capacitat de reorganització de la càrrega del clúster, que fa
compensar els desplaçaments químics dels bors situats en posició α.
31
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
4,5,7,11
4
<δ>: -12.2 ppm
3
8,10
3,6
2
9,12
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20 ppm
4
<δ>: -10.8 ppm
3
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
4
ppm
<δ>: -9.2 ppm
3
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20 ppm
<δ>: -8.3 ppm
4
3
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
4
-20
<δ>: -10.1 ppm
3
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20 ppm
Figura 2.1. Diagrama de barres dels desplaçaments químics de RMN de 11B{1H} de l’o-carborà no substituït (1), del derivat
9,12-diiodat (2) i dels derivats funcionalitzats amb grups orgànics: el que incorpora dos grups al·lil (4), i el que presenta dos
grups feniletinil (5). Els espectres s’han enregistrat en solucions d’acetona-d6 (excepte pel compost (4), enregistrat en
CDCl3) i referits al BF3·Et2O extern.
A la Figura 2.1 s’observa que l’efecte desapantallant que el carboni provoca sobre els vèrtexs
B(9,12) depèn clarament del tipus de carboni unit al bor ipso, atès que si es tracta d’un carboni amb
hibridació sp3 (únicament σ-atractor d’electrons) l’efecte és major que no pas el d’un carboni amb
hibridació sp, que combina els dos efectes: σ-atractor i π-donador d’electrons. Tal com es pot observar
32
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
al diagrama de bandes de RMN de 11B de la Figura 2.1, els bors que estan units a grups al·lil, compost
(4), apareixen a camp molt més baix que els mateixos vèrtexs substituïts per grups feniletinil del
compost (5), que només es situen 1.5 ppm a camp més baix que els B(9,12) de l’o-carborà (1).
Els diagrames de barres de RMN de
11B
presentats a la Figura 2.2 permeten establir una
comparació entre l’o-carborà i els dos isòmers de posició obtinguts en aquest apartat: l’un conté dos
àtoms de iode sobre els vèrtexs B(9,12) i dos grups fenil sobre el els bors B(8,10), el compost (8); i
l’altre, que sobre els vèrtexs B(9,12) hi té grups fenil i sobre els bors B(8,10) àtoms de iode, el compost
(11).
4,5,7,11
4
<δ>: -10.8 ppm
3
9,12
3,6
8,10
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
ppm
4
<δ>: -10.5 ppm
3
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
4
-25 ppm
<δ>: -10.9 ppm
3
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
ppm
Figura 2.2. Diagrama de barres dels desplaçaments químics de RMN de 11B{1H} de l’o-carborà no substituït (1), del derivat
9,12-Ph2-o-carborà (10) i dels dos isòmers de posició heterosubstituïts amb dos grups fenil i dos àtoms de iode: 8,10-I2-9,12Ph2-o-carborà (11) i el 8,10-Ph2-9,12-I2-o-carborà (8). Els espectres s’han enregistrat en solucions d’acetona-d6 i estan
referits al BF3·Et2O extern.
Observant els desplaçaments químics d’aquests dos isòmers en relació als de l’o-carborà (1), es pot
comprovar que l’efecte que el substituent (sigui iode o fenil) provoca sobre el bor ipso depèn clarament
del parell de vèrtexs del clúster al que s’enllaça. Així doncs, els dos àtoms de iode units als vèrtexs
33
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
B(8,10) provoquen un major efecte apantallant sobre els bors ipso (desplaçant el pic fins a -11.1 ppm a
camp més alt que el mateix senyal de l’o-carborà), que no pas si es troben units als vèrtexs B(9,12), on
el pic apareix només -8.5 ppm a camp més alt que el de (1).
Passa exactament el mateix, encara que en menor grau, quan el substituent és un grup fenil, perquè
unit als vèrtexs B(8,10) provoca un efecte desapantallant major que si està enllaçat als vèrtexs B(9,12),
desplaçant així els senyals dels bors ipso +8.4 ppm i +7.1 ppm a camp més baix que els de l’o-carborà,
respectivament.
Per explicar aquests resultats es podrien considerar dos factors, o bé que s’estableix un millor
solapament entre els orbitals del substituent i els orbitals dels B(8,10), ja que tant els efectes πretrodonador del iode com σ-acceptor del fenil són manifestament més efectius sobre aquest dos
vèrtexs; o bé que l’efecte, tant apantallant com desapantallant, del substituent sobre els vèrtexs B(9,12)
es veu modificat per l’efecte antípodes als carbonis del clúster.[8], [21], [22], [23]
Espectroscòpia de RMN de 1H i 13C{1H}. Les ressonàncies d’aquests dos nuclis també són sensibles
al tipus i al grau de substitució del clúster. En especial, els desplaçaments químics de Cclúster-H en els
espectres de RMN de 1H mostren importants variacions. L’introducció d’àtoms de iode sobre els vèrtexs
de bor fa que aquests protons enllaçats als Cclúster ressonin a camp més baix, esdevenint més àcids
(Taula 2.3). Aquesta tendència, que és additiva, provoca un desplaçament uniforme del senyal de RMN
de protó d’uns 0.25 ppm a camp més baix per cada àtom de iode incorporat. [26] Tanmateix, de forma
general, quan són grups orgànics els que s’enllacen als vèrtexs de bor, els protons units als Cclúster
apareixen a camp més alt a l’espectre de RMN de 1H. Es pot dir, per tant, que el clúster perd acidesa
(Taula 2.3).
L’espectroscòpia de RMN de 1H ha estat molt útil en l’identificació dels fragments orgànics presents
en cadascun dels compostos. Així, els grups al·lil dels compostos (4) i (6) apareixen als espectres de
protó separats en tres grups de senyals (Figura 2.3), que mostren les ressonàncies i els acoblaments
típics d’una olefina terminal, els protons de la qual mostren un patró AMX[24] (Figura 2.4). En el cas del
compost (6) es distingeixen un parell de multiplets per a cada grup, atès que les quatre unitats
al·líliques estan disposades en vèrtexs equivalents dos a dos, B(9,12) i B(8,10).
S’ha analitzat aquest sistema d’acoblaments AMX pel conjunt de senyals del grup al·lil del compost
9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (4) a la Figura 2.4, on es mostra una representació gràfica del
grup al·lil, seguit del multiplet corresponent als protons Hc de l’olefina (que apareix entre 5.85 i 5.72
ppm), així com, també, el conjunt de constants d’acoblament de Hc amb els protons veïns. Els protons
Ha i Hb del grup al·lil apareixen junts a l’espectre de RMN de protó com un multiplet entre 4.60 i 4.90
34
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
ppm, tot i no ser químicament ni magnèticament equivalents. Això fa que el protó H c s’acobli de manera
diferent als protons Ha (en cis), Hb (en trans), i Hd; donant un senyal de 12 pics corresponent a un doblet
de triplets de doblets (Figura 2.4). Els protons Hd enllaçats directament als vèrtexs de B(9,12) del
clúster apareixen a 1.64 ppm en forma de singlet ample, degut a l’acoblament amb els àtoms de bor.
Hd
Ha, Hb
C c-H
Hc
Figura 2.3. Espectres de 1H-RMN corresponents als compostos (4) a baix i, (6) a dalt, enregistrats en CDCl3 i referits al
5.90
5.85
5.80
(ppm)
5.75
5.7180
5.7513
5.7444
5.7771
5.7752
5.7708
5.8073
5.8023
5.8004
5.8338
5.8268
5.8596
TMS. S’observen tres grups de senyals pels grups al·lil situats en branques equivalents entre si, B(9,12) i B(8,10).
Hc
5.70
5.65
12 pics (doblet de triplets de doblets)
3 J(H
c,Hb )=9.8 Hz
3 J(H
c,Hd )=7.7 Hz
3 J(H
c,Ha )=2.1 Hz
Figura 2.4. D’esquerra a dreta, senyal de l’espectre de 1H corresponent al protó Hc del compost (4) enregistrat en CDCl3 i
referit al TMS, esquema d’acoblaments entre els protons Hc i els altres protons de l’al·lil (amb els corresponents valors de
les constants d’acoblament) i, representació del grup al·lil terminal.
Dels valors de desplaçament químic de RMN de
13C{1H}
que es mostren a la Taula 2.3, se
35
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
n’extreuen dues conclusions. La primera és que la substitució dels protons units als vèrtexs de bor per
àtoms de iode no afecta significativament al desplaçament químic del Cclúster, respecte el senyal de l’ocarborà, compostos (2), (3), (7), (8), (11). La segona és que la incorporació de grups orgànics sobre els
vèrtexs de bor dels compostos (4), (5), (6), (9) provoca un efecte apantallant sobre el Cclúster desplaçant
sensiblement el senyal a camps més alts, fet que indica un augment de la densitat electrònica sobre el
nucli, segurament ocasionat per l’abans esmentat efecte antípodes.
δ (1H) ppm
δ (13C{1H}) ppm
ʋ (cm-1)
Compost
Substituents
Cclúster-H
Cclúster-H
ʋ (Cc-H)
ʋ (B-H)
(1)
H
3.65
56.1
3070
2576
(2)
9,12-I2
5.15
54.5
3060, 3037
2645, 2611
(3)
8,9,10,12-I4
5.57
56.2
3024
2623
(4)
9,12-(CH2=CHCH2)2
3.42*
48.3*
3072
2594
(6)
8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4
3.37*
46.5*
3072
2617, 2596
(5)
9,12-(PhC≡C)2
3.43
48.3
3065
2607
(7)
8,9,10,12-(PhC≡C)3I
5.04, 4.77
46.4, 45.5
3059
2617
(10)
9,12-Ph2
4.67
51.5
3069
2610
(9)
8,10-Ph2-9,12-(CH2=CHCH2)2
3.62
49.3
3065
2607
(8)
8,10-Ph2-9,12-I2
5.06
52.7
3047
2600
(11)
8,10-I2-9,12-Ph2
5.38
56.3
3046
2609
Taula 2.3. Desplaçaments químics de 1H i 13C{1H} (ppm) en acetona-d6 i freqüències de vibració (cm-1) dels Cclúster-H i dels
B-H de tots els compostos presentats en aquesta secció. * Dades de RMN de 1H i 13C{1H} enregistrades en CDCl3.
En els espectres de RMN de 13C{1H}, els senyals dels carbonis enllaçats directament als àtoms de
bor, que apareixen a camp més alt,[25] són molt amples i de vegades difícils de detectar. Això pot venir
provocat per l’acoblament del carboni amb el nucli de bor que, en estat natural, està format per 11B
(80.4%, I = 3/2) i 10B (19.6%, I = 3), dos nuclis amb moment elèctric quadrupolar.[24]
Espectroscòpia d’infraroig. L’espectroscòpia vibracional ha permès identificar els diferents grups
funcionals dels compostos presentats en aquesta secció, així com, també, valorar l’efecte que els
substituents exerceixen sobre les freqüències de vibració dels l’enllaços Cclúster-H i B-H (Taula 2.3).
La conclusió principal de l’estudi espectroscòpic és que a graus de iodació més elevats la
freqüència de vibració de l’enllaç Cclúster-H disminueix marcadament, fet que indica un afebliment de la
36
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
força de l’enllaç entre els dos nuclis i un increment potencial de l’acidesa del protó, segurament degut
a la presència d’interaccions febles Cc-H···I en estat sòlid.
En canvi, l’efecte que provoquen els diferents substituents, tant el iode com els grups orgànics,
sobre la tensió dels enllaços B-H és justament contrari a l’anterior, ja que s’observa un augment de les
freqüències de vibració indicant un enfortiment d’aquests enllaços B-H. Una possible explicació podria
raure en el fet que la incorporació de substituents sobre el clúster suposa un enriquiment electrònic, i
això, en definitiva, implicaria un enriquiment d’electrons sobre els vèrtexs B-H.
Difracció de Raigs-X. S’han aconseguit fer créixer monocristalls aptes per difracció de raigs X del
compost (6) que, essent un oli, ha cristal·litzat sense dissoldre’l en cap solvent orgànic. La resolució de
l’estructura cristal·lina mostra que hi ha dos clústers per cel·la unitat, i que una de les quatre branques
al·líliques és la que dirigeix l’empaquetament de l’estructura (Figura 2.5). Alhora, s’observa com
cadascun dels protons del carboni del clúster estableix un tipus de contacte curt intermolecular –inferior
a la suma dels radis de Van der Waals– diferent: l’un interacciona amb el carboni terminal d’un al·lil,
mentre que l’altre contacta simultàniament amb els dos carbonis del doble enllaç d’una altra branca.
Figura 2.5. A l’esquerra: representació ORTEP de la unitat de cel·la de l’estructura molecular de 8,9,10,12-(CH2=CHCH2)41,2-closo-C2B10H8 (6). Les el·lipsoides d’una de les branques al·líliques mostren un desordre major que les de les altres tres.
A la dreta: detall de les interaccions que presenta el compost en la seva estructura cristal·lina a través de l’eix cristal·logràfic
a, en blanc = H, rosa = B, gris = C. Els contactes curts inferiors a la suma dels radis de Van der Waals es troben
representats com a línies de punts negres. Paràmetres cristal·logràfics més destacats: Cc-Cc: 1.624 Å; Cc-H···C: 2.762 Å,
2.740 Å, 3.092 Å; C=C: 1.186-1.350 Å, Cc-H···C: 153.1º.
Pel compost 8,10-Ph2-9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H8 (9) s’han obtingut monocristalls –
crescuts en cloroform– aptes per difracció de raigs X. La resolució de l’estructura cristal·lina mostra que
37
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
hi ha un sol clúster per cel·la unitat i que l’empaquetament de l’estructura està regit per tres tipus
d’interaccions intermoleculars inferiors a la suma dels radis de Van der Waals. El primer tipus
d’interacció es dóna entre els protons dels carbonis del clúster i els carbonis dels anells aromàtics. En
el segon tipus, els protons i els carbonis al·lílics terminals interaccionen entre si. I per últim, s’observen
interaccions entre els protons dels anells aromàtics i els protons al·lílics terminals (Figura 2.6).
Figura 2.6. A dalt: representació ORTEP de la unitat de cel·la de l’estructura molecular del compost 8,10-Ph2-9,12(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H8 (9). A baix: detall de les interaccions que presenta el compost en la seva estructura
cristal·lina a través de l’eix cristal·logràfic b, en blanc = H, rosa = B, gris = C. Els contactes curts inferiors a la suma dels
radis de Van der Waals es troben representats com a línies de punts negres. Paràmetres cristal·logràfics més destacats: CcCc: 1.691 Å; Cc-H: 1.10 Å; C=C: 1.281-1.296 Å, Cc-H···CPh: 2.72-2.86 Å (129.4º).
Del compost 9,12-(PhC≡C)2-1,2-closo-C2B10H10 (5) també s’han obtingut monocristalls crescuts en
cloroform, a partir dels quals s’ha pogut resoldre l’estructura cristal·lina amb difracció de raigs X. A la
part superior de la Figura 2.7 es mostra la representació ORTEP de l’estructura molecular d’aquest
compost, a la qual s’observa que apareixen dos clústers per cel·la unitat. A la mateixa figura, però a la
part inferior, es presenta el detall de les interaccions intermoleculars –amb una distància inferior a la
38
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
suma dels radis de Van der Waals– que dirigeixen l’empaquetament del cristall. Els dos protons dels
carbonis del clúster d’una de les dues molècules de la cel·la unitat estableixen interaccions
intermoleculars amb els dos carbonis del triple enllaç, mentre que els carbonis del clúster de l’altre
molècula, interaccionen, alhora, amb un dels carboni del triple enllaç i amb dos dels carbonis de l’anell
aromàtic. L’empaquetament de l’estructura, vist a través de l’eix cristal·logràfic c, mostra una disposició
de les molècules en capes, unides entre si mitjançant les abans esmentades interaccions
intermoleculars. Cal esmentar que no s’observa cap tipus d’interacció intermolecular entre les
respectives capes.
Figura 2.7. A la part superior: representació ORTEP de la unitat de cel·la de l’estructura molecular del compost 9,12(PhC≡C)2-1,2-closo-C2B10H10 (5). A la part inferior: detall de les interaccions que presenta el compost en la seva estructura
cristal·lina, en blanc = H, rosa = B, gris = C. Els contactes curts inferiors a la suma dels radis de Van der Waals es troben
representats com a línies de punts negres. Paràmetres cristal·logràfics més destacats: Cc-Cc: 1.618 Å; Cc-H: 1.10 Å; CcH···Csp: 2.540-2.717 Å (145.7-152.3º), Cc-H···Cph: 2.473 Å (138.2-57.7º), C≡C: 1.193 Å. L’angle que formen les dues
cadenes amb el clúster és de 120.82º.
39
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
2.1.2. Reactivitat dels grups al·lil dels derivats B-substituïts.
2.1.2.1.
Reaccions d’acoblament creuat de Heck.
La reacció de Heck, que va ser descoberta per Mizokori l’any 1971, [27] i posteriorment millorada per
Heck l’any 1972,[28] permet la formació de nous enllaços C-C mitjançant l’acoblament creuat d’halurs
d’aril amb alquens, gràcies a l’acció catalítica del pal·ladi. Amb el pas dels anys, aquesta reacció s’ha
anat desenvolupant i optimitzant fins a fer possible l’acoblament d’olefines amb halurs menys reactius,
com els bromurs,[29] clorurs,[30] triflats,[31] tosilats,[32] sals aríliques de diazoni[33] o, fins i tot, amb halurs de
vinil.[34] Generalment, amb la reacció de Heck s’aconsegueix introduir grups aril sobre dobles enllaços
amb una elevada estereospecificitat i d’una forma eminentment regioselectiva. No obstant això,
existeixen molts factors que poden influir en el desenvolupament del cicle catalític, com la temperatura,
el complex de pal·ladi de partida, l’halur d’aril emprat, la base que intervé en el procés de regeneració
de l’espècie activa de pal·ladi, etc., ocasionant una possible formació de subproductes indesitjats.
En aquest apartat s’han dut a terme reaccions d’acoblament creuat tipus Heck sobre els grups
olefínics terminals dels compostos 9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (4) i 8,9,10,12(CH2=CHCH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (6), sintetitzats anteriorment. En primer lloc, s’ha volgut comprovar
que l’arilació dels grups al·lil enllaçats al clúster d’o-carborà s’aconseguia amb bon rendiment utilitzant
PhI (un dels reactius que ha demostrat més eficient en aquest tipus de reaccions catalítiques) per, tot
seguit, avaluar l’acoblament dels mateixos grups al·lil amb l’enllaç B-I del compost 9-I-1,2-closoC2B10H11[35] i establir-ne una comparació.
Cal remarcar que s’ha aconseguit acoblar satisfactòriament grups aril sobre totes dues branques
al·líliques del compost (4), obtenint, així, el compost 9,12-(PhCH=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (12) amb
un rendiment del 65% (Esquema 2.4). Tanmateix, amb l’acoblament de Heck sobre el compost (6),
únicament s’ha aconseguit introduir grups aril sobre dues de les quatre branques, restant els altres dos
grups al·lil intactes, obtenint el compost 8,9,10,12-(PhCH=CHCH2)2-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10
(13) amb un rendiment del 54%.
Esquema 2.4. Reacció d’acoblament creuat de Heck entre el PhI i el compost (4), utilitzant 2,6-lutidina com a base i en
presència catalítica de cis-[PdCl2(PPh3)2] (4% molar), en DMF com a dissolvent.
40
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Les reaccions d’acoblament de Heck acostumen a requerir temperatures elevades (entre 100 i
160ºC),[36] és per això que decidim utilitzar DMF com a dissolvent, ja que presenta un punt d’ebullició de
153ºC. D’altra banda, hem optat pel complex cis-[PdCl2(PPh3)2] com a catalitzador, atès que els
lligands trifenilfosfina monodentats estabilitzen el metall,[29] i això resulta força beneficiós en termes
d’increment de reactivitat i selectivitat durant l’acoblament.
D’acord amb la bibliografia,[37], [38], [39], [40], [41], [42] a la Figura 2.8 es mostra una proposta mecanística
pel cicle catalític d’acoblament de Heck del l’aril sobre el grup al·lil del compost (4). Cal esmentar que
únicament s’ha representat l’acoblament d’una de les dues branques perquè resulti més clar, però a
priori es pressuposa que es repeteix el cicle pel segon grup al·lil.
Figura 2.8. Mecanisme proposat per a cadascun dels passos del cicle catalític d’acoblament de Heck del PhI sobre els
grups al·lil del compost (4).
Estudis mecanístics demostren que el procés d’addició oxidant és un pas irreversible del cicle
catalític, i que en cap cas es considera que sigui el pas determinant de la velocitat de la reacció
d’acoblament de Heck quan és el iodur d’aril el que s’addiciona sobre un complex de pal·ladi que conté
lligands trifenilfosfina.[43]
Durant el procés de carbometal·lació es considera que el trencament i formació de nous enllaços CC es dóna en un pas concertat, en el qual el fragment arílic migra cap al sistema π de forma
41
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
regioselectiva, sota control estèric, cap al carboni de la olefina que estigui menys substituït (Figura 2.8,
complex (v)).[29]
Aquesta afirmació es pot demostrar fàcilment amb l’anàlisi dels espectres d’RMN de 1H i 13C{1H}
dels
compostos
9,12-(PhCH=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10
(12)
i
8,9,10,12-(PhCH=CHCH2)2-
(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (13), obtinguts de les respectives reaccions d’acoblament de Heck
sobre els derivats al·lílics de partida (4) i (6). En cap cas s’observa la migració de l’anell aromàtic sobre
els carbonis més substituïts del grup al·lil, ans al contrari, sempre es troba en posició terminal.
L’etapa d’eliminació de l’hidrogen situat en posició β es postula que passa per un estat de transició
cíclic, [44] que presenta certa densitat de càrrega sobre el carboni de l’olefina que conté l’anell aromàtic,
i que serà estabilitzat per grups donadors d’electrons com els lligands trifenilfosfina. Tal com es pot
observar a la Figura 2.9, l’hidrogen s’elimina estereoespecíficament en syn, i l’eficiència del procés
d’eliminació depèn directament de la capacitat del doble enllaç per dissociar-se del complex (v) (Figura
2.8).
Figura 2.9. Estat de transició proposat per l’alliberament de l’hidrogen en posició β de la olefina, pas previ a la formació del
complex (vi) i a l’obtenció del compost finalment acoblat al grup aril del cicle catalític.
Com que es tracta d’una etapa reversible, una dissociació massa lenta de la olefina pot provocar
una isomerització del doble enllaç –a causa de l’eliminació de l’altre possible hidrogen en β– generant
subproductes indesitjats. Aquest procés requereix d’una readmissió del doble enllaç sobre el complex
de pal·ladi (v) (Figura 2.8) però en sentit contrari.[45] És possible eludir aquesta tendència afegint al
medi de reacció una amina secundària com la 2,6-lutidina, en comptes de l’amina terciària NEt3 que
s’usa habitualment. D’aquesta manera, és possible extreure l’hidrogen ràpidament i afavorir, així, la
dissociació de l’olefina.[36] En alguns casos, la presència de lligands trifenilfosfina sobre el metall fa
disminuir considerablement la possibilitat de readmissió del doble enllaç, aconseguint així una retenció
de la configuració inicial de l’alquè.[29] Alhora, cal tenir en compte que s’eliminarà majoritàriament aquell
hidrogen en β que doni com a resultat l’olefina termodinàmicament més estable. [36]
Els resultats dels espectres d’RMN de 1H i 13C{1H} dels compostos (12) i (13) confirmen que el
42
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
procés d’eliminació de l’hidrogen en β ha estat estereoselectiu, ja que no s’observen pics que
assenyalin la formació d’un carboni sp2 enllaçat directament als vèrtexs de bor, aquest fet indicaria
clarament que l’olefina ha isomeritzat.
L’acoblament creuat de Heck entre el compost (4) i el derivat monoiodat de l’o-carborà 9-I-1,2-closoC2B10H11 ofereix una realitat ben diferent a l’anterior, tot i dur a terme la reacció sota les mateixes
condicions. Per començar, hem aconseguit acoblar tan sols un clúster d’o-carborà sobre una de les
branques del compost (4), i amb un rendiment força baix (del 14%). Un augment del temps de reacció,
així com diversos canvis en les diferents variables del procés –com un increment de la quantitat del
catalitzador cis-[PdCl2(PPh3)2]– no s’ha traduït en una millora del rendiment de la reacció, al contrari,
s’ha obtingut una proporció major del producte 5-I-7,8-nido-C2B9H11, fruit de la degradació parcial del
compost closo monoiodat per l’acció nucleòfila de la 2,6-lutidina. Una possible explicació de l’escassa
efectivitat de la reacció d’acoblament es pot trobar a l’etapa reversible d’addició oxidant de l’enllaç B-I
sobre el complex de pal·ladi (0), atès que aquest pas no està desplaçat cap a la formació del complex
B-carboranil PdLI(II) per efectes d’impediment estèric, determinant així la velocitat de reacció del cicle
catalític.[46], [47], [48] Aquesta condició no es dóna en altres cicles catalítics similars d’acoblament creuat –
com el de Kumada, per exemple– perquè, malgrat que l’addició oxidant és una etapa poc favorable, el
pas de transmetal·lació està fortament afavorit per l’acció combinada del reactiu organometàl·lic i el
CuI.
2.1.2.2.
Reacció d’hidroboració i oxidació dels grups al·lil.
Amb el propòsit d’obtenir nuclis de creiexement dendrimèric que siguin llargament versàtils en front
d’una multitud de reaccions de substitució o d’acoblament, s’ha decidit introduir grups hidroxil terminal
sobre les branques al·líliques dels compostos (4) i (6) per la gran quantitat de reaccions de
derivatització que ofereixen a posteriori. L’incorporació de grups alcohol en posició terminal obre la
porta a la generació d’una nova família de dendrons neutres o aniònics –amb diferents funcions
reactives– que proporcionen un ampli ventall de possibilitats de creixement.
Esquema 2.5. Reacció d’hidroboració de les quatre unitats olefíniques del compost (6) per l’efecte del BH3·THF i, posterior
oxidació per mitjà de l’H2O2 en medi bàsic aquós de KOH. D’aquesta reacció s’obté el compost 8,9,10,12-(OHCH2CH2CH2)41,2-closo-C2B10H8 (15).
43
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Així doncs, els grups olefínics terminals dels compostos 9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (4)
i 8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (6) han estat sotmesos a una reacció d’hidroboració amb
BH3·THF i posterior oxidació amb H2O2 en medi bàsic aquós, que comporta l’addició regioespecífica
anti-Markovnikov de molècules d’aigua sobre els dobles enllaços (Esquema 2.5). Els productes
resultants, obtinguts com a sòlids blancs, han estat caracteritzats per les tècniques habituals i
identificats com a 9,12-(HOCH2CH2CH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (14) i 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2closo-C2B10H8 (15), adquirits amb uns rendiments del 93 i del 86%, respectivament.
2.1.2.3.
Caracterització.
Cal esmentar que la discussió de la caracterització dels compostos 9,12-(HOCH2CH2CH2)2-1,2closo-C2B10H10 (14) i 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (15) es durà a terme al següent
apartat, sobretot per analogia amb els compostos que allà es presenten. A continuació, es farà l’anàlisi
de les dades experimentals de caracterització estructural obtingudes pels compostos (12) i (13).
Espectroscòpia d’infraroig i de RMN de 11B, 11H i 13C{1H}. De l’anàlisi de l’espectre de ressonància
magnètica de bor del compost (12) se n’extreu que els anells aromàtics acoblats als grups al·lil terminal
desplacen el senyal dels vèrtexs B(9,12) lleugerament a camp més alt, respecte del compost de partida
(4). Es desconeix la posició relativa dels dos grups aromàtics del compost (13), ja que per
espectroscòpia d’RMN no ha estat possible l’assignació inequívoca de la posició relativa de cada anell
aromàtic acoblat. No obstant això, el fet que apareguin dos parells de senyals indica que el clúster ha
perdut simetria, ja sigui perquè cada aril s’ha situat en branques situades en posicions no equivalents, o
bé, perquè, en dissolució, el moviment de les cadenes faci que vèrtexs de bor equivalents es diferenciïn
(Taula 2.4).
Compost
Substituents
B(3,6)
B(4,5,7,11)
B(8,10)
B(9,12)
<δ>
(4)
9,12-(CH2=CHCH2)2
-16.3
-14.3
-8.6
7.5
-9.2
(6)
8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4
-17.8
-13.7
1.9
7.8
-7.1
(12)
9,12-(PhCH=CHCH2)2
-15.4
-13.7
-8.4
6.0
-9.4
(13)
8,9,10,12-(PhCH=CHCH2)2-(CH2=CHCH2)2
-18.2
-14.4
1.2, 0.3
7.4, 5.9
-7.9
Taula 2.4. Desplaçament químic de RMN de 11B{1H} (ppm) dels compostos presentats en aquest apartat, en acetona-d6 i
referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
Les espectroscòpies d’RMN de 1H i 13C{1H} han estat de gran utilitat a l’hora de confirmar que
44
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
l’acoblament dels anells aromàtics es dóna regioselectivament sobre el carboni menys substituït del
grup al·lil. Per una banda, el valor de les integrals dels protons assignats al doble enllaç indiquen que
l’aril es troba en posició terminal. Per l’altra, mentre que el senyal del carboni terminal del grup al·lil del
producte de partida (4) apareix a 118 ppm, el del mateix carboni –si està enllaçat a un aril– es desplaça
a camp baix fins 133 ppm.
L’estereospecificitat amb què s’elimina l’hidrogen en β (a l’últim pas del cicle catalític, veure Figura
2.8) per donar únicament l’isòmer que té el doble enllaç en posició terminal, també es pot demostrar per
espectroscòpia de 1H, si tenim en compte el valor de les integrals dels hidrògens de la cadena
orgànica. Alhora, es pot demostrar també per espectroscòpia de 13C{1H}, si observem les diferències en
els desplaçaments químics de cada carboni en relació als dels productes de partida.
A la Taula 2.5 es mostren els valors de desplaçament químic dels protons enllaçats als carbonis del
clúster, els dels Cclúster, i les freqüències de vibració dels enllaços Cc-H i B-H de tots els compostos
presentats. Queda palès que l’acoblament de grups aril sobre els productes (4) i (6) no produeix un
efecte significatiu en els desplaçaments químics, així com tampoc ho fa en les freqüències de vibració.
δ (1H) ppm δ (13C{1H}) ppm
ʋ (cm-1)
Compost
Substituents
Cclúster-H
Cclúster-H
ʋ (Cc-H)
ʋ (B-H)
(4)
9,12-(CH2=CHCH2)2
3.42*
48.3*
3072
2594
(6)
8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4
3.37*
46.5*
3072
2617, 2596
(12)
9,12-(PhCH=CHCH2)2
3.32
48.5
3065
2594
(13)
8,9,10,12-(PhCH=CHCH2)2-(CH2=CHCH2)2
3.40, 3.34
47.9
3064
2613, 2591
Taula 2.5. Desplaçaments químics de RMN de 1H i 13C{1H} (ppm) en acetona-d6 i freqüències de vibració (cm-1) dels CclústerH i dels B-H de tots els compostos presentats en aquesta secció. * Dades de RMN de 1H i 13C{1H} enregistrades en CDCl3.
Espectrometria de masses MALDI-TOF-MS. Aquesta és l’eina de caracterització que ha resultat de
més utilitat pels compostos obtinguts en la present secció, ja que ens permet confirmar la quantitat de
grups aril o clústers d’o-carborà que s’ha aconseguit acoblar sobre les branques al·líliques dels
compostos (4) i (6).
A tall d’exemple, es mostra l’espectre de masses experimental MALDI-TOF del compost (12), on
apareix un pic de massa/càrrega (m/z) que concorda amb el pes molecular i que manifesta una
distribució isotòpica que està perfectament d’acord amb l’espectre teòric (Figura 2.10).
45
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Espectre experimental
7000000
Espectre teòric
376.84
Intensitat
100,0
376,35
80,0
Intensity
60,0
40,0
20,0
0
368.0
m/z
m/z
384.0
0,0
C:\Ariadna\Maldi\20-05-09\AP193c\0_H8\1\1Ref \pdata\1\1r (19:17 06/27/11)
Description:
375,00
380,00
Figura 2.10. Espectrometria de masses MALDI-TOF del compost (12). A l’esquerra l’espectre experimental i, a la dreta, la
representació del pic molecular teòric.
2.1.3. Reactivitat dels grups hidroxil dels derivats B-substituïts.
En el present apartat s’han desenvolupat reaccions de funcionalització i acoblament sobre els grups
hidroxílics dels compostos (14) i (15), des de la substitució per bons grups sortints (clor, brom o grup
tosil), l’oxidació a funció carboxílica, l’esterificació amb àcids orgànics, fins a l’acoblament amb
metal·lacarborans funcionalitzats. A continuació, als Esquemes 2.6 i 2.7, s’exposen totes les reaccions
que s’han desenvolupat a l’entorn dels grups hidroxipropil terminal d’aquests dos compostos.
Esquema 2.6. Mapa de reactivitat a l’entorn dels grups hidroxílics del compost (14), on es mosta: (i) SOCl2 i
[N(CH2)3CH3)4]Cl en dissolució de THF a temperatura ambient, (ii) PPh3 i CBr4 en dissolució de CH2Cl2 a temperatura
ambient, (iii) àcid benzoic, DCC i DMAP en dissolució de CH2Cl2 a temperatura ambient.
46
385,00
3
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Esquema 2.7. Mapa de reactivitat a l’entorn dels grups hidroxílics del compost (15), on es mosta: (i) SOCl2 i
[N(CH2)3CH3)4]Cl en dissolució de THF a temperatura ambient, (ii) PPh3 i CBr4 en dissolució de CH2Cl2 a temperatura
ambient, (iii) TsCl, N(CH2CH3)3, [NH(CH3)3]Cl en dissolució de toluè a temperatura ambient, (iv) d’òxid de crom (VI) en
acetona i H2SO4 a temperatura ambient, (v) àcid benzoic, DCC i DMAP en dissolució de CH2Cl2 a temperatura ambient.
2.1.3.1.
Substitució dels grups hidroxil per bons grups sortints: halogenació i
tosilació.
Per poder fer créixer un nucli de dendró de forma divergent cal que les branques continguin grups
funcionals reactius que permetin introduir noves generacions a l’estructura dendrimèrica. Una via per
aconseguir-ho consisteix en la substitució del grup funcional terminal per una molècula que, gràcies a la
seva capacitat com a agent nucleòfil, quedarà incorporada a l’estructura fent-la créixer. És per això que
resulta indispensable derivatitzar el grup hidroxil terminal cap a altres funcions que es comportin com a
bons grups sortints davant de reaccions de substitució nucleofílica, com els halògens o el grup tosil.
La substitució dels alcohols terminals dels compostos (14) i (15) per àtoms de clor s’ha aconseguit
afegint clorur de tionil (SOCl2) en presència catalítica de clorur de tetrabutil amoni, donant així com a
resultat els compostos 9,12-(ClCH2CH2CH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (16) i 8,9,10,12-(ClCH2CH2CH2)4-1,2closo-C2B10H8 (18), amb bons rendiments,superiors al 90% en ambdós casos (Esquemes 2.6 i 2.7, (i)).
D’altra banda, per obtenir els compostos 9,12-(BrCH2CH2CH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (17) i 8,9,10,12(BrCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (19) s’ha dut a terme la reacció d’Apple,[49] que a partir de l’acció
combinada de la trifenilfosfina i el tetrabromur de carboni –que actua alhora com a font de bromurs i
47
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
com a base– s’aconsegueixen substituir tots els grups hidroxil per àtoms de brom amb rendiments del
75 i 72%, respectivament (veure Esquemes 2.6 i 2.7, (ii)).
Una de les funcions orgàniques que es consideren millor grup sortint davant d’atacs nucleofílics és
el grup tosil,[50] atesa la gran estabilitat per ressonància de la seva base conjugada. En aquest cas, tal
com s’observa a l’Esquema 2.7 (iii), s’ha decidit únicament substituir per grups tosil els alcohols del
derivat que té quatre branques, afegint clorur de tosil, trietilamina com a base i clorur de trimetilamoni
com a catalitzador bàsic, per tal d’obtenir el compost 8,9,10,12-(TsOCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8
(20) amb un rendiment del 72%.
Són molts els estudis que s’elaboren cada any per millorar les aplicacions mèdiques dels clústers de
bor funcionalitzats –sobretot en relació al tractament del càncer amb la tècnica del BNCT i amb
sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs– incorporant molècules biològicament actives com els
àcids nucleics,[51] els aminoàcids,[52] les bases nitrogenades,[53] els nucleòsids,[54] els liposomes,[55] els
anticossos,[56] les porfirines,[57] etc. Les estructures que aquí es presenten poden significar un avenç en
la construcció de macromolècules biològicament compatibles gràcies a la incorporació de grups
eminentment sensibles a reaccions de substitució que, situats a la perifèria del nucli de l’o-carborà,
afavoriran el creixement de l’estructura dendrimèrica a través de la introducció de biomolècules.
2.1.3.2.
Oxidació dels grups hidroxil a àcids carboxílics.
La reacció d’oxidació dels grups hidroxipropil terminal cap a funcions àcid carboxílic s’ha efectuat
únicament sobre el compost 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (15) fent servir la mescla
reactiva de Jones,[58] que consisteix en una dissolució d’òxid de crom (VI) en acetona i àcid sulfúric
diluït. El compost 8,9,10,12-(HOCOCH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (21) s’ha obtingut amb un 75% de
rendiment (Esquema 2.7, (iv)).
Novament, aquesta molècula permet el creixement de l’estructura dendrimèrica sobre les quatre
cadenes que s’estenen regioselectivament des dels vèrtexs de bor més allunyats dels carbonis del
clúster. A més, els dos vèrtexs Cc-H adjacents es mantenen intactes i disponibles per ser
funcionalitzats, ja sigui per ancorar-los a superfícies, per establir interaccions supramoleculars a través
d’enllaços d’hidrogen o per incorporar-hi biomolècules que actuïn de vectors i que selectivament
dirigeixin el compost justament on hagi de ser alliberat mitjançant mecanismes drug delivery.
2.1.3.3.
Reacció d’esterificació entre els grups hidroxil i àcids orgànics.
En aquest cas, s’ha volgut comprovar que sobre les funcions hidroxíliques terminals dels compostos
(14) i (15), a part de poder ser oxidades o substituïdes per altres grups funcionals, es podien dur a
terme reaccions d’acoblament amb grups relativament voluminosos, a fi i efecte de demostrar que el
48
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
creixement de l’estructura és possible, fins i tot quan es tracta del derivat que conté quatre branques
propíliques adjacents. Així doncs, s’han efectuat reaccions d’esterificació entre els compostos 9,12(HOCH2CH2CH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (14) i 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (15) amb
àcid benzoic (veure Esquemes 2.6, (iii) i 2.7, (v)). S’ha optat per una variant de la clàssica reacció
d’esterificació, anomenada d’Steglich,[59] que en comptes d’utilitzar piridina com a base –compost
nucleòfil que degrada parcialment els clústers closo– fa servir N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) com a
base en quantitats catalítiques i N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) com a reactiu d’acoblament.
D’aquesta manera no es detecta gens de degradació dels compostos (14) i (15) de partida, i l’únic
subproducte que deriva de la reacció és la diciclohexilurea que, essent insoluble en el dissolvent
CH2Cl2, s’elimina per filtració. Amb aquest procediment sintètic s’han aconseguit els compostos 9,12(PhCOOCH2CH2CH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (22) i 8,9,10,12-(PhCOOCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8
(23) amb rendiments lleugerament superiors al 60% en ambdós casos.
2.1.3.4.
Obertura de l’anell de dioxà del 3,3’-Co-(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11) a
través dels grups hidroxil.
Fins a aquest moment s’han presentat plataformes de construcció dendrimèrica de compostos
neutres. Ara, en canvi, es planteja una nova família d’estructures de caràcter polianiònic, generada a
partir d’acoblaments entre els compostos (14) i (15) i el metal·locarborà zwiteriònic funcionalitzat amb
un anell de dioxà, el complex [3,3’-Co(8-(OCH2CH2)2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)]. Aquest compost
zwiteriònic fou sintetitzat per primer cop per Plešek l’any 1997, a partir de Cs[3,3’-Co(1,2-C2B9H11)2],
1,4-dioxà i Me2SO4.[60] El procediment sintètic fou posteriorment revisat i millorat fins a obtenir el mateix
complex amb un rendiment més elevat, emprant BF3·OEt2 com a àcid de Lewis.[61]
S’ha demostrat en repetides ocasions que l’anell de dioxà del compost 3,3’-Co-(8-(OCH2CH2)2-1,2C2B9H10-1’,2’-C2B9H11) és susceptible a l’atac de multitud d’agents nucleòfils, que originen l’obertura de
l’anell generant la corresponent espècie aniònica (vegi’s l’apartat d’Introducció). A la literatura científica
existeixen dendrímers que incorporen metal·lacarborans a la seva estructura, sobretot del tipus
cobaltabis(dicarballur), que es troben situats a la perifèria de nuclis construïts a partir de carbosilans,
polièters, polièsters, etc. Aquests metal·lodendrímers, que són aniònics, acostumen a ser solubles en
medi aquós i, això, els fa biològicament convenients per aplicacions mèdiques com el BNCT o com a
sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs.[62], [63]
Els grups hidroxílics, una vegada desprotonats amb n-BuLi, són els que ataquen nucleofílicament al
carboni directament enllaçat a l’oxoni de l’anell de dioxà, tot obrint-lo i originant metal·lodendrons
polianiònics. Emprant el compost (14) de partida, s’ha sintetitzat el complex [N(CH3)4]2[9,12-{3’,3’’-
49
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}2-1,2-C2B10H10] (24), mentre que a partir del
compost (15) s’ha preparat el derivat [N(CH3)4]4[8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}4-1,2-C2B10H8] (25) (Esquema 2.8), que un cop purificats per cromatografia
prima preparativa s’han quantificat rendiments del 76% i del 70%, respectivament.
Esquema 2.8. Reacció d’acoblament entre els quatre grups hidroxil terminal del compost (15) i el compost 3,3’-Co-{8(OCH2CH2)2-1,2-C2B9H10-1’,2’-C2B9H11, utilitzant n-BuLi com a base per arrancar els protons dels alcohols, en dissolució de
THF.
2.1.3.5.
Caracterització.
Espectroscòpia de RMN de 11B. Als espectres de RMN de 11B s’observa com els substituents de tipus
orgànic enllaçats exo-clúster als àtoms de bor provoquen els esperats desplaçaments dels senyals
entre +10 i +15 ppm a camp més baix que els de l’o-carborà (Taula 2.6).
Aquesta tendència coincideix perfectament amb l’observada per la resta de derivats presentats fins
ara (veure seccions 2.1.1 i 2.1.2). El punt mig de l’espectre, <δ>, dóna una visió molt aclaridora dels
efectes electrònics causats pels grups orgànics enllaçats als vèrtexs de bor del clúster, essent l’efecte
major en el cas del compost 8,9,10,12-(HOCOCH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (21), que presenta un <δ>
de -6.3 ppm.
A la Taula 2.7, s’exposen els desplaçaments químics de RMN de
11B
dels metal·lacarborans
funcionalitzats amb un anell del dioxà acoblats a cadascuna de les branques dels compostos (24) i
50
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
(25). No ha estat possible assignar els pics de RMN de bor de les unitats d’o-carborà d’aquests dos
complexos als respectius espectres, ja que apareixen just a sota dels senyals dels metal·locarborans.
Cal remarcar que la presència de l’anell de dioxà sobre el B(8) fa que el complex de Co(III) perdi
simetria, fet que diferencia els vèrtexs de bor situats a les mateixes posicions de caixes diferents.
Compost
Substituents
B(3,6)
B(4,5,7,11)
B(8,10)
B(9,12)
<δ>
(1)
H
-14.3
-13.6
-9.6
-3.1
-10.8
(14)
9,12-(OH(CH2)3)2
-16.1
-14.4
-8.8
8.1
-9.1
(16)
9,12-(Cl(CH2)3)2
-16.2
-12.7
-8.1
8.1
-8.3
(17)
9,12-(Br(CH2)3)2
-15.3
-13.7
-8.3
7.8
-8.6
(15)
8,9,10,12-(OH(CH2)3)4
-18.1
-14.3
2.1
8.4
-7.2
(18)
8,9,10,12-(Cl(CH2)3)4
-18.2
-14.4
1.5
7.6
-7.6
(19)
8,9,10,12-(Br(CH2)3)4
-18.2
-14.2
1.6
7.8
-7.4
(20)
8,9,10,12-(TsO(CH2)3)4
-17.5
-14.4
1.3
7.4
-7.5
(21)
8,9,10,12-(HOCO(CH2)2)4
-13.9
-13.9
2.2
7.9
-6.3
(22)
9,12-(PhCOO(CH2)3)2
-14.7
-14.7
-8.9
8.0
-9
(23)
8,9,10,12-(PhCOO(CH2)3)4
-15.6
-15.6
1.0
7.5
-7.7
Taula 2.6. Desplaçament químic de RMN de
11B{1H}
(ppm) dels compostos neutres presentats en aquest apartat, en
acetona-d6 i referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
Compost
(24)
(25)
B(8)
B(10)
B(9,12)
B(5,11)
B(6)
B(8’)
B(10’)
B(9’,12’) B(4’,7’) B(5’,11’)
B(6’)
9,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’- 22.5
-7.79
-2.72
-4.40
-20.73
-28.8
3.39
0.19
-8.53
-8.53
-17.5
-22.0
8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3- 23.6
-6.77
-1.69
-3.45
-19.7
-27.7
1.14
-7.50
-7.50
-16.5
-20.9
Substituents
C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}2
1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}4
Taula 2.7. Desplaçament químic de RMN de
11B{1H}
4.47
B(4,7)
<δ>
-8.7
-7.7
(ppm) dels complexos aniònics presentats en aquest apartat, en
acetona-d6 i referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
Espectroscòpia de RMN de 1H i 13C{1H}. Tenint en compte que la diferència fonamental entre els
compostos presentats en aquest apartat és el grup funcional terminal de les branques propíliques, els
valors dels desplaçaments químics de RMN de protó i carboni que més informació han aportat són els
51
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
dels metilens més allunyats dels vèrtexs de bor, justament els enllaçats als diferents grups funcionals.
En els espectres de RMN de 1H, cadascuna de les branques propíliques situades en vèrtexs de bor
equivalents exhibeixen tres grups de senyals, un per cada metilè. Els protons dels metilens intermedis i
els que estan enllaçats als àtoms de bor no divergeixen gairebé gens encara que el grup funcional
terminal canviï, apareixen en tots els casos entre 1.7 i 1.5 ppm, i entre 0.4 i 0.8 ppm, respectivament.
Els que sí que es veuen afectats pel grup funcional són els protons dels metilens terminals (Taula 2.8).
Els protons dels metilens terminals que estan enllaçats als àtoms d’oxigen veuen desplaçat el senyal
de protó a camp més baix, entre 4 i 4.3 ppm, pels compostos (14), (15), (20), (22), (23), (24) i (25).
δ (1H) ppm
δ (13C{1H}) ppm
Compost
Substituents
Cclúster-H
X-CH2
Cclúster-H
X-CH2
(14)
9,12-(OH(CH2)3)2
4.30
3.43
49.2
64.3
(16)
9,12-(Cl(CH2)3)2
4.37
3.52
49.7
47.2
(17)
9,12-(Br(CH2)3)2
4.44
3.43
48.2
36.8
(15)
8,9,10,12-(OH(CH2)3)4
4.20
3.36, 3.26
47.1
64.5
(18)
8,9,10,12-(Cl(CH2)3)4
4.30
3.60, 3.53
47.9
47.3
(19)
8,9,10,12-(Br(CH2)3)4
4.40
3.52, 3.45
48.1
36.8
(20)
8,9,10,12-(TsO(CH2)3)4
4.25
4.02, 3.96
47.8
72.8
(21)
8,9,10,12-(HOCO(CH2)2)4
4.33
-
48.2
-
(22)
9,12-(PhCOO(CH2)3)2
3.52
4.24
49.7
66.8
(23)
8,9,10,12-(PhCOO(CH2)3)4
3.37
4.11, 4.17
47.6
66.4
3.58
3.58
46.4
64.4
3.51
4.27, 3.51
46.4
70.2
(24)
(25)
9,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}2
8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)31’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}4
Taula 2.8. Desplaçaments químics de RMN de 1H i 13C{1H} (ppm) en acetona-d6 de tots els compostos sintetitzats en
aquesta secció. Els valors dels desplaçaments químics donats pels complexos (24) i (25) corresponen als de l’o-carborà, ja
que no s’han inclòs els valors que pertanyen a les unitats de cobaltabis(dicarballur).
Tanmateix, els carbonis dels metilens terminals són els que més influència reben del grup funcional
al qual s’uneixen. De manera que, als espectres de RMN de 13C{1H}, els carbonis directament enllaçats
a halògens pateixen un desplaçament del senyal a camp més alt respecte dels que estan enllaçats a
àtoms d’oxigen, degut a la disminució del caràcter electronegatiu dels substituents en aquest ordre:
O>Cl>Br (3.40, 3.16, 2.96, respectivament, segons l’escala de Pauling). Així, els substituents que
52
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
contenen àtoms d’oxigen provoquen un fort desapantallament sobre els carbonis dels metilens als
quals s’uneixen, tot desplaçant els senyals de carboni a camp més baix (Taula 2.8).
A la Figura 2.11, s’exposen un seguit d’espectres de RMN de
13C{1H}
d’alguns dels compostos
sintetitzats, a fi i efecte d’avaluar la repercussió que el grup funcional terminal provoca sobre cadascun
dels metilens de la cadena. Tal com ja s’ha comentat abans, els carbonis dels metilens que pateixen
variacions de desplaçament químic més notòries són precisament els terminals.
Figura 2.11. Espectres de RMN de 13C{1H} dels compostos (15), (16), (19), (20) enregistrats en acetona-d6 i referits al TMS.
S’observen tres grups de senyals per cada cadena propílica situada sobre vèrtexs de bor equivalents entre si, el B(9,12) i el
B(8,10).
Espectroscòpia d’infraroig. L’espectroscòpia vibracional ha permès identificar els diferents grups
funcionals introduïts als compostos presentats en aquesta secció, per exemple, la funció alcohol dels
compostos (14) i (15) és visible a causa d’una absorció molt intensa a 3366 i a 3382 cm-1,
respectivament (Taula 2.9). La gran amplada de banda, que s’estén per sota de 3000 cm -1, indica la
formació d’enllaços d’hidrogen en l’estat sòlid. Alhora, per les molècules que contenen àtoms de clor o
53
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
de brom, és possible assignar les bandes de vibració dels enllaços C-halògen entre 730 i 650 cm-1,
mentre que pels grups orgànics que s’enllacen als propils a través dels oxígens s’observen bandes
ʋ(C-O) entre 1250 i 950 cm-1. Tots els compostos presentats, tant neutres com aniònics, mostren la
banda de tensió B-H al voltant de 2600 cm-1 i la de Cc-H al voltant de 3070 cm-1.
ʋ (cm-1)
Compost
Substituents
ʋ (Cc-H)
ʋ (B-H)
(14)
9,12-(OH(CH2)3)2
3074
2617, 2589
(16)
9,12-(Cl(CH2)3)2
3070
2616, 2582
725, 650 ʋ(C-Cl)
(17)
9,12-(Br(CH2)3)2
3077
2586, 2543
722, 695 ʋ(C-Br)
(15)
8,9,10,12-(OH(CH2)3)4
3070
2607, 2578
(18)
8,9,10,12-(Cl(CH2)3)4
3071
2615, 2586
728, 647 ʋ(C-Cl)
(19)
8,9,10,12-(Br(CH2)3)4
3080
2620, 2581
721, 695 ʋ(C-Br)
(20)
8,9,10,12-(TsO(CH2)3)4
3072
2616, 2585
(21)
8,9,10,12-(HOCO(CH2)2)4
3074
2589
(22)
9,12-(PhCOO(CH2)3)2
3068
2588
1717 ʋ(C=O), 1274 ʋ(C-O)
(23)
8,9,10,12-(PhCOO(CH2)3)4
3068
2590
1714 ʋ(C=O), 1277 ʋ(C-O)
3068
2564
3039
2553
(24)
(25)
9,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}2
8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)31’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}4
Altres absorcions
3366 ʋ(O-H),
1055, 998 ʋ(C-O)
3382 ʋ(O-H), 1054,
995 ʋ(C-O)
1357 ʋ(S=O), 1189
ʋ(S-O), 1097, 981 ʋ(C-O)
3200 ʋ(O-H), 1705 ʋ(C=O),
1256 ʋ(C-O)
3584 ʋ(N-H), 1456 ʋ(N-C),
1155, 1122, 1098, 1081 ʋ(C-O),
3433 ʋ(N-H), 1481 ʋ(N-C),
1172, 1103 ʋ(C-O),
Taula 2.9. Freqüències de vibració (en cm-1) dels enllaços Cclúster-H, dels B-H i d’altres enllaços destacables de cadascun
dels compostos presentats en aquesta secció.
Espectrometria de masses MALDI-TOF i ESI-MS. Encara que tots i cadascun dels compostos
sintetitzats han estat analitzats per mitjà d’aquesta tècnica, s’ha optat per fer ressò dels espectres
adquirits pels complexos (24) i (25) per la peculiaritat d’ésser compostos polianiònics. Aquest fet
s’evidencia davant de valors de m/z inferiors a la unitat entre els senyals de distribució isotòpica del pic
molecular. Tant és així que pel tetraanió [8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}4-1,2-C2B10H8]4- es perceben separacions de 0.25 unitats de m/z pel pic que
54
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
apareix a 504, valor que coincideix amb la quarta part del seu pes molecular (Figura 2.12, a baix). Pel
cas del dianió [9,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}2-1,2-C2B10H10]2- es
detecta el pic molecular a 540 unitats de m/z amb separacions de 0.5 unitats entre els senyals de la
seva distribució isotòpica (Figura 2.12, a dalt).
Intensitat
Espectre experimental
120,0
Espectre teòric
100,0
540,00
80,0
60,0
40,0
20,0
m/z
0,0
535,00
540,00
545,00
550,00
Espectre experimental
Espectre teòric
120,0
Intensitat
100,0
504,00
80,0
60,0
40,0
20,0
m/z
0,0
500,00
505,00
510,00
Figura 2.12. Espectrometries de masses ESI-MS d’alta resolució de l’anió [9,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}2-1,2-C2B10H10]2- (a dalt) i del [8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’C2B9H11)}4-1,2-C2B10H8]4- (a baix).
55
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Difracció de Raigs-X. S’han aconseguit fer créixer monocristalls en hexà aptes per difracció de raigs X
del compost (18). La resolució de l’estructura cristal·lina mostra que hi ha dos clústers per cel·la unitat i
que els àtoms de clor estan situats a la posició terminal de cadascuna de les cadenes propíliques
(Figura 2.13, a dalt). S’observa com s’estableixen contactes curts intermoleculars inferiors a la suma
dels radis de Van der Waals (-0.3Å) del tipus Cc-H···Cl-C, que es poden classificar com enllaços
d’hidrogen (Figura 2.13, a baix). Aquest tipus d’interaccions intermoleculars dirigeixen l’empaquetament
del cristall en cadenes a través de l’eix cristal·logràfic b.
Figura 2.13. A dalt: representació ORTEP de l’estructura molecular de 8,9,10,12-(ClCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (18).
Les el·lipsoides estan dibuixades amb un 40% de probabilitat. A baix: detall de les interaccions que presenta el compost a la
seva estructura cristal·lina, en blanc = H, rosa = B, gris = C, verd = Cl. Els contactes curts inferiors a la suma dels radis de
Van der Waals (-0.3Å) es troben representats com a línies de punts negres. Paràmetres cristal·logràfics més destacats: CcCc: 1.627 Å, Cc-H···Cl: 2.610-2.850 Å, Cc-H···Cl: 149.0º, 134.9º.
56
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
2.1.4. Reaccions de degradació parcial i complexació dels derivats Bsubstituïts.
L’acció controlada de nucleòfils sobre l’o-carborà provoca l’eliminació d’un dels vèrtexs de bor del
clúster, ja sigui el B(3) o el B(6), que són els més empobrits electrònicament. Com a resultat s’obté un
clúster d’onze vèrtexs [7,8-nido-C2B9H12]- que conté una cara pentagonal oberta (C2B3) amb un
hidrogen pont que interacciona amb els tres bors (vegi’s apartat d’Introducció). L’importància d’aquest
procés, conegut com a degradació parcial del clúster, rau en el fet que el dianió [7,8-nido-C2B9H11]2- és
un excel·lent lligand que forma complexos metàl·lics tipus sandvitx anàlegs als derivats del
ciclopentadienur.[64]
Tot seguit es presenten les reaccions de degradació parcial i posterior complexació amb Co (II) dels
compostos B-iodats i d’alguns dels derivats B-alquilats sintetitzats en apartats anteriors.
2.1.4.1.
Degradació parcial i complexació dels derivats B-iodats
El tractament dels productes 9,12-I2-1,2-closo-C2B10H10 (2) i 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3) amb
EtOK (5 eq.) a reflux durant 3 hores dóna lloc a la pèrdua quantitativa d’un dels vèrtexs BH contigus als
dos carbonis, fet que genera les respectives espècies nido. Les corresponents sals de potassi
resultants de la reacció són sotmeses a metàtesi amb [HN(CH3)3]Cl en medi aquós i a pH lleugerament
àcid, a fi d’aïllar els dos sòlids blancs insolubles [HN(CH3)3][5,6-I2-1,2-nido-C2B9H10] (26) i
[HN(CH3)3][1,5,6,10-I4-1,2-nido-C2B9H8] (28) per filtració, amb uns rendiments del 82 i del 80%,
respectivament (Esquema 2.9).
Esquema 2.9. Reaccions de degradació parcial dels productes (2) –a l’esquerra– i (3) –a la dreta– causades per l’efecte
nucleofílic de l’etòxid potàssic generat in situ.
A partir d’una solució del compost (28) en CHCl3 van créixer monocristalls incolors aptes per
difracció de raigs X. Del conjunt d’estructures cristal·lines de compostos nido B-iodats publicades fins al
moment,[65] aquesta és dels pocs exemples que contenen un àtom de iode unit a un vèrtex de bor
disposat a la cara oberta.[4] La resolució de l’estructura cristal·lina confirma l’estructura aniònica nido,
alhora que certifica la presència de l’hidrogen pont sobre la cara oberta C2B3 (Figura 2.14, esquerra).
57
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
És força habitual l’existència d’enllaços d’hidrogen del tipus Cc-H····I-B a les estructures cristal·lines
de clústers d’o-carborà B-iodats,[6], [26], [66] però sorprenentment, el compost (28) no estableix aquest
tipus d’interaccions intermoleculars sinó més aviat del tipus B-I···H-N entre el protó àcid del catió i un
vèrtex B-I (B5-I5···H-N = 3.064 Å, α = 102.3º). Tal com s’observa a la dreta de la Figura 2.14, els
contactes B-I···H-N dirigeixen l’empaquetament de l’estructura en zig-zag a través de l’eix
cristal·logràfic b. Altres interaccions intermoleculars s’estableixen entre hidrògens dels metils del catió i
diferents vèrtexs B-H del clúster.
Figura 2.14. A l’esquerra, representació ORTEP de l’estructura molecular (28) de la qual es poden destacar els següents
paràmetres cristal·logràfics: B-I: 2.184-2.196 Å; Cc-Cc: 1.534 Å; Cc-H···I: 3.064, 3.162 Å; B-I···H: 138.5, 102.3º. Els contactes
curts inferiors a la suma dels radis de Van der Waals (-0.1Å) es troben representats com a línies de punts negres. A la dreta,
detall de les interaccions que presenta el compost (28) a la seva estructura cristal·lina, en blanc = H, rosa = B, gris = C, lila =
I, i en blau = N.
S’ha observat que l’espectre de RMN de 11B enregistrat just després de la reacció de degradació
parcial, en medi fortament bàsic, difereix substancialment de l’espectre obtingut pel compost (28) en
acetona deuterada. Tenint en compte el fet que l’estructura cristal·lina del compost (28) confirma la
presència del Hpont sobre la cara oberta, l’espectre de RMN de
11B
obtingut en medi bàsic ha de
correspondre necessàriament a l’espècie dianiònica [1,5,6,10-I4-7,8-nido-C2B9H7]2-. Així, aprofitant el fet
que només observant la forma de l’espectre de RMN de 11B es pot tenir coneixement de quina espècie
es troba en solució, ha estat possible realitzar un estudi experimental de l’acidesa d’aquest protó amb
la finalitat de poder estimar el seu valor de pKa.
A continuació, es mostra la successió d’espectres de RMN de 11B adquirits després de la reacció de
degradació parcial en medi aquós i a diferents valors de pH (Figura 2.15), en els quals es posa de
58
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
manifest la transcendental variació dels senyals en funció de l’acidesa del medi. La forma dels
espectres obtinguts en medi àcid (pH de 0 a 3) coincideix perfectament amb la del compost (28) en
acetona deuterada, fet que verifica l’existència de la molècula monoaniònica [1,5,6,10-I4-7,8-nidoC2B9H8]-. A pH bàsic, la pèrdua del Hpont fa desplaçar el senyal de B(10) a camp baix, mentre que el del
vèrtex B(1), situat als antípodes de la cara oberta ho fa a camp alt (δ= -43 ppm). Es té coneixement que
altres espècies dianiòniques, com el [7,8-nido-C2B9H11]2- i el [7,8-μ-SCH2CH2S-7,8-nido-C2B9H9]2-, es
comporten d’una manera molt similar.[67], [68] En canvi, a l’espectre de RMN de 11B enregistrat a pH 5
s’observa la coexistència en solució de les dues espècies –monoaniònica i dianiònica– amb
proporcions comparables i, això, dóna una idea aproximada del valor experimental de pKa al voltant de
5.
pH=0
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
-22
-24
-26
-28
-30
-32
-34
-36
-38
-40
-42
-44
-46
-48
(ppm)
0
-4
-8
-12
-16
2.0116
5.0262
2.0132
Integral
pH=3
-20
-24
-28
-32
-36
-40
-44
-48
(ppm)
pH=5
0
-4
-8
-12
-16
-20
-24
-28
-32
-36
-40
-44
-48
(ppm)
pH=8
0
-5
-10
-15
-20
-25
(ppm)
-30
-35
-40
-45
0
-5
-10
-15
-20
-25
(ppm)
-30
-35
-40
-45
Figura 2.15. Espectres de RMN de 11B{1H} enregistrats després de la reacció de degradació parcial del compost (28) a
diferents valors de pH, en acetona-d6 i referits al BF3·Et2O extern. L’assignació dels senyals de l’espectre a pH=8 és: -16.8, 19.1, -20.7, -22.7 (8 B) i -43.1 (1 B); mentre que per l’espectre en medi àcid és: -7.0 (B(9,11)), -14.5 (B(3)), -16.4 (B(5,6) +
B(2,4)) i -33.9 (B(1) + B(10)). En medi bàsic, un cop format el dianió, el senyal que correspon al B(1) es desplaça a camp alt
en el mateix moment que el del B(10) ho fa a camp baix (ca. -8 i +12 ppm, respectivament).
Tal com s’ha esmentat abans, per tal que la coordinació η5 de la cara oberta C2B3 dels lligands
poliiodats al metall sigui efectiva, és necessària l’eliminació del Hpont unit al vèrtex de B(10). De manera
que resulta important conèixer el comportament àcid/base d’aquest protó. Tot i que és possible predir el
pKa de carborans nido gràcies als càlculs teòrics (DFT), existeixen poques dades experimentals a la
literatura científica.[69] Per aquest motiu, s’ha decidit dur a terme un estudi que permeti determinar
l’acidesa de l’hidrogen pont situat a la cara oberta de l’anió [1,5,6,10-I4-7,8-nido-C2B9H8]-.
59
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Per tal d’afinar més el valor del pKa, es va barrejar el dianió amb diferents àcids en proporció
equimolar en solució aquosa i se’n van enregistrar espectres de RMN de
11B.
Mentre que les sals
d’amoni no el protonen, l’àcid acètic (pKa = 4.75) sí que ho fa. L’àcid més fort que no protona el dianió
[1,5,6,10-I4-7,8-nido-C2B9H7]2- és el clorur d’hidroxilamoni (pKa = 5.96). De manera que el valor de pKa
del protó pont del monoanió [1,5,6,10-I4-7,8-nido-C2B9H8]- es troba entre 4.75<pKa<5.96, és a dir, al
voltant de 5.5. Aquest resultat experimental confirma novament que els àtoms de iode units als bors
provoquen un augment de l’acidesa dels protons de l’o-carborà, sobretot tenint en compte que el pKa
experimental de l’hidrogen pont del compost [7,8-nido-C2B9H12]- és de 14.25,[70] força menys àcid que el
del derivat tetraiodat.
Aquest hidrogen pont és prou àcid com per ser arrancat amb una base forta –l’n-BuLi, el tert-butòxid
potàssic o l’hidrur sòdic– per donar lloc a espècies dianiòniques del tipus [7,8-nido-C2B9H11]2anomenades dicarballur. L’absència de l’Hpont provoca l’acumulació d’una elevada densitat de càrrega
al pla de la cara oberta C2B3 que afavoreix la formació de complexos metàl·lics de coordinació tipus
sandvitx, on el metall es coordina η5 amb el lligand dianiònic. Així doncs, un cop sintetitzats els
compostos (26) i (28) s’afegeixen dos equivalents de n-BuLi per extreure el Hpont i el protó del catió
trimetilamoni, i obtenir, així, els respectius lligands dicarballur [5,6-I2-7,8,-nido-C2B9H9]2- i [1,5,6,10-I47,8,-nido-C2B9H7]2- (Esquema 2.10). Tot seguit s’afegeix CoCl2 sobre cadascun dels lligands per forçar
la reacció de complexació. A la vegada, s’obté també Co0 residual com a resultat de la dismutació del
metall. Les corresponents sals de liti són sotmeses a metàtesi amb [N(CH3)4]Cl en medi aquós per tal
de separar els dos sòlids taronges insolubles [N(CH3)4][3,3’-Co-(9,12-I2-1,2-closo-C2B9H9)2] (27) i
[N(CH3)4][3,3’-Co-(8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B9H7)2] (29) per filtració, amb uns rendiments del 76 i del
73%, respectivament. Aquests complexos monoaniònics contenen dues unitats dicarballur unides η5 al
metall que aporten dues càrregues negatives cadascuna, i això, sumat a les tres càrregues positives
del cobalt, fa que la molècula tingui una única càrrega global negativa deslocalitzada per tota
l’estructura.[71] Que se’n tingui constància, el compost (29), és el primer metal·locarborà de Co (III) amb
vuit àtoms de iode disposats regioselectivament sobre els vèrtexs de bor.
Tal com ja s’ha comentat en capítols anteriors, l’objectiu principal d’aquest treball és aconseguir
molècules versàtils que permetin el creixement de l’estructura en forma dendrimèrica. Els
metal·locarborans (27) i (29) poden esdevenir nuclis aniònics funcionalitzables de manera anàloga als
derivats de l’o-carborà poliiodats obtinguts prèviament (veure apartat 2.1.1.1), mitjançant reaccions
d’acoblament creuat de Kumada. Dissortadament, després de sotmetre els dos complexos B-iodats
(27) i (29) de Co(III) a les mateixes condicions de reacció establertes anteriorment, l’acoblament de
Kumada amb clorur d’al·lilmagnesi no va tenir èxit.
60
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Esquema 2.10. Reacció de formació d’un complex sandvitx de Co(III) a partir del derivat (28) per acció de: (i) n-BuLi (2 eq.)
en dissolució de THF, (ii) CoCl2 (3/2 equivalents) i [N(CH3)4]Cl, en THF . A partir d’aquest mètode sintètic s’han obtingut els
complexos (29) i, encara que no es mostri l’esquema de reacció, també el (27).
A partir d’una solució del compost (29) en acetona van créixer monocristalls aptes per difracció de
raigs X (Figura 2.16, a l’esquerra). La polarització dels enllaços B-I, causada per la diferència
d’electronegativitat entre ambdós àtoms, fa que siguin bons acceptors d’hidrogen i que sigui viable
l’existència d’interaccions intermoleculars del tipus Cc-H····I-B que regeixen l’empaquetament de
l’estructura cristal·lina.
Figura 2.16. A l’esquerra, representació ORTEP de l’estructura molecular (29) de la qual es poden destacar els següents
paràmetres cristal·logràfics: B-I: 2.14-2.23 Å; Cc-Cc: 1.68, 1.64 Å; Cc-H···I: 3.16 Å; I···I: 3.77 Å; B-I···H: 122.5º; B-I···I: 132.0º.
A la dreta, detall de les interaccions que presenta el compost (29) a la seva estructura cristal·lina, en blanc = H, rosa = B,
gris = C, lila = I, i en blau = N. Els contactes curts inferiors a la suma dels radis de Van der Waals es troben representats
com a línies de punts negres.
Les molècules s’uneixen formant cadenes perpendiculars al pla cristal·logràfic bc, alhora, un segon
nivell d’assemblatge supramolecular fa que les diferents capes es connectin entre si mitjançant
61
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
interaccions B-I···I-B (Figura 2.16, a la dreta). Aquest últim tipus de contacte intermolecular –que és
degut a forces d’atracció entre halògens– és força habitual observar-lo en estructures cristal·lines de
sòlids orgànics.[72]
El comportament electroquímic dels derivats halogenats del cobaltabis(dicarballur) ha estat motiu
d’anàlisi al nostre grup de recerca. En un primer estudi, i mitjançant mesures de voltamperometria
cíclica, s’ha pogut comprovar que la introducció d’àtoms de clor en els vèrtexs de bor del
cobaltabis(dicarballur) provoca una davallada dels potencials de reducció E1/2(CoIII/CoII) vs Fc+/Fc de
l’ordre de +0.1V per cada clor incorporat (Figura 2.17).[73] Mentre que el valor de E1/2(CoIII/CoII) del
cobaltabis(dicarballur) no substituït (44) és de -1.80V (en acetonitril i en relació al parell Fc+/Fc), el del
derivat diclorat del cobaltabis(dicarballur) [3,3’-Co-(8-Cl-1,2-closo-C2B9H10)2]- és de -1.48V.[74] Aquesta
determinació permet considerar el compost (44) com una plataforma a partir de la qual és possible
modular el E1/2(CoIII/CoII) incorporant substituents halogenats sobre els vèrtexs de bor, a diferència
d’altres plataformes electroactives com el C60, el feroocè o la perilen diimida que no presenten aquesta
habilitat. Existeix, però, la dificultat d’aïllar de forma pura els derivats policlorats del
cobaltabis(dicarballur), i obtenir mescles de compostos amb diferent grau de cloració impossibles de
separar. Així, per exemple, la síntesi descrita per a l’obtenció del derivat hexaclorat [3,3’-Co-(8,9,10Cl3-1,2-closo-C2B9H8)2]- dóna lloc a una mescla de productes penta-, hexa- i hepa- clorats.[73]
-1.80V
-1.80V
-0.153V
-1.50V
-1.32V
-1.21V
-1.15V
-0.96V
-0.82V
-0.75V
-0.68V
Figura 2.17. Representació dels valors dels E1/2(CoIII/CoII) dels derivats clorats del cobaltabis(dicarballur), en la qual
s’observen salts de potencial de +0.1V per cada àtom de clor introduït (a l’esquerra) i, dels derivats iodats del
cobaltabis(dicarballur), a la qual els salts de potencial són de +0.133V per cada iode incorporat (a la dreta). Tots els valors
de potencial estan donats en relació al parell Fc+/Fc.
Si tenim present el fet que en aquest treball de tesi ha estat possible aïllar de forma pura els
compostos tetra- i octaiodats del cobaltabis(dicarballur): [N(CH3)4][3,3’-Co-(9,12-I2-1,2-closo-C2B9H9)2]
62
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
(27) i [N(CH3)4][3,3’-Co-(8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B9H7)2] (29), serà factible estudiar els seu
comportament electroquímic, per tal de verificar si la introducció d’àtoms de iode també provoca una
davallada en els valors del E1/2(CoIII/CoII) i de quin ordre. Gràcies a les ja establertes síntesis dels
derivats [3,3’-Co-(8-I-1,2-closo-C2B9H10)(1’,2’-closo-C2B9H11)]-,[13] [3,3’-Co-(8-I-1,2-closo-C2B9H10)2]-,[12]
[3,3’-Co-(8,9,10-I3-1,2-closo-C2B9H8)2]-
[75]
i, mitjançant mesures de voltamperimetria cíclica, ha estat
possible establir una relació entre la davallada del E1/2(CoIII/CoII) i la quantitat d’àtoms de iode que
incorpora el metal·locarborà. Així, tal com s’observa a la Figura 2.17, s’aconsegueix una disminució del
E1/2(CoIII/CoII) vs Fc+/Fc de l’ordre de +0.133 V per cada nou iode que s’introdueix al
cobaltabis(dicarballur).[76]
Densitat de corrent [mA/cm2]
[3,3’-Co-(1,2-closo-C 2B9H 11)2]-
[3,3’-Co-(8-I-1,2-closo-C 2B9H 10)2]-
[3,3’-Co-(8-I3-1,2-closo-C 2B9H 8)2]-
[3,3’-Co-(8-I4-1,2-closo-C 2B9H 7)2]-
Potencial [V]
Figura 2.18. Corbes de creixement del polipirrol dopat amb cobaltbis(dicarballur) i els seus derivats di-, hexa- i octaiodats.
Les fletxes de color vermell indiquen els valors de E1/2(CoIII/CoII) dels respectius compostos.
Tanmateix, s’ha dut a terme un estudi de creixement electroquímic del polipirrol a partir de
dissolucions de pirrol en presència d’alguns dels derivats iodats del cobaltabis(dicarballur) anteriors, el
[3,3’-Co-(8-I-1,2-closo-C2B9H10)2]-, el [3,3’-Co-(8,9,10-I3-1,2-closo-C2B9H8)2]- i el [3,3’-Co-(8,9,10,12-I41,2-closo-C2B9H7)2]- (29). Inicialment, s’aplica una rampa lineal de potencial fins a valors de voltatge
oxidants i, a continuació, es canvia la polaritat de l’elèctrode de treball fins a valors de voltatge
reductors. A mida que aquest cicle es va repetint, s’observa que les intensitats dels respectius pics
d’oxidació i de reducció són cada cop majors, indicant el creixement del material polimèric (Figura
2.18). Cal aclarir que les diferències del creixement del polipirrol dopat amb cadascun dels derivats
iodats del cobaltabis(dicarballur) depèn, en poca mesura, de la quantitat de iodes, i, en canvi, és el
63
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
valor de E1/2(CoIII/CoII) de cada compost el que té una major influència. Mentre que els valors de
E1/2(CoIII/CoII) del cobaltbis(dicarballur) (-1.80V) i del seu derivat diiodat (-1.32V) són més negatius que
els respectius pics catòdics dels polímers dopats, els E1/2(CoIII/CoII) dels derivats hexa- i octaiodats (0.82V i -0.68V, respectivament) es troben enmig dels corresponents pics anòdics i catòdics de cada
polímer. Com més proper es troba el E1/2(CoIII/CoII) del derivat iodat del cobaltbis(dicarballur) del centre
de gravetat entre el pic anònic i el catòdic (-0.63V), major és el creixement del polímer (Figura 2.18).
Els resultats d’aquest estudi tenen una gran repercussió en l’àmbit de la ciència dels materials,
sobretot en sistemes de transferència d’electrons, ja que l’obtenció d’una plataforma estable i amb
múltiples opcions de funcionalització, com és el cobaltabis(dicarballur), ofereix la possibilitat de predir i
modificar el E1/2(CoIII/CoII) segons l’aplicació que es busqui.
2.1.4.2.
Degradació parcial i complexació de derivats B-alquilats
Com que la funcionalització dels metal·locarborans aniònics poliiodats (27) i (29) amb reactius de
Grignard va ser infructuosa, es planteja una nova via per obtenir nuclis dendrimèrics derivatitzats amb
funcions orgàniques que siguin reactives en front de noves etapes de creixement.
El mètode utilitzat per assolir aquesta fita ha estat homòleg a l’emprat pels derivats B-iodats, és a
dir, s’han degradat parcialment alguns dels derivats closo B-alquilats sintetitzats en apartats anteriors
per obtenir els respectius compostos nido.
En primer lloc, s’ha procedit a degradar parcialment els derivats disubstituïts 9,12-(CH2=CHCH2)21,2-closo-C2B10H10 (4) i 9,12-(PhC≡C)2-1,2-closo-C2B10H10 (5) sota les típiques condicions de reacció,
és a dir, en presència de l’agent nucleòfil EtOK (5 equivalents) en etanol i a reflux durant 3 hores. Fruit
d’aquesta reacció i, després d’induir la precipitació de les respectives sals de tetrametilamoni, s’han
obtingut els compostos [N(CH3)4][5,6-(CH2=CHCH2)2-7,8-nido-C2B9H10] (30) i [N(CH3)4][5,6-(PhC≡C)27,8-nido-C2B9H10] (32) amb rendiments del 87 i del 78%, respectivament (Esquema 2.11).
Esquema 2.11. Reacció de degradació parcial del compost closo (4) per obtenir el compost nido (30) i, posteriorment, el
complex de Co (III) (31): (i) EtOH i KOH a reflux durant 3h, [N(CH3)4]Cl. Exactament amb el mateix procediment s’obtenen
els compostos nido (32), (33) i (34) encara que no es mostrin i (ii) n-BuLi (1 eq.), CoCl2 (3/2 equivalents) en THF i
[N(CH3)4]Cl.
64
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
En segon lloc, s’ha dut a terme el procés de formació del complex de Co(III) utilitzant com a
producte de partida el derivat [N(CH3)4][5,6-(CH2=CHCH2)2-7,8-nido-C2B9H10] (30). Aquesta reacció
s’inicia afegint un equivalent de base forta (n-BuLi) que serveix per desprotonar l’Hpont.
Tot seguit, s’addiciona la sal de CoCl2 per suscitar la formació del metal·locarborà funcionalitzat
amb unitats orgàniques i, finalment, es fa precipitar el complex aniònic amb clorur de tetrametilamoni
per obtenir el compost [N(CH3)4][3,3’-Co-(9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B9H9)2] (31) amb un
rendiment del 83% (Esquema 2.11).
Per últim, s’han efectuat les reaccions de degradació parcial dels derivats tetrasubstituïts 8,9,10,12(CH2=CHCH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (6) i 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (15), però, en
aquest cas, i a diferència dels compostos disubstituïts, ha estat necessari afegir força més quantitat de
l’agent nucleòfil EtOK (20 equivalents) per aconseguir extreure el vèrtex més empobrit electrònicament,
el B(3). Aquest fet posa de manifest que la presència de grups orgànics enllaçats als vèrtexs B(8) i
B(10) dels compostos closo de partida desafavoreix d’alguna manera el procés d’eliminació del vèrtex
B(3). Malgrat això, s’han sintetitzat amb èxit els compostos [N(CH3)4][1,5,6,10-(CH2=CHCH2)4-7,8-nidoC2B9H8] (33) i [N(CH3)4][1,5,6,10-(HOCH2CH2CH2)4-7,8-nido-C2B9H8] (34) amb rendiments acceptables
del 70 i 73%, respectivament.
2.1.4.3.
Caracterització.
Espectroscòpia de RMN de
11B.
Els compostos nido i complexos metàl·lics de Co(III) que es
presenten en aquesta secció tenen una numeració dels vèrtexs de bor diferent de la dels compostos
closo neutres de partida, alhora que també mostren importants variacions en matèria de simetria.
Mentre que els compostos closo neutres i els metal·locarborans aniònics de Co (III) contenen dos plans
de simetria, els derivats nido aniònics només en tenen un (Figura 2.19).
Els dos plans de simetria que presenta el compost (2) són: (a) el que conté els dos àtoms de carboni
del clúster i els vèrtexs B(9,12) i que provoca les següents equivalències entre els àtoms de bor: B(3,6),
B(4,5), B(7,11), B(8,10); i (b) el que conté els vèrtexs B(8,10), B(3,6) i que talla l’aresta que conté els
dos àtoms de carboni del clúster provocant aquestes altres equivalències: B(4,7), B(5,11), i el B(9,12).
La presència d’ambdós plans de simetria fa equivalents els següents vèrtexs de bor: B(3,6), B(9,12),
B(8,10), i B(4,5,7,11). Tenint en compte això, cal esperar un patró de senyals a l’espectre de RMN de
bor amb intensitats 2:2:2:4, en els compostos (2), (4) i els seus respectius derivats.
En canvi, l’únic pla de simetria del compost nido (26), el (c) de la Figura 2.19, fa equivalents els
següents vèrtexs de bor: B(5,6), B(2,4), i B(9,11), ja que conté els bors B(10), B(1), i B(3). Aleshores, el
patró de senyals de l’espectre de RMN de bor d’aquest compost és 2:2:1:2:1:1.
65
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
(a)
(c)
(b)
(2)
(2)
(d)
(26)
(29)
Figura 2.19. Representació dels dos plans de simetria, a i b, del compost closo (2), del pla de simetria c del compost nido
(26), i dels dos plans de simetria d del complex de Co(III) (27).
Pel que fa als complexos sandvitx de cobalt s’esperen dos plans de simetria (Figura 2.19, d): el que
conté els vèrtexs B(9,9’), B(10,10’) i bisecta l’aresta que conté els carbonis del clúster i que talla la
molècula verticalment; i el que es troba paral·lel a les cares C2B3, que passa horitzontalment a través
de l’àtom central de cobalt (III) i que fa que les dues unitats de dicarballur siguin equivalents. La
presència d’aquests dos plans origina patrons 2:4:2:4:4:2 a l’espectre de RMN de 11B.
L’assignació dels pics a l’espectre de RMN de 11B dels compostos 9,12-I2-7,8-nido-C2B10H10 (26) i
8,9,10,12-I4-7,8-nido-C2B10H8 (28) ha estat determinada a partir de la interpretació dels pics creuats en
experiments bidimensionals COSY
11B{1H}–11B{1H}.
L’espectre bidimensional del compost (26), que
presenta un patró de senyals 2:1:2:2:1:1, es mostra com a exemple a la Figura 2.20, així com també els
espectres superposats de RMN de
11B
i 11B{1H}. L’únic senyal de bor que és possible assignar per
comparació directa amb els espectres monodimensionals de RMN de 11B i el de 11B{1H} és el que
correspon als vèrtexs equivalents B(5,6), que pel fet que estiguin substituïts amb àtoms de iode, fa que
el senyal no es desdobli i aparegui com un singlet ample en tots dos espectres de bor. El senyal que
compleix aquesta condició és el pic D de la Figura 2.20, i és per això que s’assigna als vèrtexs B-iodats
B(5,6). A l’espectre monodimensional de RMN de 11B del mateix compost (26) apareixen tres pics en
forma de doblet que integren una unitat i que, per simetria, han de correspondre als vèrtexs B(1)-H,
B(10)-H i B(3)-H. D’aquests tres bors, el que presenta menys pics creuats i més febles a l’espectre
bidimensional COSY 11B{1H}–11B{1H} és el que es troba unit als dos àtoms de carboni del clúster, tal
com ja s’ha demostrat en treballs anteriors;[77] precisament per això el senyal B de la Figura 2.20
s’assigna al vèrtex B(3). Els altres dos senyals de bor, F i E, que integren una unitat, apareixen a camp
sensiblement alt, sobretot el pic F que s’adjudica al vèrtex B(1) situat als antípodes de la cara oberta i
molt enriquit en electrons. El pic E presenta un doblet molt ample a l’espectre de RMN de 11B, fet que
indica l’acoblament simultani de l’àtom de bor amb dos hidrògens, el H pont i el Hterminal. Així, el vèrtex
66
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
B(10), situat a la cara oberta, és el que correspon al pic E.
El senyal A manifesta interaccions amb els pics D i E, però no amb el pic B, que pertany al B(3). És
per aquest motiu que s’associa automàticament als vèrtexs de B(9,11), atesa l’absència de
connectivitat entre ells dos i el B(3). Per últim, el senyal C no interacciona amb el pic E, que correspon
al B(10), però sí que ho fa amb el senyal F, assignat al vèrtex B(1), per això, el senyal C ha de
correspondre als vèrtexs de B(2,4).
C
A
D
E
B
F
-40.0
F
-35.0
E
-30.0
C
D
-25.0
B
-20.0
-15.0
A
-10.0
-5.0
ppm (t1)
-5.0
-10.0
-15.0
-20.0
-25.0
-30.0
-35.0
-40.0
ppm (t2)
Figura 2.20. A dalt, dibuix del compost (26) amb la corresponent numeració dels vèrtexs. A l’esquerra, espectre 2D COSY
11B{1H}–11B{1H}
del mateix compost i, a la dreta, espectres de RMN de bor del compost (26) superposats (11B en color
taronja i 11B{1H} en color blau). Assignació: A = B(9,11); B = B(3); C = B(2,4); D = B(5,6); F = B(10), E = B(1).
La presència d’una càrrega negativa sobre la cara oberta dels clústers nido ocasiona un efecte
remarcable sobre l’espectre de ressonància magnètica de bor, que provoca un desplaçament molt
pronunciat del valor mig de l’espectre a camp notablement alt (Taula 2.10).
Per als compostos que contenen substituents amb caràcter π-retrodonador –com el iode o el grup
feniletinil– sobre els vèrtexs B(5,6), situats als antípodes dels carbonis, l’efecte és encara major. Cal
destacar que, en tots els casos, el vèrtex situat a la cara oberta B(10) i el que es troba als antípodes, el
B(1), presenten un desplaçament químic a camp més alt que la resta de vèrtexs, estiguin o no
substituïts.
Els complexos de Co(III) sintetitzats en aquesta secció, encara que igualment aniònics, no
manifesten valors de <δ> a camp tan alt com els dels compostos nido, a causa de l’elevada
deslocalització de la càrrega negativa per tota la molècula (Taula 2.11). Aquesta afirmació es pot
67
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
comprovar si comparem el valor mig de l’espectre de bor del compost nido no substituït [HN(CH3)3][7,8nido-C2B9H11] (44), que es situa a -20.4 ppm (Taula 2.10), amb el del metal·locarborà de Co(III) no
substituït [Cs][3,3’-Co(1,2-closo-C2B9H11)(1’,2’-closo-C2B9H11] (45), que es troba a -8.1 ppm (Taula
2.11).
Compost
Substituents
B(1)
B(2,4)
B(3)
B(5,6)
B(10)
B(9,11)
<δ>
(44)
H
-35.0
-22.0
-17.4
-16.6
-33.0
-10.6
-20.4
(26)
5,6-I2
-33.5
-21.1
-16.9
-24.0
-27.7
-9.3
-20.8
(30)
5,6-(CH2=CHCH2)2
-35.1
-21.2
-17.9
-6.4
-29.6
-10.0
-17.5
(32)
5,6-(PhC≡C)2
-34.4
-20.6
-17.6
-14.5
-29.0
-9.8
-19.0
(28)
1,5,6,10-I4
-33.9
-16.4
-14.5
-16.4
-33.9
-7.0
-18.0
(33)
1,5,6,10-(CH2=CHCH2)4
-26.4
-21.7
-19.4
-7.7
-21.7
-11.0
-16.5
(34)
1,5,6,10-(OHCH2CH2CH2)4
-25.7
-21.8
-20.0
-6.3
-21.8
-11.1
-16.2
Taula 2.10. Desplaçament químic de RMN de 11B{1H} (ppm) dels compostos nido aniònics presentats en aquest apartat, en
acetona-d6 i referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
B(8),
B(10),
B(9,12),
B(4,7),
B(5,11),
B(6),
B(8’)
B(10’)
B(9’,12’)
B(4’,7’)
B(5’,11’)
B(6’)
H
6.5
1.4
-5.9
-5.9
-17.2
-22.7
-8.1
(27)
9,9’,12,12’-I4
6.9
4.6
-15.3
-5.6
-15.5
-22.3
-10.1
(29)
8,8’,9,9’,10,10’,12,12’-I8
-5.1
-8.0
-10.9
-3.0
-14.4
-21.6
-10.2
(31)
9,9’,12,12’-(CH2=CHCH2)4
8.9
2.4
3.7
-4.9
-17.0
-22.7
-6.6
Compost
Substituents
(45)
<δ>
Taula 2.11. Desplaçament químic de RMN de 11B{1H} (ppm) dels complexos cobaltabis(dicarballur) presentats en aquest
apartat, en acetona-d6 i referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
La naturalesa dels substituents units als vèrtexs de bor dels complexos de Co (III) també provoca
variacions en els valors mitjos dels diferents espectres de bor. Així doncs, pel compost (31), que conté
quatre grups al·lil, el valor mig de l’espectre de bor es situa a -6.6 ppm, a camp sensiblement més baix
que el del derivat no substituït (45). Aquest fet demostra que els substituents orgànics σelectroatractors produeixen un fort desapantallament sobre dels vèrtexs de bor ipso als quals s’uneixen
B(9,9’,12,12’). En canvi, els complexos de Co(III) que contenen àtoms de iode tenen valors de <δ> a
camp més alt (al voltant de -10 ppm) que el del derivat no substituït (45), ja que l’efecte π-
68
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
electrodonador dels iodes provoca un marcat apantallament sobre els vèrtexs de bor als quals
s’uneixen.
A la Figura 2.21 es mostren en forma de diagrama de barres els desplaçaments químics de bor dels
següents compostos: del derivat closo neutre disubstituït amb grups al·lil (4), del mateix derivat en
forma nido (30), i del mateix derivat en forma de complex sandvitx de Co(III) (31). Les oscil·lacions del
valor mig dels espectres de bor indiquen l’efecte que provoca una càrrega negativa localitzada sobre la
cara oberta del clúster nido, o bé deslocalitzada per tota la molècula, com és el cas dels complexos de
cobaltabis(dicarballur).
4,5,7,11
4
3
<δ>: -9.2 ppm
3,6
8,10
9,12
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
ppm
-40
ppm
-40
ppm
<δ>: -15.8 ppm
4
3
2
2,4
9,11
5.6
1
3
10
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
9,9’,12,12’
4
<δ>: -6.6 ppm
5,5’,11,11’
3
2
8,8’
4,4’,7,7’
10,10’
6,6’
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
Figura 2.21. Diagrama de barres dels desplaçaments químics de RMN de
11B{1H}
dels compostos (4), (30) i (31). Els
espectres s’han enregistrat en solucions d’acetona-d6 (excepte pel compost (4), enregistrat en CDCl3) i estan referits al
BF3·Et2O extern.
Espectroscòpia d’infraroig i de RMN de 1H i 13C{1H}. És característic dels carborans nido que la
banda que correspon a la vibració de tensió de l’enllaç B-H aparegui a freqüències sensiblement més
baixes que en els clústers closo, entre 2500 i 2550 cm-1.[78] Això és degut a un increment del caràcter
d’hidrur dels hidrògens enllaçats als vèrtexs de bor, provocat per l’elevada densitat de càrrega dels
anions que desemboca en un afebliment dels enllaços B-H (Taula 2.12).
Alhora, sol ser habitual que als espectres d’infraroig de clústers nido apareguin dues bandes de
69
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
vibració de tensió de l’enllaç Cc-H,[78] tot i que, en moltes ocasions, no s’observin a conseqüència d’un
solapament amb el senyal ample de l’enllaç N-H del catió trimetilamoni. En el cas dels complexos de
cobaltabis(dicarballur), les freqüències de vibració dels enllaços B-H s’observen entre 2658 i 2554 cm-1,
valors que són comparables als dels clústers closo malgrat tractar-se de molècules aniòniques, però, a
diferència dels compostos aniònics nido, els metal·locarborans presenten una estructura tancada.
Tal com ja s’ha esmentat amb anterioritat, una incorporació progressiva d’àtoms de iode sobre
clústers closo de l’o-carborà ocasiona un desplaçament gradual del senyal dels protons units als Cc
d’aproximadament 0.25 ppm a camp més baix, per cada iode introduït. Aquest efecte es posa també de
manifest per clústers nido, ja que per a cada àtom de iode introduït el δ(Cc-H) es mou 0.21 ppm a camp
més baix.
A la Taula 2.12 es pot comprovar que el protó unit al carboni del clúster del compost [N(CH 3)4][5,6I2-7,8-nido-C2B9H10] (26) apareix a 2.08 ppm, mentre que el del seu homòleg tetraiodat (28) ho fa a 2.50
ppm. En canvi, l’augment d’acidesa que els àtoms de iode ocasionen sobre els protons dels carbonis
del clúster dels metal·locarborans és lleugerament inferior, fet que es tradueix en un desplaçament dels
senyals de protó d’aproximadament 0.17 ppm a camp més baix per a cada iode afegit. D’altra banda,
els valors de desplaçament químic dels protons units als carbonis del clúster dels compostos aniònics
nido són notablement inferiors als dels seus anàlegs neutres.
Si es comparen els desplaçaments químics dels corresponents protons units al C clúster dels
compostos 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3) i [N(CH3)4][1,5,6,10-I4-7,8-nido-C2B9H8] (28): 5.57 ppm en
el primer cas (veure Taula 2.3, apartat 2.1.1.2), i 2.50 ppm en el segon (Taula 2.12), s’observa que la
pèrdua d’aquest protó resulta molt menys favorable en el segon cas que en el primer, atès que, essent
compostos aniònics, no els és gaire propici guanyar un parell d’electrons més.
De la mateixa manera, els Hpont dels productes nido experimenten un desplaçament del senyal a
camp més baix per efecte dels àtoms de iode, fet que indica un increment del seu caràcter àcid, tal com
havia quedat demostrat després de l’estudi del pKa experimental realitzat en aquest apartat (veure
secció 2.1.4.1) pel derivat nido tetraiodat (28). És important ressaltar que els compostos nido que
contenen substituents orgànics només sobre els vèrtexs de bor antípodes als carbonis del clúster
B(5,6), l’Hpont pateixen un desplaçament a camp alt més pronunciat –és menys àcid– que si a la vegada
continguessin substituents orgànics sobre els vèrtexs B(1,10).
Segons els valors de δ de 1H de la Taula 2.12, es comprova que l’hidrogen pont del compost
[N(CH3)4][5,6-(CH2=CHCH2)2-7,8-nido-C2B9H10] (30) apareix a -2.57 ppm mentre que el del seu
homòleg tetrasubstituït [N(CH3)4][1,5,6,10-(CH2=CHCH2)4-7,8-nido-C2B9H8] (33) ho fa a -1.97 ppm.
D’això se n’extreu que l’efecte σ-electrodonador que l’àtom de carboni del substituent orgànic provoca
70
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
sobre el bor ipso de la cara oberta, és suficientment gran per fer que l’enllaç B(10)-Hpont estigui menys
polaritzat, tot fent que l’hidrogen presenti un major caràcter d’hidrur.
δ (1H) ppm
ʋ (cm-1)
Compost
Substituents
Cclúster-H
Hpont
ʋ (Cc-H)
ʋ (B-H)
(44)
H
1.68
-2.9
3070
2576
(26)
5,6-I2
2.08
-2.15
3024
2538
(30)
5,6-(CH2=CHCH2)2
2.05
-2.57
3032
2507
(32)
5,6-(PhC≡C)2
1.81
-2.31
3028
2537
(28)
1,5,6,10-I4
2.50
-0.09
3024
2567
(33)
1,5,6,10-(CH2=CHCH2)4
2.07
-1.97
3033
2508
(34)
1,5,6,10-(OHCH2CH2CH2)4
2.10
-2.02
3047
2540, 2511
(45)
H
3.94
-
3042
2610, 2574
(27)
9,9’,12,12’-I4
4.44
-
3020
2578
(29)
8,8’,9,9’,10,10’,12,12’-I8
5.12
-
3022
2621, 2584
(31)
9,9’,12,12’-(CH2=CHCH2)4
3.82
-
3020
2557
Taula 2.12. Desplaçaments químics de RMN de 1H{11B} (en ppm) en acetona-d6 i freqüències de vibració (en cm-1) dels
Cclúster-H i dels B-H de tots els compostos presentats en aquesta secció (26)-(34).
A tall d’exemple, es mostra l’espectre de RMN de 1H{11B} del compost [N(CH3)4][5,6-(C6H5C≡C)27,8-nido-C2B9H10] (32) en el qual s’identifiquen tots els protons de la molècula (Figura 2.22). De forma
generalitzada, tots els compostos nido que no contenen substituents sobre el vèrtex de bor de la cara
oberta presenten dos àtoms d’hidrogen enllaçats al B(10), el Hpont i el Hterminal que s’acoblen entre si. Per
aquest cas concret, es distingeixen dues senyals en forma de doblet: una a 0.6 ppm i l’altra a -2.31
ppm, que respectivament corresponen al Hterminal i al Hpont enllaçats al B(10), i que tenen una constant
d’acoblament entre ambdós de 2J(Hp,Ht) de 9.0 Hz.
Els valors obtinguts per espectroscòpia de RMN de
13C{1H},
a banda de permetre identificar els
carbonis dels diferents grups orgànics, ens han permès determinar el desplaçament químic dels
carbonis del clúster dels complexos de Co(III) (Taula 2.13).
Malauradament, aquest senyal no es percep amb facilitat en compostos nido a causa d’una
disminució de la distància d’enllaç entre els carbonis del clúster i els vèrtexs de bor adjacents. Tot
71
2.1. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor de l’o-carborà
Resultats i Discussió
plegat, provoca un acoblament més acusat entre ells i això dóna com a resultat pics molt amples i
difícils d’observar.
N(CH3)4
Haromàtics
Cclúster-H
B-Hterminals
B-Hpont
Figura 2.22. Espectre de RMN de 1H{11B} del compost [N(CH3)4][5,6-(C6H5C≡C)2-7,8-nido-C2B9H10] (32) enregistrat en
acetona-d6 i referit al TMS.
δ (13C{1H}) ppm
Compost
Substituents
Cclúster-H
(45)
H
51.0
(27)
9,9’,12,12’-I4
68.4
(29)
8,8’,9,9’,10,10’,12,12’-I8
60.8
(31)
9,9’,12,12’-(CH2=CHCH2)4
67.3
Taula 2.13. Desplaçaments químics de RMN de 13C{1H} (en ppm) en acetona-d6 de tots els complexos de Co(III) presentats
en aquesta secció (27), (29) i (31).
72
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
2.2.
DERIVATS SUBSTITUÏTS SOBRE ELS VÈRTEXS DE BOR I ELS DE
CARBONI DE L’o-CARBORÀ
2.2.1. Síntesi i reactivitat dels grups al·lil dels derivats B- i C-substituïts.
En el capítol anterior s’ha assolit l’objectiu de funcionalitzar els vèrtexs de bor B(8,9,10,12) del
clúster d’o-carborà fins al punt d’obtenir nuclis de dendrons –neutres o aniònics– prou versàtils per
propiciar el creixement de les molècules en aquesta direcció. Tanmateix, en aquest apartat, s’han
volgut incorporar substituents orgànics sobre els àtoms de carboni de clústers B-substituïts per tal de
facilitar el desenvolupament dels nuclis dendrimèrics també en la direcció dels vèrtexs de carboni, i
obtenir així estructures aproximadament globulars.
Els dos protons units als carbonis del clúster es poden extreure amb bases fortes –com l’hidrur sòdic
o l’n-BuLi– atès el seu caràcter àcid, suscitat per la marcada diferència d’electronegativitat entre
l’hidrogen i el carboni (segons l’escala de Pauling 2.20 i 2.55, respectivament). Com a resultat
d’aquesta reacció de metal·lació es genera una espècie dilitiada que conté una gran densitat de
càrrega sobre els àtoms carboni, fet que li proporciona un fort caràcter nucleofílic. La subseqüent
reacció de metàtesi entre una sal dilitiada i agents electròfils permet la síntesi de nombrosos derivats
de l’o-carborà substituïts exo-clúster als carbonis amb grups orgànics, heteroàtoms o metalls.[17], [79], [80]
En aquest cas, s’ha optat per construir molècules homofuncionalitzades que facin més òptims els
successius processos de derivatització. Per això, s’ha decidit introduir grups al·lil sobre els àtoms de
carboni de compostos que ja contenen aquests mateixos grups sobre els vèrtexs de bor, els derivats
9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-closo-C2B10H10 (4) i 8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4-1,2-closo-C2B10H8 (6). D’aquesta
manera, serà possible efectuar les mateixes etapes de funcionalització sobre els substituents del
clúster, atès que totes les branques seran iguals.
Així doncs, s’afegeixen dos equivalents d’n-BuLi sobre els compostos (4) i (6) per formar les
corresponents sals dilitiades que, sense necessitat d’aïllar-les, es faran reaccionar amb dos equivalents
de bromur d’al·lil a fi i efecte d’obtenir els compostos 9,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-(CH2=CHCH2)2-closoC2B10H8 (35) i 8,9,10,12-(CH2=CHCH2)2-1,2-(CH2=CHCH2)2-closo-C2B10H6 (36) amb uns rendiments del
89 i del 86%, respectivament (Esquema 2.12, (i)).
Prenent aquests dos últims compostos com a productes de partida, es procedeix a hidroborar els
grups al·lil amb BH3·THF, i, tot seguit, a oxidar les branques orgàniques en medi bàsic aquós, per tal
d’introduir regioespecíficament (anti-Markovnikov) molècules d’aigua sobre els dobles enllaços
(Esquema 2.12, (ii)).
Fruit d’aquesta reacció, s’ha obtingut el compost 9,12-(HOCH2CH2CH2)2-1,2-(HOCH2CH2CH2)2-
73
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
closo-C2B10H8 (37) amb un rendiment del 87% i el compost 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2(HOCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H6 (39) amb un 80% de rendiment.
Esquema 2.12. Reacció d’introducció de grups al·lil sobre els carbonis del clúster del compost (4) per formar el derivat (35)
i, posteriorment, reacció d’hidroboració i oxidació dels quatre grups al·lil a hidroxil terminal per donar el compost (37): (i) nBuLi (2 eq.) i bromur d’al·lil (2 eq.) en THF, (ii) BH3·THF, H2O2 i KOH. De manera anàloga, s’obtenen els compostos (36) i
(39) a partir del derivat (6).
2.2.2. Reactivitat dels grups hidroxil dels derivats B- i C-substituïts.
En aquesta secció pretenem comprovar, un cop més, que els compostos sintetitzats a l’apartat
anterior són prou reactius com per donar peu a noves reaccions de substitució que permetin el
creixement de la molècula. Per fer-ho, s’ha dut a terme la reacció d’acoblament entre el compost (39) i
el metal·locarborà zwiteriònic funcionalitzat amb un anell de dioxà, el complex [3,3’-Co(8-C4H8O2-1,2C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)]. Aquest tipus de reacció ja s’havia provat abans pels derivats B-substituïts amb
dues o quatre branques hidroxipropil terminal, per obtenir amb èxit els compostos (24) i (25) (veure
secció 2.1.3.4).
En aquest cas, s’afegeixen sis equivalents d’n-BuLi per desprotonar tots els grups hidroxil de la
molècula 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2-(HOCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H6 (39) i, després de deixar la
mescla de reacció agitant a 0ºC durant una hora, s’addicionen sis equivalents del complex zwiteriònic
de Co(III). La desprotonació dels grups alcohol propicia l’atac nucleofílic dels àtoms d’oxigen sobre els
anells de dioxà dels metal·locarborans provocant-ne l’obertura i aconseguint, així, l’acoblament entre
ambdues estructures.
De resultes d’aquesta reacció es genera una espècie hexaaniònica que precipita en forma de sòlid
taronja en el moment en què s’afegeix una solució aquosa de [N(CH3)4]Cl. Després de diverses fases
de separació per cromatografia preparativa de sílica, utilitzant acetat d’etil com a eluent, s’obté el
compost [N(CH3)4]6[1,2,8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}6-1,2C2B10H6] (41) amb un rendiment del 35% (Esquema 2.13).
74
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Esquema 2.13. Reacció d’acoblament entre les sis branques acabades amb grups hidroxil del compost (39) i el compost
3,3’-Co-{8-(OCH2CH2)2-1,2-C2B9H10-1’,2’-C2B9H11, utilitzant n-BuLi com a base per arrancar els protons dels alcohols.
L’eina que més útil ha resultat per caracteritzar el compost hexaaniònic [N(CH3)4]6[1,2,8,9,10,12{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}6-1,2-C2B10H6]
(41)
ha
estat
l’espectrometria de masses ESI, ja que, de manera inequívoca, és possible saber si totes les branques
del compost (39) han estat acoblades a molècules de [3,3’-Co(8-C4H8O2-1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)].
A l’espectre de masses d’alta resolució del compost (41) s’observa un senyal amb un valor de m/z
de
775.15
que
correspon
al
fragment
aniònic
[N(CH3)4]2[1,2,8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-
((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}6-1,2-C2B10H6]4-, és a dir, que l’hexaanió apareix
compensat amb dues unitats catiòniques de [N(CH3)4]+.
La separació entre senyals de distribució isotòpica de bor d’aquest pic és de 0.25 unitats, fet que
indica que es tracta d’un fragment tetraniònic (Figura 2.23).
75
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Espectre teòric
Intensitat
Espectre experimental
m/z
Figura 2.23. Espectrometries de masses ESI-MS d’alta resolució del compost (41) després de ser purificat per
cromatografia preparativa. El valor de m/z de 775.2 que s’observa a l’espectre experimental correspon a la massa del
fragment tetraniònic [N(CH3)4]2[1,2,8,9,10,12-{3’,3’’-Co(8’-((OCH2CH2)2O(CH2)3-1’,2’-C2B9H10)(1’’,2’’-C2B9H11)}6-1,2-C2B10H6]4-
D’altra banda, els grups hidroxil en posició terminal dels compostos (37) i (39) poden ser
bescanviats per funcions que esdevinguin més eficients davant de subseqüents reaccions de
substitució nucleofílica, és a dir, que es comportin com a millor grup sortint. Per això, s’han substituït els
grups alcohol dels productes 9,12-(HOCH2CH2CH2)2-1,2-(HOCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H8 (37) i
8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2-(HOCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H6 (39) per àtoms de brom mitjançant la
reacció d’Apple, emprada anteriorment en aquest treball a l’apartat
2.1.3.1. Gràcies a l’acció
combinada de la trifenilfosfina i el tetrabromur de carboni –que actua com a font de bromurs–
s’aconsegueix incorporar àtoms de brom en posició terminal sobre cadascuna de les cadenes
propíliques dels respectius clústers (Esquema 2.14).
Esquema 2.14. Reacció de substitució dels grups alcohol del compost (39) per àtoms de brom mitjançant l’addició de PPh3 i
CBr4 (reacció d’Apple) per obtenir el compost (40). Amb aquest mètode també s’ha sintetitzat el derivat (38).
76
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Fruit d’aquesta reacció s’obtenen els productes 9,12-(BrCH2CH2CH2)2-1,2-(BrCH2CH2CH2)2-closoC2B10H8 (38) i 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)4-1,2-(HOCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H6 (40) amb rendiments
del 75 i del 67%, respectivament.
A l’etapa final d’aquest treball de tesi, s’ha dut a terme un únic intent de substitució dels àtoms de
brom del compost 8,9,10,12-(BrCH2CH2CH2)4-1,2-(BrCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H6 (40) per clústers d’ocarborà C-monosubstituïts del tipus 1-CH3-1,2-closo-C2B10H11 (44). D’aquesta manera es vol demostrar
que és possible generar estructures dendrimèriques neutres a partir dels nuclis de dendrons sintetitzats
en aquest treball. El compost resultant d’aquest acoblament conté una gran quantitat d’àtoms de bor,
fet que el converteix en un producte força útil per al tractament del càncer amb la tècnica del BNCT.
En primer lloc, cal extreure l’hidrogen enllaçat al carboni del clúster del compost (44) amb un
equivalent d’n-BuLi per donar peu a la formació d’una espècie carbanianiònica eminentment reactiva,
com seria la sal monolitiada 1-CH3-2-Li-1,2-closo-C2B10H10. Sobre aquesta espècie nucleòfila se li
afegeix el compost (40) a poc a poc i, tot seguit, es deixa avançar la reacció en agitació constant tota
una nit (Esquema 2.15). En darrer terme, s’evapora el dissolvent i s’obté un sòlid blanquinós que,
després de ser purificat per cromatografia preparativa de sílica utilitzant cloroform com a eluent, ha
estat analitzat per totes les tècniques espectroscòpiques habituals. Dissortadament, el rendiment
d’aquesta reacció ha resultat ser força baix, de l’ordre d’un 15% aproximadament.
Esquema 2.15. Reacció d’acoblament entre sis unitats C-monolitiades del compost (44) i el compost (40).
De l’anàlisi dels espectres de RMN de 1H del sòlid obtingut en aquesta reacció se n’extreu que el
senyal que correspon als protons del metilens terminals directament enllaçats als broms pràcticament
desapareix (3.59-3.39 ppm), mentre que es distingeix un nou senyal, entre 1.50-1.74 ppm, que
correspon als protons dels metilens terminals, ara enllaçats a les molècules de 1-CH3-1,2-closoC2B10H10 (44). Alhora, apareix un nou senyal a 2.12 ppm que correspon als protons dels grups metil de
les molècules de (44). Cal destacar que els altres dos tipus de protons metilènics de les respectives
cadenes no es veuen afectats per l’acoblament, per això, apareixen a l’espectre de protó amb els
77
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
mateixos desplaçaments químics que apareixien al producte de partida 8,9,10,12-(BrCH2CH2CH2)4-1,2(BrCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H6 (40).
D’altra banda, l’espectre de RMN de 13C{1H} també apunta a la formació de nous enllaços entre els
carbonis metilènics terminals del derivat (40) i els carbonis del clúster lliures del compost (44), amb un
senyal que apareix a 75.7 ppm. Mentre que el senyal dels carbonis metilènics enllaçats als àtoms de
brom –que al producte de partida (40) s’observava a 33.2 ppm– ara gairebé no s’observa.
De tota manera, la tècnica que més informació ha aportat a l’hora de determinar si l’acoblament
entre una molècula del compost (40) i sis molècules del compost (44) ha estat complet és
l’espectrometria de masses ESI-MS d’alta resolució.
A la Figura 2.24 s’observa un pic a m/z=1255.4 que correspon a l’acoblament d’una molècula del
compost (40) i cinc molècules de (44), és a dir, que no s’ha assolit la substitució de tots els àtoms de
brom terminals per clústers d’o-carborà C-monosubstituïts, sinó que una de les sis branques resta
intacta. A la dreta de la Figura 2.24, es mostra una representació de la molècula obtinguda, en la qual
s’adjudica de manera aleatòria la branca no substituïda que encara conté un àtom de brom terminal.
Espectre teòric
1.255,51
Espectre experimental
120,0
100,0
Intensitat
80,0
60,0
40,0
20,0
0,0
m/z
1250,00
1260,00
1270,00
1280,00
Figura 2.24. Espectrometria de masses ESI-MS d’alta resolució del sòlid obtingut de l’acoblament entre el compost (40) i sis
equivalents de la sal C-monolitiada del compost (44), després de ser purificat per cromatografia preparativa. El valor de m/z
de 1255.4 que s’observa a l’espectre experimental correspon a la massa de la molècula representada a la dreta menys un
protó.
2.2.3. Reactivitat dels derivats B-iodats amb grups tiol sobre els carbonis
del clúster.
En els últims anys, la recerca al voltant de nous biomaterials, que ofereixen la possibilitat d’alliberar
fàrmacs de manera controlada, s’ha incrementat notablement en multitud de tractaments mèdics, com,
per exemple: per a tractament de càncers,[81], [82], [83] per a la regeneració de teixits cel·lulars,[84] per a
implants ossis,[85] etc. Tant és així, que es destinen molts esforços per construir estructures que
78
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
serveixin de plataforma o de suport per ancorar molècules bioactives que, com a resposta a variacions
fisiològiques puntuals, seran alliberades progressivament dins del cos. Fins al moment, en aquest
treball, ens hem fet ressò de la utilitat dels dendrímers com a plataformes d’ancoratge de fàrmacs, però
n’existeixen d’altres, com, per exemple: sistemes d’encapsulació de biomolècules en hidrogels,[86]
micel·les,[87] nanopartícules polimèriques,[88] nanopartícules d’or, etc.[89], [90], [91], [92]
Si considerem l’extensa aplicació de les nanopartícules d’or en el marc de la recerca biomèdica,
s’ha decidit funcionalitzar els carbonis del clúster del derivat tetraiodat 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8
(3) amb grups tiol que, precisament, permeten ancorar el compost sobre aquest tipus de superfícies
metàl·liques.[93] En el decurs d’aquest treball s’ha posat de manifest la viabilitat d’obtenir estructures
dendrimèriques a partir de la funcionalització dels derivats B-iodats de l’o-carborà (veure apartat
2.1.1.1). Per això, s’ha optat per introduir grups tiol sobre el compost tetraiodat (3) que, un cop ancorat
sobre la superfície d’or, podrà ser derivatitzat segons les necessitats de cada aplicació.
Per extreure els dos hidrògens enllaçats als carbonis del clúster del derivat (3) s’afegeixen dos
equivalents de n-BuLi, fet que genera l’espècie dilitiada. Tot seguit, s’addicionen dos equivalents de
sofre per donar peu a la formació del compost ditiolat Li2[1,2-S2-8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H6]. El
tractament d’aquest dianió amb àcid clorhídric diluït provoca la formació del corresponent ditiol, el
compost 1,2-(SH)2-8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H6 (42) amb un rendiment del 87% (Esquema 2.16).
Esquema 2.16. Funcionalització dels carbonis del clúster del derivat tetraiodat (3) amb sofre elemental per obtenir el
compost C,C’-ditiol (42) i el compost dimèric (43), que està unit a través de dos ponts disulfur enllaçats als carbonis del
clúster.
Tot i que aquest compost (42) és estable sota les condicions normals de laboratori, s’ha observat
certa tendència a l’oxidació durant el tractament àcid, per donar lloc a un compost dimèric amb dos
clústers enllaçats mitjançant ponts disulfur. S’ha obtingut amb èxit el dímer 1,1’;2,2’-μ2-(1,2-S28,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H6)2 (43) a partir de l’oxidació dels grups C,C’-ditiolats de l’intermedi de
reacció Li2[1,2-S2-8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H6] amb iode (Esquema 2.16), seguint un mètode descrit
per Teixidor et. al. l’any 1983.[94]
79
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
2.2.4. Caracterització
Espectroscòpia de RMN de
11B.
Aquesta tècnica espectroscòpica revela molta informació sobre
l’efecte que provoca la introducció de substituents sobre els àtoms de carboni del clúster –ja siguin
orgànics o inorgànics– en el desplaçament químic dels vèrtexs de bor.
Compost
Substituents
B(3,6)
B(4,5,7,11)
B(8,10)
B(9,12)
<δ>
(4)
9,12-(CH2=CHCH2)2
-16.3
-14.3
-8.6
7.5
-9.2
(35)
1,2.9,12-(CH2=CHCH2)4
-12.9
-10.5
-8.9
5.9
-7.4
(14)
9,12-(OH(CH2)3)2
-16.1
-14.4
-8.8
8.1
-9.1
(37)
1,2,9,12-(OH(CH2)3)4
-8.9
-8.9
-8.9
7.3
-5.7
(17)
9,12-(Br(CH2)3)2
-15.3
-13.7
-8.3
7.8
-8.6
(38)
1,2,9,12-(Br(CH2)3)4
-12.9
-10.6
-8.2
6.3
-7.2
(6)
8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4
-17.8
-13.7
1.9
7.8
-7.1
(36)
1,2,8,9,10,12-(CH2=CHCH2)6
-14.2
-12.1
-0.8
4.1
-7.0
(15)
8,9,10,12-(OH(CH2)3)4
-18.1
-14.3
2.1
8.4
-7.2
(39)
1,2,8,9,10,12-(OH(CH2)3)6
-9.9
-9.9
1.3
5.9
-4.5
(19)
8,9,10,12-(Br(CH2)3)4
-18.2
-14.2
1.6
7.8
-7.4
(40)
1,2,8,9,10,12-(Br(CH2)3)6
-11.2
-11.2
1.1
6.6
-5.2
(3)
8,9,10,12-I4
-13.2
-9.5
-16.3
-7.1
-11.1
(42)
1,2-(SH)2-8,9,10,12-I4-
-8.2, 9.4
-7.1
-8.5
(43)
1,1’;2,2’-μ2-(1,2-S2-8,9,10,12-I4-)2
-6.1
-6.1
-6.5
-4.0, -5.7 -16.2, -17.2
-6.1
-15.8
Taula 2.14. Desplaçament químic de RMN de 11B{1H} (ppm) dels compostos sintetitzats en aquest apartat i, amb l’objectiu
d’establir comparacions, també d’alguns dels compostos sintetitzats anteriorment. Els espectres han estat enregistrats en
acetona-d6 i referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
Tal com es pot comprovar a la Taula 2.14, els valors mitjans dels espectres de bor, <δ> en ppm,
dels compostos que contenen substituents sobre els carbonis del clúster es desplacen a camp baix, en
comparació dels respectius derivats només substituïts sobre els vèrtexs de bor. Aquest efecte és
encara més acusat en els casos en què les cadenes orgàniques presenten grups σ-electroatraients
(com l’OH o el Br) en posició terminal, ja que, essent més electronegatius que el carboni, provoquen un
empobriment electrònic del clúster.
80
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Els vèrtexs de bor que més afectats es veuen en el moment en què s’incorporen substituents
orgànics sobre els àtoms de carboni són, òbviament, els que estan situats més a prop, és a dir, els
B(3,6), enllaçats directament a ambdós carbonis, i els B(4,5,7,11) enllaçats només a un d’ells. En tots
els casos, la substitució dels hidrògens enllaçats als carbonis del clúster per grups orgànics fa
desplaçar els senyals d’aquests 6 bors a camp més baix que els dels respectius derivats no substituïts
(Figura 2.25). En canvi, els vèrtexs de bor més allunyats dels àtoms de carboni del clúster, els B(9,12) i
B(8,10), pateixen un lleuger desplaçament del senyal a camp més alt quan es substitueixen els
hidrògens dels carbonis del clúster per grups orgànics, tal com es pot comprovar comparant els
espectres dels compostos (6) i (36) de la Figura 2.25.
4,5,7,11
.4
3
9,12
8,10
3,6
<δ>: -9.2 ppm
2
1
0
10
5
0
-5
-10
-20 ppm
-15
4,5,7,11
4
<δ>: -7.4 ppm
3
8,10
9,12
2
3,6
1
0
10
5
0
-5
4
-10
-20 ppm
-15
4,5,7,11
<δ>: -7.1 ppm
3
2
3,6
8,10
9,12
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20 ppm
4,5,7,11
4
3
3,6
8,10
9,12
2
<δ>: -7.0 ppm
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20 ppm
Figura 2.25. Diagrama de barres dels desplaçaments químics de RMN de 11B{1H} dels compost disubstituït (4), dels derivats
tetrasubstituïts (6) i (35) i del compost hexasubstituït (36). Els espectres han estat enregistrat en solucions d’acetona-d6 i
estan referits al BF3·Et2O extern.
Alhora, si es comparen els espectres dels compostos tetrasubstituïts (6) i (35) de la mateixa Figura
2.25, s’observa de quina manera la disposició de les quatre cadenes al·líliques fa variar el
81
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
desplaçament químic de cadascun dels vèrtexs de bor, malgrat que el valor mig dels respectius
espectres es manté pràcticament inalterat.
Pel que fa als espectres de bor dels compostos (3) i (42) presentats a la Figura 2.26, s’observa que
si el que s’introdueix sobre els carbonis del clúster són grups tiol apareix un nombre major de senyals a
l’espectre, fet que indica una pèrdua de simetria de la molècula 1,2-(SH)2-8,9,10,12-I4-1,2-closoC2B10H6. Segons els valors obtinguts a l’espectre d’RMN de bor (Figura 2.26) es pot concloure que
l’espècie 1,2-(SH)2-8,9,10,12-I4-closo-C2B10H6 (42) presenta únicament un pla de simetria que dóna lloc
a un espectre de bor amb un patró de senyals 2:2:2:1:1:1:1. En canvi, el compost (3) manté les
equivalències entre vèrtexs de bor gràcies als dos plans de simetria, fet que ofereix un patró de senyals
2:4:2:2 a l’espectre de bor.
4,5,7,11
4
3
3,6
9,12
2
8,10
<δ>: -11.1 ppm
1
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20 ppm
4
3
<δ>: -8.5 ppm
9,12
4,5,7,11
2
3,6
1
8,10
0
10
5
0
-5
-10
-15
-20
ppm
Figura 2.26. Diagrama de barres dels desplaçaments químics de RMN de 11B{1H} dels compost tetraiodat (3) i del seu
homòleg funcionalitzat amb grups tiol sobre els carbonis del clúster (42). Els espectres han estat enregistrat en solucions
d’acetona-d6 i estan referits al BF3·Et2O extern.
No obstant això, es posa de manifest que el derivat amb dos grups tiol sobre els carbonis del clúster
(42) presenta un valor mitjà de l’espectre de bor sensiblement més baix que el compost tetraiodat de
partida (3). Aquest fet indica que el clúster queda empobrit en electrons a causa de la presència
d’àtoms de sofre sobre els carbonis del clúster. Els vèrtexs de bor que més afectats es veuen per la
introducció de grups tiol sobre els àtoms de carboni del clúster són els que estan més propers, els
B(3,6) i els B(4,5,7,11), que pateixen un desplaçament del senyal a camp més baix que els del derivat
no substituït (3).
82
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Espectroscòpia de RMN de 1H. Aquesta tècnica ha permès identificar tots els protons de les cadenes
orgàniques dels compostos presentats en aquesta secció. Alhora, s’ha comprovat que no apareixien
senyals corresponents als protons dels carbonis del clúster, ja que, en tots els casos, han estat
substituïts per grups funcionals. A continuació, es mostren el seguit d’espectres de RMN de 1H{11B}
dels derivats substituïts amb cadenes al·líliques: (4), (6), (35), i (36), a mode d’exemple (Figura 2.27).
Figura 2.27. Espectres de 1H{11B}-RMN dels compostos (4), (6), (35), i (36) enregistrats en acetona-d6 i referits al TMS.
S’observen tres grups de senyals per cada cadena al·lílica, ja estigui situada sobre els sobre els vèrtexs de bor o sobre els
carbonis del clúster.
Per cadascuna de les cadenes al·líliques situades en posicions equivalents s’observen tres grups de
senyals a l’espectre, encara que tots els protons enllaçats als carbonis dels dobles enllaços no
terminals apareguin solapats (marcats en color verd a la Figura 2.27). Els dos plans de simetria que
presenten tots aquests compostos provoquen les següents equivalències dels vèrtexs dels clúster entre
si: B(9) i B(12), B(8) i B(10), C(1) i C(2). Contemplant els espectres de la Figura 2.27 queda clar que les
83
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
cadenes al·líliques situades sobre els àtoms de carboni del clúster presenten desplaçaments químics
diferents de les que es troben sobre els vèrtexs de bor.
La diferència més destacable s’aprecia en els protons dels carbonis sp3 enllaçats als àtoms de
carboni del clúster, que apareixen al voltant de 3.13 ppm, mentre que els seus homòlegs de les
cadenes situades sobre els vèrtexs de bor ho fan a 1.60 ppm, assenyalats de color marró i lila a la
figura, respectivament. Així tal com havíem dit, s’observa com desapareixen els senyals dels protons
units als carbonis dels clústers (4) i (6) –marcats en blau– quan són substituïts per cadenes al·líliques
als compostos (35) i (36).
De l’espectre de RMN de 1H del compost (42) caldria destacar l’increment d’acidesa que pateixen
els hidrògens enllaçats als àtoms de sofre, que manifesten un desplaçament de 0.36 ppm a camp més
baix que els respectius hidrògens units als carbonis del clúster del compost tetraiodat de partida (3).
Espectroscòpia de RMN de
13C{1H}
i Infraroig. Els espectres de RMN de carboni, a banda de
permetre’ns identificar els diferents carbonis de les cadenes orgàniques, ens han permès, també,
determinar l’efecte que provoquen els substituents sobre el desplaçament químic dels carbonis del
clúster.
A la Taula 2.15 es pot comprovar que, en tots els casos, el senyal dels carbonis del clúster apareix a
camp més baix quan estan enllaçats a cadenes orgàniques que quan ho estan a hidrògens. La causa
d’això és l’empobriment electrònic que els àtoms de carboni provoquen sobre els carbonis del clúster
als quals s’uneixen.
En el cas dels espectres d’infraroig, també s’observa com desapareixen els senyals corresponents a
les bandes de vibració dels enllaços Cc-H de tots els compostos que contenen substituents sobre els
carbonis del clúster.
Novament, aquesta tècnica ofereix la possibilitat d’identificar els grups funcionals de les branques
orgàniques, així com, també, determinar les freqüències de vibració dels enllaços B-H de tots els
compostos (Taula 2.15).
A tall d’exemple, a la següent Figura 2.28, es presenta l’espectre d’infraroig del compost 8,9,10,12(CH2=CHCH2)2-1,2-(CH2=CHCH2)2-closo-C2B10H6 (36). Tanmateix, a la Figura 2.29, es mostra
l’espectre d’IR del compost 8,9,10,12-(HOCH2CH2CH2)2-1,2-(HOCH2CH2CH2)2-closo-C2B10H6 (39). En
tots dos espectres, s’identifiquen les bandes de vibració dels diferents enllaços de les cadenes. Es
posa de manifest que totes les cadenes al·líliques del compost (36) han estat hidroborades i oxidades
amb èxit per donar el compost final (39).
84
2.2. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de bor i els de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
δ (13C{1H}) ppm
ʋ (cm-1)
Compost
Substituents
Cclúster
ʋ (B-H)
(4)
9,12-(CH2=CHCH2)2
48.3*
2594
(35)
1,2.9,12-(CH2=CHCH2)4
72.2
2593
(14)
9,12-(OH(CH2)3)2
49.2
2617, 2589
(37)
1,2,9,12-(OH(CH2)3)4
61.0
2591
(17)
9,12-(Br(CH2)3)2
48.2
2586, 2543
(38)
1,2,9,12-(Br(CH2)3)4
69.3
2589
(6)
8,9,10,12-(CH2=CHCH2)4
46.5*
2617, 2596
(36)
1,2,8,9,10,12-(CH2=CHCH2)6
69.2
2592
(15)
8,9,10,12-(OH(CH2)3)4
47.1
2607, 2578
(39)
1,2,8,9,10,12-(OH(CH2)3)6
64.6
2589
(19)
8,9,10,12-(Br(CH2)3)4
48.1
2620, 2581
(40)
1,2,8,9,10,12-(Br(CH2)3)6
71.6
2591
(42)
1,2-(SH)2-8,9,10,12-I4-
57.1
2611, 2511
Taula 2.15. Freqüències de vibració en cm-1 i desplaçaments químics de RMN de 13C{1H} en ppm (enregistrats en acetonad6 i referits al TMS) de tots els compostos sintetitzats en aquest apartat i també d’alguns dels derivats obtinguts
anteriorment, inclosos a la taula per poder establir comparacions. * Dades de RMN de 1H i 13C{1H} enregistrades en CDCl3.
Figura 2.28. Espectre d’infraroig en cm-1 del compostos (35) enregistrat en sòlid (KBr).
85
2.3. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Figura 2.29. Espectre d’infraroig en cm-1 del compost (39) enregistrat en sòlid (KBr).
Per últim, emfasitzar que a l’espectre d’infraroig del compost (42) s’observa la banda de vibració
corresponent als enllaços S-H a 2623 cm-1, alhora que el senyal dels enllaços B-H se situa a 2513 cm-1,
a freqüències més baixes que el del corresponent derivat tetraiodat de partida (3), que apareix a 2623
cm-1. Això és conseqüència de les interaccions entre els hidrògens més àcids del grup tiol amb els
hidrurs units als àtoms de bor, fet que provoca l’afebliment dels enllaços B-H.
2.3.
DERIVATS SUBSTITUÏTS SOBRE ELS VÈRTEXS DE CARBONI DE L’o-
CARBORÀ.
En aquest capítol es duen a terme reaccions de substitució dels hidrògens enllaçats als carbonis del
clúster per àtoms de iode. En aquest cas, la reacció de iodació sobre els vèrtexs de carboni es dóna en
dissolució, a diferència de la iodació al forn sense dissolvents efectuada sobre els vèrtexs de bor en el
primer apartat d’aquest treball (veure secció 2.1.1). La determinació de sintetitzar compostos que
continguin enllaços Cc-I ha estat el resultat d’un estudi de reactivitat entre un tipus compostos de fòsfor
(complexos fosfinidenoids)[95] i o-carborans B-iodats, que tenia la finalitat d’establir comparacions de
reactivitat entre els enllaços B-I i Cc-I.
L’objectiu principal d’aquest estudi consisteix en induir la formació d’enllaços B-P a partir de
reaccions de substitució nucleofílica entre o-carborans B-iodats –com el 3-I-1,2-closo-C2B10H11,[2] el 9-I-
86
2.3. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
1,2-closo-C2B10H11,[7] o el 9,12-I2-1,2-closo-C2B10H10 (2)[35], [96] – i complexos fosfinidenoids.
En primer lloc, es sintetitza el complex fosfinidenoid [W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)][97] in situ mitjançant
una reacció de metal·lació entre el complex de fòsfor de partida [W(CO)5(H/ClPCH(SiMe3)2)][98] i l’LDA,
a baixa temperatura i en dissolució etèria anhidre. Aquest complex [W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)] de
partida es farà reaccionar amb o-carborans iodats amb la intenció de formar cloro-(organo)-fosfines
substituïdes amb o-carborans del tipus [W(CO)5(9-I-1,2-closo-C2B10H11/ClPCH(SiMe3)2)] mitjançant la
formació d’enllaços B-P (Esquema 2.17).
Esquema 2.17. Reacció entre el complex [W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)] i el derivat 9-I-1,2-closo-C2B10H11.
Dissortadament,
la
reacció
d’atac
nucleofílic
de
l’àtom
de
fòsfor
del
complex
[W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)] sobre l’enllaç B-I dels derivats 3-I-1,2-closo-C2B10H11, 9-I-1,2-closoC2B10H11 o 9,12-I2-1,2-closo-C2B10H10 (2) no va tenir el resultat esperat, és a dir, no es va produir
l’acoblament d’ambdues estructures mitjançant enllaços B-P. A causa de l’absència de reactivitat de
l’enllaç B-I en front del complex [W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)], i a mida que la temperatura del medi
augmenta, el complex de fòsfor acaba dimeritzant (Esquema 2.17).
Si és té en compte el fet que els derivats B-iodats de l’o-carborà no van ser reactius en front del
complex fosfinidenoid [W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)], va sorgir la necessitat de sintetitzar o-carborans
iodats en les posicions dels àtoms de carboni, per intentar obtenir fosfines organoclorades substituïdes
amb clústers d’o-carborà a través d’enllaços Cc-P.
Es duen a terme reaccions de substitució dels hidrògens enllaçats als carbonis del clúster per àtoms
de iode dels següents derivats de l’o-carborà: el 1,2-closo-C2B10H12 (1), el 1-Me-1,2-closo-C2B10H11 (47)
i el 1-Ph-1,2-closo-C2B10H11 (49).
Tal com ja s’ha comentat en apartats anteriors, els hidrògens enllaçats als carbonis del clúster
s’extreuen amb bases fortes, com l’n-BuLi, atès el seu caràcter àcid. Així doncs, s’afegeix un equivalent
d’n-BuLi per desprotonar els derivats de partida Cc-monosubstituïts i, dos equivalents, en el cas del
compost 1,2-closo-C2B10H12 (1). Un cop formades les respectives sals litiades, i sense aïllar-les del
medi de reacció, s’addiciona iode elemental per propiciar l’intercanvi del metall per l’halogen que dóna
lloc a formació d’enllaços Cc-I (Esquema 2.18).
87
2.3. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
Per a cada enllaç Cc-I format es necessita un equivalent d’una molècula de iode elemental, moment
en el qual s’allibera un equivalent de iodur de liti que, en tant que sal inorgànica, precipita en medi
orgànic desplaçant l’equilibri de la reacció. Fruit d’aquesta reacció s’han obtingut els següents
compostos C-iodats: 1,2-I2-1,2-closo-C2B10H10 (46), el 1-Me-2-I-1,2-closo-C2B10H10 (48) i el 1-Ph-2-I1,2-closo-C2B10H10 (50), amb uns rendiments del 72, 77 i 71%, respectivament (Esquema 2.18).
Esquema 2.18. Reacció de iodació electrofílica en dissolució del derivat 1-Me-1,2-closo-C2B10H11 (47) en presència d’una
base forta i iode elemental.
Amb la intenció d’estudiar la reactivitat dels complexos fosfinidenoids en front de clústers de carborà
C-iodats, es duen a terme reaccions d’acoblament entre el complex [W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)] i els
compostos 1-Me-2-I-1,2-closo-C2B10H10 (48) i 1-Ph-2-I-1,2-closo-C2B10H10 (50), per tal d’aconseguir
formar enllaços Cc-P, tot seguint el mateix procediment sintètic que en el cas del compostos B-iodats.
Novament, els resultats d’aquest acoblament no són els esperats, ja que no s’observa la formació
d’una fosfina organoclorada substituïda amb el clúster d’o-carborà a través d’una enllaç Cc-P. En canvi,
el que s’observa és una transferència de l’àtom de iode dels derivats C-iodats cap al compost de fòsfor
per formar un nou complex, el [W(CO)5(I/ClPCH(SiMe3)2)], que va poder ser caracteritzat mitjançant
totes les tècniques espectroscòpiques habituals, inclosa la difracció de raigs X (Esquema 2.19). Així
doncs, es podria considerar que el compost (48) actua com a font de catió iodoni I+.
Esquema 2.19. Generació in situ del compost de fòsfor [W(CO)5(Li/ClPCH(SiMe3)2)] i posterior reacció amb el derivat 1-Me2-I-1,2-closo-C2B10H10 (48).
Espectroscòpia de RMN de
11B.
Aquesta tècnica espectroscòpica aporta molta informació sobre
l’efecte que produeixen els substituents enllaçats als carbonis del clúster en el desplaçament químic
dels vèrtexs de bor. Els vèrtexs de bor que més influïts es veuen segons la naturalesa del substituent
88
2.3. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
són els que es troben als antípodes dels carbonis del clúster, és a dir, els B(9) i B(12).
Substituents σ-electrodonadors sobre els àtoms de carboni del clúster, com seria el grup metil,
tendeixen a desplaçar notablement a camp alt el senyal del vèrtex de bor situat als antípodes, en
comparació al senyal de l’o-carborà.[21],
[23]
En canvi, substituents σ-electroacceptors i alhora π-
retrodonadors, com seria el grup fenil, provoquen un lleuger desplaçament del senyal del bor antípodes
a camp alt. Així, tal com es pot observar a la Taula 2.16, mentre que el vèrtex de bor B(12), situat als
antípodes del carboni del clúster del compost 1-Me-1,2-closo-C2B10H11 (47), es desplaça gairebé 4 ppm
a camp més alt, el mateix vèrtex del compost 1-Ph-1,2-closo-C2B10H11 (49) ho fa només 1.6 ppm,
ambdós valors en relació al compost (1).
D’altra banda, encara que el iode es comporti sobretot com un substituent π-retrodonador, segons
els resultats obtinguts al RMN de 11B del compost (46), (48) i (50), es determina que els àtoms de iode
no provoquen un efecte antípodes remarcable sobre els vèrtexs de B(9) o B(12), ja que el
desplaçament químic d’aquests bors és significativament comparable al de l’o-carborà (Taula 2.16).
A part de l’efecte antípodes, la substitució dels hidrògens dels carbonis del clúster per àtoms de iode
provoca l’anomenat efecte veí sobre els vèrtexs B(3,6), que es tradueix en un desplaçament del senyal
d’aquests dos bors a camp considerablement més baix que en el cas de l’o-carborà. Així, pel compost
(46), que presenta dos àtoms de iode sobre els carbonis, el senyal dels bors B(3,6) apareix gairebé 8
ppm a camp més baix que el del compost (1) (Taula 2.16).
Compost
Substituents
B(3,6)
B(4,5,7,11)
B(8,10)
B(9)
B(12)
<δ>
(1)
-
-14.3
-13.6
-9.6
-3.1
-3.1
-10.8
(46)
1,2-I2
-6.7
-6.7
-4.4
-2.9
-2.9
-5.5
(47)
1-Me
-12.7
-10.5,-11.1
-9.5
-2.4
-7
-9.7
(48)
1-Me-2-I
-9.5
-6.9,-8.7
-6.4
-3.3
-5.4
-7.2
(49)
1-Ph
-12.8
-10.8
-9.1
-2.8
-4.7
-9.5
(50)
1-Ph,2-I
-8.8
-8.8
-6.9
-2.9
-2.9
-7.2
Taula 2.16. Desplaçament químic de RMN de 11B{1H} (ppm) dels compostos sintetitzats en aquest apartat i, amb l’objectiu
d’establir comparacions, també d’alguns dels compostos comercials de partida (1), (47) i (49). Els espectres han estat
enregistrats en acetona-d6 i referenciats al BF3·Et2O extern. <δ>: valor mig de l’espectre, en ppm.
Espectroscòpia de RMN de 1H, de 13C{1H} i d’infraroig. La presència d’un grup orgànic unit exoclúster dels derivats monosubstituïts de l’o-carborà, 1-Me-1,2-closo-C2B10H11 (47) i 1-Ph-1,2-closo-
89
2.3. Derivats substituïts sobre els vèrtexs de carboni de l’o-carborà
Resultats i Discussió
C2B10H11 (49), fa que el senyal del protó unit al carboni del clúster aparegui a camp més baix que en el
compost (1), fet que denota un augment del seu caràcter àcid (Taula 2.17).
La capacitat de donació d’electrons del grup metil cap al Cc a través de l’enllaç σ, enriqueix en
electrons el clúster d’o-carborà fent augmentar la polaritat de l’enllaç Cc-H adjacent, que es tradueix
amb un increment del caràcter àcid d’aquest protó. En canvi, l’augment de l’acidesa que experimenta el
protó unit al carboni del clúster del compost 1-Ph-1,2-closo-C2B10H11 (49) no s’explica mitjançant
l’enriquiment d’electrons de l’o-carborà per efecte σ-electrodonador del substituent, atès que el fenil és
fonamentalment un grup σ-electroacceptor. Per això, el desplaçament del senyal a camp baix d’aquest
protó ha d’estar relacionat amb el corrent electrònic que produeix l’anell aromàtic del grup fenil.
δ (1H) ppm
δ (13C{1H}) ppm
ʋ (cm-1)
Compost
Substituents
Cclúster-H
Cclúster-R
Cclúster-H
Cclúster-R
Cclúster-I
ʋ (B-H)
(1)
-
3.55
-
56.1
-
-
2576
(46)
1,2-I2
-
-
-
-
21.8
2597
(47)
1-Me
4.65
2.11
62.7
71.5
-
2590
(48)
1-Me-2-I
-
2.25
-
75.7
16.9
2590
(49)
1-Ph
5.16
7.64-7.42
60.7
77.0
-
2597, 2567
(50)
1-Ph,2-I
-
7.77-7.55
-
84.7
20.9
2599, 2579
Taula 2.17. Desplaçaments químics de RMN de 1H i de 13C{1H} en ppm (enregistrats en acetona-d6 i referits al TMS), i
freqüències de vibració en cm-1 de tots els compostos sintetitzats en aquest apartat i també dels derivats comercials (1), (47)
i (49), inclosos a la taula per poder establir comparacions.
De l’anàlisi dels resultats obtinguts als espectres de RMN de 13C{1H} se’n pot extreure l’efecte que
els substituents enllaçats als carbonis del clúster provoquen sobre el seu desplaçament químic.
L’efecte π-electrodonador del iode sobre els carbonis del clúster es posa de manifest amb un notable
desplaçament del senyal a camp alt; vegeu a la Taula 2.17 com el senyal dels carbonis del compost
1,2-I2-1,2-closo-C2B10H10 (46) apareix desplaçat uns 35 ppm a camp més alt que el del l’o-carborà. Per
contra, tant el grup fenil com el grup metil desapantallen electrònicament el carboni del clúster al qual
s’enllacen provocant un desplaçament del seu senyal de RMN a camp més baix, en relació al del
compost no substituït (1) (Taula 2.17).
Aquesta afirmació és força evident en el cas del grup fenil en tant que substituent σ-electroatraient,
però és menys òbvia pel grup metil, que enllaçat a àtoms de carboni es considera que actua com a
substituent σ-electrodonador. S’explica, doncs, que el desplaçament del senyal del Cc a camp més baix
90
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
per acció del grup metil vingui donat per un possible efecte de desapantallament paramagnètic (σ p),
provocat per la transferència electrònica de l’orbital HOMO del grup metil σMe cap a l’orbital LUMO
antienllaçant φ* situat entre els dos àtoms de carboni del clúster. Cal tenir en compte que, segons les
regles de selecció, una combinació entre un orbital ocupat i un de desocupat serà magnèticament
activa només si una hipotètica transferència electrònica entre ells comporta un moment angular.[99]
És característic dels carborans amb estructura closo que la banda que correspon a la vibració de
tensió de l’enllaç B-H aparegui entre 2658 i 2554 cm-1.[78] Tanmateix, les bandes de tensió dels enllaços
Cc-H apareixen per sobre de 3000 cm-1, a la mateixa zona on apareixen els carbonis amb hibridació
sp2. En cap dels espectres dels compostos presentats s’observen les bandes de tensió dels enllaços
Cc-I, atès que apareixen a la zona de l’infraroig llunyà, per sota 400 cm-1 (Taula 2.17).
2.4.
PREPARACIÓ DE CIMENTS OSSIS RADIOOPACS PER VERTEBROPLÀSTIA
En treballs anteriors realitzats al nostre grup de recerca ja s’havia provat l’ús dels derivats altament
B-iodats de l’o-carborà com a agents de contrast als raigs X a causa del seu elevat contingut en iode,
sobretot els compostos [3,4,5,7,8,9,10,11,12-I9-1,2-closo-C2B9H3]-, 3,4,5,7,8,9,10,11,12-I9-1,2-closoC2B10H3 i 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-I10-1,2-closo-C2B10H2, que contenen un 85%, 89.5% i 90.5% de iode en
pes, respectivament.[9]
Dins de l’aplicació dels clústers de bor iodats com a agents de contrast, es va optar per la vessant
dels ciments ossis acrílics amb la intenció de generar nous materials del tipus composite. L’elevada
estabilitat tèrmica dels clústers i la seva insolubilitat en medi aquós els fa ser potencialment bons
candidats per aquesta aplicació.
Tenint en compte això, es van considerar els compostos closo: 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3) i
4,5,7,8,9,10,11,12-I8-1,2-closo-C2B10H4 per ser encapsulats dins de matrius polimèriques de metil
metacrilat (ciments ossis acrílics) com a agents de contrast als raigs X. L’ús d’aquest ciments ossis
estaria enfocat al tractament de l’osteoporosi amb la tècnica de la Vertebroplàstia.[100]
Així doncs, s’ha dut a terme un estudi amb la col·laboració del Prof. Leo Koole del departament de
Biomaterials de la Universitat de Maastricht per determinar els beneficis d’incorporar els compostos
tetra- i octaiodats de l’o-carborà dins de ciments ossis dissenyats per Vertebroplàstia.
La Vertebroplàstia és un tractament quirúrgic emprat per millorar la qualitat de vida de pacients que
presenten quadres clínics d’osteoporosis o fractures de compressió vertebral.[101] La tècnica consisteix
en una injecció percutània d’un ciment ossi acrílic radioopac que polimeritza dins del cos i que aporta
duresa i rigidesa a la vèrtebra fracturada, de manera que s’aconsegueix una reducció efectiva del dolor.
Durant la intervenció, es fa un seguiment a temps real del procés d’injecció amb un fluoroscopi de
91
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
raigs X per tal d’evitar que el ciment ossi s’escoli per la vèrtebra,[102] fet que podria comportar greus
complicacions de salut pel pacient, com, per exemple un embolisme pulmonar, dolor neuropàtic o fins i
tot paràlisi.[103] Resulta indispensable, doncs, que el ciment ossi sigui altament radioopac als raigs X.
Els ciments ossis basats en la polimerització del metil metacrilat que s’utilitzen actualment per
Vertebroplàstia incorporen grans quantitats de BaSO4 com a agent de contrast (al voltant d’un 30% en
pes), fet que comporta efectes negatius en les propietats físico-químiques del ciment. D’entrada, és
massa viscós per a ser injectat amb facilitat i, un cop s’endureix dins del cos, no presenta una gran
resistència mecànica, sobretot a la fatiga. A llarg termini, ocasiona problemes de biocompatibilitat a
conseqüència de l’alliberament d’ions tòxics de Ba2+ a la sang.[104]
Davant de la necessitat de millorar les propietats físico-químiques del ciment ossi acrílic que es
comercialitza avui en dia, en aquest treball es preparen nous materials que incorporen compostos amb
un elevat percentatge de iode com a agents de contrast als raigs X, en detriment del BaSO4.
Alhora, i per tal d’assegurar que l’agent de contrast resta dins de la matriu polimèrica a llarg termini,
es planteja una nova estratègia de preparació del ciment ossi que consisteix en encapsular l’agent de
contrast dins microesferes polimèriques de metil metacrilat. Posteriorment, aquestes microsferes seran
incorporades dins de la matriu acrílica del ciment.
El grup de recerca del Prof. Koole està especialitzat en la preparació de microsferes basades en la
copolimerització dels següents monòmers: metil metacrilat (MMA), 4-iodobenzoïl-oxo-etilmetacrilat (4IEMA) i de l’encreuador de cadenes tetraetilenglicol dimetacrilat (TEGDMA) (Esquema 2.20).[105]
D’aquesta manera es garanteix que l’agent de contrast queda retingut dins de les microesferes, ja
que el compost que conté iode es troba covalentment unit a la matriu polimèrica. Existeix, però, una
limitació a l’hora d’assolir els nivells òptims de radioopacitat que requereix la tècnica de la
Vertebroplàstia, atès que, en aquestes condicions, no és possible preparar microesferes que continguin
un percentatge superior al 20% de iode en pes.
Esquema 2.20. Procés de copolimerització entre el MMA, el 4-IEMA i el TEGDMA, en proporció molar 32.5:13.9:1, que
dóna lloc a les microsferes polimèriques que formaran part de la composició del ciment ossi. Cal tenir en compte que
s’afegeix també el 10% molar de l’iniciador de radicals tbutilperoxibenzoat (Trigonox-C).
92
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
Així doncs, es planteja la incorporació dels compostos 4,5,7,8,9,10,11,12-I8-1,2-closo-C2B10H4 i
8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3) com a additius de contrast, a fi i efecte d’augmentar el nivell de
radioopacitat de les microsferes polimèriques. Val a dir que ambdós compostos són tèrmicament i
químicament força estables, de manera que no es veuran afectats pel procés de polimerització i,
alhora, molt insolubles en medi aquós, fet que en previndrà la pèrdua a llarg termini per una possible
dissolució a la sang.
La preparació de les microesferes polimèriques amb el derivat octaiodat de l’o-carborà mitjançant
tècniques de polimerització en suspensió va resultar ser problemàtica, ja que el compost no era soluble
en metil metacrilat. Aleshores, es va optar per la preparació de microesferes amb la tècnica de
polimerització per evaporació del dissolvent, que, en aquest cas, era l’acetat d’etil. Les microesferes
que es van obtenir no es van considerar prou òptimes per la subseqüent etapa de preparació del
ciment ossi, perquè no eren de mida uniforme i estaven buides per dins, tal com es pot comprovar a les
següents imatges de microscòpia electrònica de rastreig (SEM) de la Figura 2.30.
En canvi, el compost 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3) va resultar ser prou soluble en metil
metacrilat per preparar microesferes amb la tècnica de polimerització en suspensió i, posteriorment,
preparar el corresponent ciment ossi.
Figura 2.30. Imatges obtingudes amb un microscopi electrònic de rastreig (SEM) a un voltatge de 5kV. Microesferes de
polimetil metacrilat que contenen el derivat 4,5,7,8,9,10,11,12-I8-1,2-closo-C2B10H4 com a additiu de contrast.
2.4.1. Preparació de les microesferes polimèriques
S’han preparat dos tipus de microsferes basades en la copolimerització del metil metacrilat (MMA),
el 4-iodobenzoïl-oxo-etilmetacrilat (4-IEMA) i el tetraetilenglicol dimetacrilat (TEGDMA), mitjançant la
tècnica de polimerització en suspensió: (a) microesferes-I, que anomenem de control, ja que no
contenen 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3), i (b) microesferes-IC, amb la mateixa composició que les
anteriors però que, simultàniament, incorporen el compost 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3) com a
additiu de contrast. Aquestes microesferes formaran part de la composició dels ciments ossis que es
93
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
prepararan a continuació. Així, amb les microesferes-I s’obtindrà el ciment-I, mentre que amb les
microesferes-IC es prepararà el ciment-IC. S’analitzaran les propietats físico-químiques dels dos tipus
de ciments i les diferències que presentin s’atribuiran a la presència del compost 8,9,10,12-I4-1,2-closoC2B10H8 (3), atès que la composició d’ambdós materials es manté constant, exceptuant l’additiu de
contrast.
En qualsevol dels dos casos, primer es prepara una dissolució aquosa formada per polivinilalcohol
(PVA), polietilenglicol (PEG) i polivinilpirrolidinona (PVP), s’escalfa a 90ºC i s’agita magnèticament a
900 rpm. Després, sobre aquesta fase aquosa s’afegeix gota a gota la fase orgànica, que començarà a
polimeritzar formant microesferes. És un procés, per tant, de polimerització en suspensió aquosa. A la
següent Taula 2.18 es mostra la composició molar de la fase orgànica dels dos tipus de microesferes
preparades que consta de: una mescla de monòmers (MMA, 4-IEMA i TEGDMA) més
tbutilperoxibenzoat
(Trigonox-C), que s’afegeix com a iniciador de radicals en una relació molar del 10%
respecte el total de mols dels monòmers; i, només en el cas de les microesferes-IC, del compost
8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3), que s’afegeix com a additiu de contrast inorgànic.
Relació Molar
Formulació de la fase orgànica
Microesferes-I
Microsesferes-IC
MMA
32.5
32.5
4-IEMA
13.9
13.9
TEGDMA
1
1
Trigonox-C
5.7
5.8
8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3)
-
0.74
Taula 2.18. Composició de la fase orgànica dels dos tipus de microesferes preparades: microesferes-I i microesferes-IC. La
fase orgànica conté: una mescla de monòmers (MMA, 4-IEMA i TEGDMA), un iniciador de polimerització (Trigonox-C) i en el
segon cas, també el compost (3) com a additiu inorgànic de contrast als raigs X.
Després de tres hores, la fase orgànica ha polimeritzat completament en forma de microsferes. A
continuació, i en calent, es procedeix a decantar la fase aquosa i a assecar les microesferes mitjançant
un procés de congelació amb nitrogen líquid al buit. Ja en sec, es tamisen els dos tipus de microesferes
per separat. Com que, en ambdós casos, s’obtenen majoritàriament microesferes amb un diàmetre
entre 200 i 300 µm, seran les que es faran servir per preparar els respectius ciments ossis (Figura
2.31).
94
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
43,24
45
Microesferes-I
Microesferes-IC
37,27
40
35
28,71
Pes (%)
30
25
21,13
18,11
20
13,25
15
13,2
11,48
9,29
10
4,3
5
0
90-150
150-200
200-300
300-400
>400
Diametre de les microesferes (µm)
Figura 2.31. Diagrama de distribució dels diàmetres de les microesferes obtingudes en funció del percentatge en pes.
S’han analitzat morfològicament els dos tipus de microesferes a partir d’imatges preses amb un
microscopi electrònic de rastreig (SEM) i s’observa que, en tots dos casos, les partícules són
perfectament esfèriques i superficialment llises, és a dir, que no presenten una porositat destacable
(Figura 2.32).
Figura 2.32. Imatges obtingudes amb un microscopi electrònic de rastreig (SEM) a un voltatge de 5kV. A l’esquerra,
microesferes-I i, a la dreta, microesferes-IC.
2.4.2. Preparació dels ciments ossis.
S’han preparat dos tipus de ciments ossis a partir de les microesferes anteriors: el ciment-I, que
conté microesferes-I i, el ciment-IC, que conté les microesferes-IC que incorporen el compost
8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8. En aquest estudi, s’han volgut comparar les propietats físico-químiques,
no només dels dos ciments ossis anteriors, sinó també d’un ciment ossi comercial que s’utilitza
habitualment en Vertebroplàstia, el Vertaplex™. Una vegada caracteritzats els tres ciments, es podrà
concloure quin resulta més òptim per ser utilitzat en aquesta aplicació mèdica.
95
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
La composició d’un ciment ossi consta sempre de dues parts, la fracció sòlida i la fracció líquida
(Taula 2.19). En tots tres casos s’ha seguit el mateix procediment de manufactura: primer, es barregen
tots els productes sòlids en un suport flexible d’alumini i, després, s’hi afegeix la fracció líquida. A
continuació, es mesclen les dues fraccions amb una espàtula fins a obtenir una massa homogènia,
que, en qüestió de pocs minuts, comença a polimeritzar.
Abans que cadascuna de les mescles s’endureixin del tot, com a conseqüència de la polimerització,
es disposen dins d’uns motlles de plàstic perquè adoptin forma cilíndrica. Aleshores, es deixen reposar
durant almenys una setmana a fi que s’evapori el metil metacrilat monomèric que no hagi polimeritzat.
Tot seguit, es desemmotllen els tres polímers per ser tallats en peces idèntiques de 8x8mm i de
2x8mm, a partir de les quals es realitzaran totes les mesures de les propietats físico-químiques.
Fracció sòlida (g)
Ciment Ossi
PMMA
Microesferes-I Microesferes-IC
Vertaplex™
14
-
Ciment-I
5
Ciment-IC
5
Fracció líquida (g)
BaSO4
BPO
MMA
DMPT
HQ*
-
6
0.360
8.75
0.1.00
80
5
-
-
0.150
12.00
0.125
-
-
5
-
0.150
12.00
0.125
-
Taula 2.19. Composició dels tres ciments ossis que s’han preparat per aquest estudi. En el cas del ciment Vertaplex™, la
fracció sòlida conté microesferes de polimetil metacrilat (PMMA) i BaSO4 com a agent de contrast; la fase líquida conté
també hidroquinona (* valors en ppm). En tots tres casos, s’afegeix peròxid de benzoïl (BPO) com a iniciador de radicals.
2.4.3. Caracterització físico-química dels ciments ossis.
2.4.3.1.
Microscòpia Electrònica de Rastreig (BSE).
S’ha realitzat una anàlisi morfològica de la superfície dels tres ciments a partir d’imatges fetes amb
un microscopi electrònic de rastreig que duu incorporat un detector de retrodispersió d’electrons (BSE).
a
b
c
500µm
500µm
500µm
Figura 2.33. Imatges obtingudes amb un microscopi electrònic de rastreig que duu incorporat un detector de retrodispersió
d’electrons (BSE), a un voltatge de 25kV. (a) ciment-I, (b) ciment-IC i (c) ciment Vertaplex™.
96
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
En totes les fotografies de la Figura 2.33, que corresponen respectivament al ciment-I, al ciment-IC, i
al ciment Vertaplex™, s’observen les microesferes homogèniament distribuïdes per tota la matriu
polimèrica de metil metacrilat. Com que les microesferes de les imatges (a) i (b) contenen iode al seu
interior són radioopaques, i és per això que apareixen més brillants que la matriu polimèrica de PMMA,
que és radiolucent. En canvi, la matriu polimèrica de la imatge (c) conté una gran quantitat de
partícules radioopaques de BaSO4 que contrasten amb les microesferes fosques de PMMA.
2.4.3.2.
Temps i temperatura de polimerització.
És essencial conèixer paràmetres com el temps i la temperatura de polimerització per determinar la
idoneïtat del ciment ossi per la tècnica de la Vertebroplàstia. És desaconsellable l’ús de ciments ossis
que polimeritzin molt ràpid (temps inferior a 5 min),[106] ja que es dificulta considerablement el procés
d’injecció, i, a la vegada, de ciments que assoleixin temperatures de polimerització massa altes, atès
que provoquen necrosi cel·lular.[107]
Corves de Temperatura de polimerització en funció del Temps
Temperatura (ºC)
120
113ºC 113ºC
Ciment-I
110
Ciment-IC
100
Vertaplex TM
84ºC
90
84ºC
84ºC
80
83ºC
83ºC
70
60
50
40
30
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Temps (min)
Figura 2.34. Representació gràfica dels valors de temperatura, en ºC, assolits al llarg de tot el procés de polimerització
(temps, en minuts) pels tres ciments.
A l’hora de preparar cadascun dels ciments, i un cop barrejades les dues fraccions, s’han pres
mesures de la temperatura de la massa en funció del temps durant tot el procés de polimerització, fins
que els ciments s’endureixen completament.
El ciment comercial Vertaplex™ és el que assoleix una temperatura màxima de polimerització més
alta, a diferència dels altres dos ciments ossis que arriben a temperatures màximes menys perjudicials
per l’organisme (inferiors a 100ºC). En tots tres casos la polimerització s’inicia passats almenys cinc
minuts des de la mescla de les dues fraccions (Figura 2.34).
97
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
2.4.3.3.
Radioopacitat als Raigs X.
Tal com ja s’ha comentat al començament d’aquest capítol, és necessari que el material que és
preparat i usat com a ciment ossi sigui suficientment radioopac als raigs X per poder ser distingit
fàcilment. S’han fet fotografies de les peces de 8x8mm de cada tipus de ciment amb un fluoroscopi de
raigs X d’alta resolució utilitzant un feix de 80 kV (Figura 2.35). De les tres peces de la imatge, la (c),
que correspon al ciment ossi comercial Vertaplex™, és la que ofereix una major radioopacitat a causa
de l’elevat contingut en BaSO4.
De tota manera, els nivells de radioopacitat que ofereixen el ciment-I (a) i el ciment-IC (b) es
consideren suficientment alts per la tècnica de la Vertebroplàstia. Així com caldria esperar, el ciment-I
és menys radioopac que el ciment-IC, ja que aquest últim incorpora el compost 8,9,10,12-I4-1,2-closoC2B10H8 (3) dins de les microesferes.
A més, cal dir que aquests dos últims materials presenten una distribució més uniforme del contrast
per tota la superfície que no pas el ciment comercial (c), en el qual s’observen acumulacions
localitzades de BaSO4.
a
b
a
b
c
c
Figura 2.35. Imatges fetes amb un fluoroscopi de raigs X d’alta resolució a 80kV de peces cilíndriques 8x8mm del ciment-I
(a), del ciment-IC (b) i del ciment Vertaplex™ (c). A l’esquerra, fotografia de la part de dalt dels cilindres i, a la dreta, del
lateral.
2.4.3.4.
Citocompatibilitat.
Un dels requeriments més importants que han d’acomplir els ciments ossis és que no siguin tòxics,
és a dir, que sobre la seva superfície puguin créixer cèl·lules normalment, alhora que, a llarg termini, no
s’alliberin substàncies tòxiques per lixiviació.
Per tal de contrastar la citocompatibilitat de les superfícies de cadascun dels ciments s’ha dut a
terme un assaig anomenat Live-Dead. Sobre peces de 8 mm de diàmetre per 2 mm de gruix, s’han
incubat cèl·lules humanes del tipus osteoblasts (Saos-2) durant 48h a 37ºC en una atmosfera al 5% de
98
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
CO2. A continuació, s’han fet fotografies de la superfície de cada material amb un microscopi de
fluorescència (Figura 2.36, a dalt).
En tots tres materials, ciment-I, cimet-IC i Vertaplex™, la majoria de les cèl·lules incubades estan
vives (en verd), mentre que només s’aprecien alguns indicis de necrosi cel·lular (punts en vermell).
D’altra banda, per comprovar que cap dels tres materials allibera substàncies tòxiques per lixiviació,
s’ha realitzat l’assaig MTT.[108] Primer, es submergeixen durant dos dies peces de 8 mm de diàmetre
per 2 mm de gruix de cada ciment en medi de cultiu cel·lular, per obtenir els extractes de cada material.
Seguidament, s’incuben cèl·lules de ratolí 3T3 fibroblasts en els extractes de cadascun dels ciments
durant 24 i 48h a 37ºC en una atmosfera al 5% de CO 2. Es mesura l’absorbància de cada extracte a
550 nm, prenent l’absorbància del medi de cultiu pur com a control positiu de viabilitat cel·lular màxima
(100%) i, com a control negatiu, l’absorbància d’extractes de làtex (material altament tòxic).
a
b
Viabilitat cel·lular (% sobre el control)
120
Test MTT (24h)
c
Test MTT (48h)
90
Ciment-I
Ciment-IC
Vertaplex TM
Làtex
60
30
0
Figura 2.36. A dalt, imatges fetes amb un microscopi de fluorescència de la superfície de cada material: (a) ciment-I, (b)
ciment-IC, (c) Vertaplex™, en color verd apareixen les cèl·lules que estan vives i, en color vermell, les mortes. A baix,
representació de l’assaig MTT dels extractes de cada ciment, a les 24 i a les 48h.
Aquest últim assaig confirma que cap dels extractes dels ciments és tòxic, atesa la viabilitat cel·lular
propera al 100% durant les primeres 24h i, superior al 90% durant les següents 24h (Figura 2.36, a
baix). Així doncs, tenint en compte els resultats obtinguts en els dos assajos de citocompatibilitat, es
pot concloure que els tres ciments són àmpliament biocompatibles.
99
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
2.4.3.5.
Resistència mecànica a la compressió.
La resistència mecànica que un ciment ossi ofereix davant de forces de compressió és un altre dels
paràmetres importants que determinen la idoneïtat del material per a la tècnica de la Vertebroplàstia, ja
que el ciment, dins de la vèrtebra, ha de poder suportar la pressió de tota la columna vertebral durant
anys. En aquest cas, s’avalua quin és el grau de deformació elàstica de cadascun dels ciments abans
de patir una deformació plàstica que inutilitzi el material, com a conseqüència de la impossibilitat de
retornar a la seva forma original.
Sobre peces de 8x8 mm de cada ciment s’apliquen forces de compressió mecànica a una velocitat
de 3x10-3 s-1 fins que el material es deforma plàsticament; d’aquí se n’extreu el valor del mòdul de
Young, que dóna idea del comportament elàstic del material i que correspon al pendent zero de la
corba de pressió en funció de la tensió.
Els valors òptims del mòdul de Young que han de tenir els ciments ossis per Vertebroplàstia es
troben en un rang entre 80 i 110 MPa. Els resultats obtinguts en aquest assaig confirmen que, tant el
ciment-IC com el Vertaplex™, compleixen els requisits de resistència a la compressió, ja que els seus
valors del mòdul de Young són 100.6 i 88.5 MPa, respectivament. En canvi, pel ciment-I, el valor del
mòdul de Young es troba per sota del límit inferior, essent de 76 MPa.
2.4.3.6.
Espectroscòpia fotoelectrònica de Raigs-X (XPS).
Mitjançant l’espectroscòpia fotoelectrònica de raigs X (XPS) s’han identificat tots els elements
químics presents a la superfície de cadascun dels ciments, així com, també, de les microesferes, a una
profunditat de 7nm i amb un angle de detecció dels electrons de 45º.
I3d5 1
Survey 1
1400 1200 1000 800 600 400
Binding Energy (eV)
I 4d
B 1s & I4s
200
x 10
626 622 618
Binding Energy (eV)
0
x 10
I 3d5
32
30
28
26
24
22
20
18
16
B1s 4
3
CPS
CPS
C 1s
O 1s
I 3d
CPS
x 10
40
35
30
25
20
15
10
5
3
220
215
210
205
200
195
190
185
1
I4s
B1s
202 196 190 184
Binding Energy (eV)
Remark
Remark
Figura 2.37. A l’esquerra, espectre de XPS del ciment-IC. Al mig, ampliació de la zona de l’espectre on apareix el senyal
dels electrons 3d5 de l’àtom de iode a 621eV. A la dreta, ampliació de la zona de l’espectre on apareixen solapats els
senyals dels electrons 1s del bor i 4s del iode, que, un cop decomvolucionat el senyal, es distingeixen a 190 eV (en color
lila) i 188 eV (en color blau), respectivament.
100
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
A la Figura 2.37 es mostra, a tall d’exemple, l’espectre de XPS obtingut pel ciment-IC, on s’observa
la presència d’àtoms de iode i de bor, fet que confirma que les microesferes-IC –que contenen aquests
dos elements– es troben distribuïdes per tota la superfície del material.
2.4.3.7.
Ressonància magnètica nuclear de 11B{1H} i de 1H en estat sòlid.
Amb la intenció de verificar que el compost 8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3), afegit com a additiu
de contrast a microesferes-IC, no es veia afectat pels successius processos de polimerització, no
només durant la preparació de les microsferes sinó també durant la preparació del ciment, s’enregistren
els espectres de ressonància magnètica de 11B{1H} en estat sòlid de les microesferes-IC, del ciment-IC
i el compost (3) de partida (Figura 2.38).
Figura 2.38. Representació dels espectres de RMN de 11B{1H} (a l’esquerra) i de 1H (a la dreta) en estat sòlid de les
microesferes-IC (en verd), del ciment-IC (en blau) i del compost (3) de partida (en vermell). També es representa l’espectre
de RMN de 11B{1H} en líquid del compost (3), en negre, el qual presenta un patró de distribució de senyals 2:4:2:2, típic d’ocarborans closo amb dos plans de simetria; així com, també, l’espectre de 1H en líquid del compost (3) (en negre).
A l’esquerra de la Figura 2.38 apareixen els tres espectres de RMN de
11B{1H}
en estat sòlid
superposats, més l’espectre de RMN de 11B{1H} en líquid del compost (3). La conclusió que se n’extreu
és que el compost (3) no ha sofert modificacions químiques de rellevància durant els processos de
polimerització, atès que tant el senyal de bor que apareix a l’espectre de les microesferes-IC (línia de
color verd) com el del ciment-IC (línia de color blau) coincideix amb el del compost (3) de partida (línia
de color vermell). Alhora, es comprova que els desplaçaments químics de RMN de bor obtinguts en
estat sòlid abasten el rang de l’espectre comprès entre 5 i -30 ppm, que és justament on apareixen tots
els senyals de RMN de bor en líquid del compost (3).
A la dreta d’aquesta mateixa Figura 2.38, es mostren els espectres de RMN de 1H{11B} en estat sòlid
101
2.4. Preparació de ciments ossis radioopacs per Vertebroplàstia
Resultats i Discussió
i en estat líquid del compost (3). L’espectre corresponent a les microesferes-IC (línia de color verd)
s’observen tres senyals de protons: els dels anells aromàtics a 8.23 ppm, a causa de la presència del
compost 4-iodobenzoïl-oxo-etilmetacrilat; els dels protons del grups metil del polímer de metilmetacrilat
a 1.74 ppm; i els dels metilens a 3.40 ppm. De la mateixa manera, a l’espectre corresponent al cimentIC (línia de color blau) s’intueix molt lleugerament el senyal a 8.6 ppm dels protons aromàtics, com a
conseqüència de la menor proporció de 4-iodobenzoïl-oxo-etilmetacrilat dins del ciment que dins de les
microesferes; alhora, s’observen els protons dels metils a 4.19 i dels metilens a 2.15 ppm, del polímer
acrílic.
En canvi, a l’espectre de 1H{11B} en estat sòlid del derivat de partida (3) s’observa una banda força
ampla que correspon als hidrògens enllaçats als vèrtexs de bor del clúster i que abasta el rang de
l’espectre comprès entre 8 i 0 ppm, que és justament on apareixen tots els senyals de RMN de protó en
líquid del mateix compost (3).
Figura 2.39. Deconvolució dels senyals dels espectres de RMN de 11B{1H} en estat sòlid, a l’esquerra del derivat tetraiodat
de partida (3) i, a la dreta, de les microesferes-IC.
S’ha decidit deconvolucionar els senyals de RMN de bor en estat sòlid del compost (3) i de les
microesferes-IC per tal de determinar la quantitat de pics que es troben sota dels respectius senyals. A
l’esquerra de la següent Figura 2.39, es mostra el senyal de RMN de 11B{1H} del compost (3), que un
cop deconvolucionat, en resulten set pics, les àrees relatives dels quals sumen un total de vint àtoms
de bor (Taula 2.20).
En canvi, de la deconvolució del senyal de RMN de 11B{1H} de les microesferes-IC en resulten
només sis pics, però la suma de les respectives àrees relatives sumen també 20 àtoms de bor (Figura
2.39, dreta). Aquest resultat concorda perfectament amb els paràmetres cristal·logràfics del compost
(3), que, en estat sòlid, conté dos clústers per cel·la unitat, és a dir, vint àtoms de bor. [1]
102
2.5. Bibliografia
Resultats i Discussió
8,9,10,12-I4-1,2-closo-C2B10H8 (3)
Microesferes-IC
Àrea relativa
Desplaçament químic (ppm)
Àrea relativa
Desplaçament químic (ppm)
4
-5.39
4
-7.88
3
-8.93
3
-9.17
4
-14.62
1
-13.39
4
-18.28
2
-15.47
2
-21.34
7
-18.57
2
-24.73
3
-22.82
1
-28.78
-
-
Taula 2.20. Dades de la deconvolució dels respectius senyals de RMN de
11B{1H}
en sòlid del compost (3) i de les
microesferes-IC .
2.5. BIBLIOGRAFIA
[1]
A. Vaca, F. Teixidor, R. Kivekäs, R. Sillanpää, C. Viñas, Dalton Trans., 2006, 4884.
[2]
J. Li, C. F. Logan, M. Jones, Inorg. Chem., 1991, 30, 4866.
[3]
F. Teixidor, G. Barberà, C. Viñas, R. Sillanpää, R. Kivekäs, Inorg. Chem., 2006, 45, 3496.
[4]
G. Barberà, F. Teixidor, C. Viñas, R. Sillanpää, R. Kivekäs, Eur. J. Inorg. Chem., 2003, 1511.
[5]
R. R. Srivastava, D. K. Hamlin, D. S. Wilbur, J. Org. Chem., 1996, 61, 9041.
[6]
A. S. Batsanov, M. A. Fox, J. A. K. Howard, A. K. Hughes, A. L. Johnson, S. J. Martindale, Acta Crystallogr. Sect. C-
Cryst. Struct. Commun., 2003, 59, O74.
[7]
J. S. Andrews, J. Zayas, M. Jones, Inorg. Chem., 1985, 24, 3715.
[8]
C. Viñas, G. Barberà, J. M. Oliva, F. Teixidor, A. J. Welch, G. M. Rosair, Inorg. Chem., 2001, 40, 6555.
[9]
G. Barberà, Síntesi de nous borats i carborans halogenats. Estudi de la seva reactivitat, Tesi Doctoral, Universitat
Autònoma de Barcelona, Bellaterra, 2002.
[10]
L. I. Zakharkin, A. I. Kovredov, V. A. Olshevskaya, Z. S. Shaugumbekova, J. Organomet. Chem., 1982, 226, 217.
[11]
Z. P. Zheng, W. Jiang, A. A. Zinn, C. B. Knobler, M. F. Hawthorne, Inorg. Chem., 1995, 34, 2095.
[12]
I. Rojo, F. Teixidor, R. Kivekäs, R. Sillanpää, C. Vinas, Organometallics, 2003, 22, 4642-4646.
[13]
I. Rojo, F. Teixidor, C. Viñas, R. Kivekäs, R. Sillanpää, Chem.-Eur. J., 2003, 9, 4311.
[14]
A. Vaca, F. Teixidor, R. Sillanpää , R. Kivekäs, C. Viñas, Chem. Commun., 2011, 47, 2252–2254.
[15]
J. F. Valliant, P. Schaffer, K. A. Stephenson, J. F. Britten, J. Org. Chem. 2002, 67, 383-387.
[16]
T. L. Heying, J. W. Ager, S. L. Clark, D. J. Mangold, H. L. Goldstein, M. Hillman, R. J. Polak, J. W. Szymanski, Inorg.
Chem., 1963, 2, 1089-1092.
[17]
V. I. Bregadze, Chem. Rev. 1992, 92, 209–233.
[18]
J. Bould, A. Laromaine, N. J. Bullen, C. Vinas, M. Thornton-Pett, R. Sillanapää, R. Kivekäs, J. D. Kennedy, F.
Teixidor, Dalton Trans. 2008, 1552–1563.
103
2.5. Bibliografia
Resultats i Discussió
[19]
Y. Li, P. J. Carroll, L. G. Sneddon, Inorg. Chem., 2008, 47, 9193-9202.
[20]
J. M. Bayer, A. Herzog, M. Díaz, G. A. Harakas, H. Lee, C. B. Knobler, M. F. Hawthorne, Chem. Eur. J., 2003, 9,
2732-2744.
[21]
F. Teixidor, C. Viñas, R. W. Rudolph, Inorg. Chem., 1986, 25, 3339.
[22]
S. Heřmánek, Chem. Rev., 1992, 92, 325.
[23]
S. Heřmánek, Inorg. Chim. Acta, 1999, 289, 20.
[24]
R. K. Harris, Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, Pitman Books Limited, London, 1983.
[25]
F. Teixidor, G. Barberà, A. Vaca, R. Kivekäs, R. Sillanpää, J. Oliva, C. Viñas, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10158.
[26]
A. Vaca, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivekäs, M. Arca, G. Barberà, C. Viñas, Chem. Eur. J., 2009, 15, 9755-9763.
[27]
T. Mizoroki, K. Mori, A. Ozaki, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 581.
[28]
R. F. Heck, J. P. Nolley, Jr., J. Org. Chem., 1972, 37, 2320-2322.
[29]
H. A. Dieck, R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1133-1136.
[30]
Y. Ben-David, M. Portnoy, M. Gozin, D. Milstein, Organometallics, 1992, 11, 1995-1996.
[31]
A. Jutand, A. Mosleh, Organometallics, 1995, 14, 1810-1817.
[32]
X. Fu, S. Zhang, J.Yin, T. L.McAllister, S. A. Jiang, C.-H. Tann, T. K. Thiruvengadam, F. Zhang, Tetrahedron Lett.,
2002, 43, 573-576.
[33]
K. Kikukawa, T. Matsuda, Chem. Lett., 1977, 159-162.
[34]
T. Jeffery, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 1287-1289.
[35]
A. Vaca, Tesi Doctoral, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, 2007.
[36]
R. F. Heck, Org. React., 1982, 27, 345–390.
[37]
K. C. Nicolaou, P. G. Bulger, D. Sarlah, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 4442-4489.
[38]
W. Cabri, I. Candiani, Acc. Chem. Res., 1995, 28, 2-7.
[39]
R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 6707.
[40]
M. Ahlquist, P. Fristrup, D. Tanner, P.-O. Norrby,Organometallics, 2006, 25, 2066-2073.
[41]
(a) H. Urata, M. Tanaka, T. Fuchikami, Chem. Lett., 1987, 751-754. (b) M. Beller,T. H. Riermeier, Eur. J. Inorg.
Chem., 1998, 29-35. (c) A. L. Casado, P. Espinet, Organometallics, 1998, 17, 954-959
[42]
(a) A. Beeby, S. Bettington, I. J. S. Fairlamb, A. E. Goeta, A. R. Kapdi, E. H. Niemela, A. L. Thosmpson, New J.
Chem., 2004, 28, 600-605. (b) P. M. Henry, Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons; D. Riedel Dordrecht,
Holland, 1980, 11-15.
[43]
J. F. Fauvarque, F. Pfluger, M. Troupel, J. Organomet. Chem., 1981, 208, 419-427.
[44]
N. M. Doherty, J. E. Bercaw, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 2670-2682.
[45]
(a) H. A. Dieck, R. F. Heck, J. Org. Chem., 1975, 40, 1083. (b) J. B. Melpolder, R. F. Heck, J. Org. Chem., 1976, 41,
265.
[46]
L. Eriksson, I. P. Beletskaya, V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, S. J. Sjöberg, Organomet. Chem. 2002, 657, 267.
[47]
W. J. Marshall, R. J. Young, V. V. Grushin, Organometallics, 2001, 20, 523.
[48]
L. Eriksson, K. L. Winberg, R. T. Claro, S. J. Sjöberg, J. Org. Chem. 2003, 68, 3569-3573.
[49]
R. Apple, Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 801-811.
[50]
Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. Okada, Y. Tanabe, Tetrahedron, 1999, 55, 2183-2192.
[51]
S. J. Hurwitz, L. Ma, A. Eleuteri, J. Wright, J. Moravek, R. F. Schinazi, Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 2000,
19, 691.
104
2.5. Bibliografia
Resultats i Discussió
[52]
Y. Mishima, M. Ichihashi, S. Hatta, C. Honda, Strahlenther. Onkol., 1989, 165, 251-254.
[53]
R. R. Kane, K. Drechsel, M. F. Hawthorne, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8853-8854.
[54]
(a) R. F. Schinazi, W. H. Prusoff, J.Org. Chem., 1985, 50, 841-847. (b) Y. Yamamoto, T. Seko, H. Nakamura, H.
Nemeto, H. Hojo, N. Mukai, Y. Hadhimoto, J. Chem. Soc. Commun., 1992, 2, 157-158. (c) V. R. Jarugula, R. F. Schinazi,
G. Fulcrand, Y. E. Kattan, D. C. Liotta, F. D. Boudinot, J. Pharm. Sci., 1994, 83, 1697-1699.
[55]
(a) K. Shelly, D. A. Feaks, M. F. Hawthorne, P. G. Schmidt, T. A. Kritsch, W. F. Bauer, Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,
89, 9039-9043. (b) G. Gregoriadis, A. T. Florence, Drugs, 1993, 45, 15-28. (c) A. Gabizon, D. C. Price, J. Huberty, R. S.
Bresalier, D. Papahadjopoulos, Cancer Res., 1990, 50, 6371-6378.
[56]
J. F. Valliant, K. J. Guenther, A. S. King, P. Morel, P. Schaffer, O. O. Sogbein, K. A. Stephenson, Coord. Chem. Rev.,
2002, 232, 173-230.
[57]
(a) J. S. Hill, S. B. Kahl, A. H. Kaye, S. S. Stylli, M. Koo, M. F. Gonzales, N. I. Vardaxis, C. I. Johnson, Proc. Natl.
Acad. Sci., 1992, 89, 1785-1789. (b) C. P. Ceberg, A. Brun, S. B. Kahl, M. S. Koo, B. R. R. Persson, L. G. Salford, J.
Neurosurg., 1995, 83, 86-92. (c) S.B. Kahl, P. Micca, Chemical and biological studies on boronated tetraphenyl
porphyrins, H. Hatanaka Eds., Nishimura Niigata, Japan, 1986, pp. 61-67. (d) A. H. Soloway, R. F. Barth, D. E.
Carpenter, Advances in Neutron Capture Therapy, Plenum, New York, 1993, pp. 301-303. (e) L.R. Huang, R.
Sraubinger, S. B. Kahl, M. S. Koo, J. Alletto, R. Mazurchuk, R. I. Chau, S. L. Thamer, R. J. Fiel, J. Magn. Reson Imaging,
1993, 3, 351-356.
[58]
K. Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones, B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc., 1946, 39-45.
[59]
(a) B. Neises, W. Steglich, Organic Syntheses, 1990, 7, 93. (b) B. Neises, W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed., 1978,
7, 522-524. (c) B. Neises, W. Steglich, Organic Syntheses, 1985, 63, 183.
[60]
[61]
J. Plesek, S. Hermanek, A. Franken, I. Cisarova, C. Nachtigal, Collect. Czech. Chem. Commun., 1997, 62, 47-56.
F. Teixidor, J. Pedrajas, I. Rojo, C. Viñas, R. Kivekäs, R. Sillanpää, I. Sivaev, V. Bregadze, S. Sjöberg,
Organometallics, 2003, 22, 3414.
[62]
(a) E. Hao, M. G. H. Vicente, Chem. Commun., 2005, 1306. (b) V. Gottumukkala, O. Ongayi, D. G. Baker,D. G.;
Lomax, M. G. H. Vicente, Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 1871. (c) V. I. Bregadze, I. B. Sivaev, S. A. Glazun, Anti-Cancer
Agents Med. Chem., 2006, 6, 75. (d) E. L. Crossley, E. J. Ziolkowski, J. A. Coderre, L. M. Rendina, Mini-Rev. Med.
Chem., 2007, 7, 3003.
[63]
(a) R. Núñez, E. J. Juárez-Pérez, F. Teixidor, R. Santillan, N. Farfan, A. Abreu, R. Yepez, C. Viñas, Inorg. Chem.,
2010, 49, 9993-10000. (b) E. J. Juárez-Pérez, C. Viñas, F. Teixidor, R. Santillan, N. Farfan, A. Abreu, R. Yepez, R.
Núñez, Macromolecules, 2010, 43, 150-159.
[64] M.
F. Hawthorne, D. C. Young, T. D. Andrews, D. V. Howe, R. L. Pilling, A. D. Pitts, M. Reintjes, L. F. Warren, P. A.
Wegner, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 879.
[65]
(a) E. A. Misuzawa, M. R. Thompson, M. F. Hawthorne, Inorg. Chem.; 1985, 24, 1911. (b) R. H. Pak, R. R. Kane, C.
B. Knobler, M. F. Hawthorne, Inorg. Chem.; 1994, 33, 5355. (c) G. Barberà C. Viñas, F. Teixidor, A. J. Welch, G. M.
Rosair, J. Organomet. Chem., 2002; 657, 217-223. (d) F. Teixidor, G. Barberà, R. Kivekäs, R. Sillanpää, C. Viñas, Dalton
Trans., 2007, 1668-1670.
[66]
(a) M. A. Fox, A. K. Hughes, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 457-476. (b) G. Barberà, C. Viñas, F. Teixidor, G. M.
Rosair, A. J. Welch, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2002, 3647-3648.
[67]
M. A. Fox, A. K. Hughes, A. L. Johnson, M. A. J. Paterson, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2002, 2009
[68]
G. Barberà, C. Viñas, F. Teixidor, G. M. Rosair, A. J. Welch, J. Organomet. Chem., 2002, 663, 221.
105
2.5. Bibliografia
Resultats i Discussió
[69]
P. Farràs, F. Teixidor, V. Branchadell, Inorg. Chem., 2006, 45, 7947.
[70]
G. G. Hlatky, D. J. Crowther, Inorg. Synth. 1998, 32, 229.
[71]
(a) C. Masalles, S. Borrós, C. Viñas, F. Teixidor, Adv. Mater, 2000, 12, 1199. (b) C. Masalles, S. Borrós, C. Viñas, F.
Teixidor, Adv. Mater, 2002, 14, 449. (c) C. Masalles, J. Llop, C. Viñas, F. Teixidor, Adv. Mater., 2002, 14(11), 826-829.
[72]
(a) G. R. Desiraju, Crystal Engineering. The Design of Organic Solids, Elsevier, Amsterdam, 1989. (b) V. R.
Pedireddi, D. S. Reddy, B. S. Goud, D. C. Craig, A. D. Rae, G. R. Desiraju, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1994, 23532360. (c) G. R. Desiraju, R. Parthasarathy, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 8725-8726.
[73]
P. Gonzalez-Cardoso, A. I. Stoica, P. Farràs, A. Pepiol, C. Viñas, F. Teixidor, Chem. Eur. J. 2010, 16, 6660-6665.
[74]
(a) L. Matel, R. Cech, F. Macasek, S. Heřmánek, J. Plešek, Radiochem. Radioanal. Lett., 1978, 35, 241-246. (b) L.
Mátel, F. Macášek, P. Rajec, S. Heřmánek, J. Plešek, Polyhedron, 1982, 1, 511-519. (c) M. D. Mortimer, C. B. Knobler,
M. F. Hawthorne, Inorg. Chem., 1996, 35, 5750-5751.
[75]
M. D. Mortimer, C. B. Knobler, M. F. Hawthorne, Inorg. Chem., 1996, 35, 5750.
[76]
A. Pepiol, F. Teixidor, R. Sillanpää, M. Lupu, C. Viñas, Angew. Chem. Int. Ed., 2011, acceptat.
[77]
(a) T. L. Venable, W. C. Hutton, R. N. Grimes, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 29. (b) R. Uhrhammer, Y. X. Su, D. C.
Swenson, R. F. Jordan, Inorg. Chem., 1994, 33, 4398.
[78]
[79]
L. A. Leites, Chem. Rev., 1992, 92, 2.
F. Teixidor, C. Viñas, Carboranes and Metallacarboranes, a Science of Synthesis. Organometallics, ed. D. E.
Kaufmann, D. S. Matteson, Stuttgart, 2005.
[80]
R. N. Grimes, Carbaboranes, Academic Press, New York, 2011.
[81]
B. P. Timko, T. Dvir, D. S. Kohane, Advanced Materials, 2010, 44, 4925-4943.
[82]
T. Dvir, M. R. Banhart, B. P. Timko, R. Langer, D. Kohane, Nano Lett., 2010, 10, 250-254.
[83]
K. Chol, X. Wang, S. Nie, Z. Chen, D. Shin, Clin. Cancer Res., 2008, 14, 1310.
[84]
J. S. Hammond, T. W. Gilbert, D. Howard, A. Zaitoun, G. Michalopoulos, K. M. Shakesheff, S. Badylak, J. Hepatology,
2011, 2, 279-287.
[85]
(a) V. V. Sokolova, I. Radtke, R. Heumann, M. Epple, Biomaterials, 2006, 27, 3147-3153. (b) M. Neumann, M. Epple,
Eur. J. of Trauma, 2006, 2, 125-131.
[86]
D. Peer, J. M. Karp, S. Hong, O. C. Farokhzad, R. Margalit, R. Langer, Nature Nanotechnology, 2007, 2, 751-760.
[87]
K. Kataoka, A. Harada, Y. Nagasaki, Advanced Drug Delivery Reviews, 2001, 1, 113-131.
[88]
D. W. Pack, A. S. Hoffman, S. Pun, P. Stayton, Nature Reviews Drug Discovery, 2005, 4, 581-593.
[89]
G. F. Paciotti, L. Myer, D. Weinreich, D. Goia, Drug Delivery, 2004, 11, 169-183.
[90]
M. C Daniel, D. Astruc, Chem. Rev. 2004, 104, 293-346.
[91]
M. Brust, M. Walker, D. Bethell, D. J. Schiffrin, R. Whyman, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 801-802.
[92]
L. J. Yeager, F. Saeki, K. Shelly, M. F. Hawthorne, R. L. Garrell, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9961-9962.
[93]
(a) T. Baše, Z. Bastl, Z. Plzák, T. Grygar, J. Plešek, M. J. Carr, V. Malina, J. Šubrt, J. Boháček, E. Večerníková, O.
Kříž, Langmuir, 2005, 21, 7776, (b) M. M. Artigas, O. Crespo, M. C. Gimeno, P. G. Jones, A. Laguna, M. D. Villacampa,
J. Organomet. Chem., 1998, 561, 1, (c) C. Viñas, M. R. Cirera, F. Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivekäs, J. Organomet.
Chem., 1997, 530, 89.
[94]
F. Teixidor, R. W. Rudolph, J. Organomet. Chem., 1983, 241, 301.
[95]
R. Streubel, A. Özbolat-Schön, M. Bode, J. Daniels, G. Schnakenburg, F. Teixidor, C. Viñas, A. Vaca, A. Pepiol, P.
Farràs, Organometallics, 2009, 28, 6031-6035.
106
2.5. Bibliografia
Resultats i Discussió
(a) L. I. Zakharkin, V. N. Kalinin, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 1966, 3, 590. (b) G. Barberà, A. Vaca, F.
[96]
Teixidor, R. Sillanpää, R. Kivekäs, C. Viñas, Inorg. Chem., 2008, 47, 7308. (c) L. I. Zakharkin, V. A. Ol'Shevskaya,T. Y.
Poroshin, E. V. Balgurova, Zh. Obshch. Khim., 1987, 57, 2012.
[97]
M. Bode, J. Daniels, R. Streubel, Organometallics, 2009, 28, 4636-4638.
[98]
R. Streubel, S. Priemer, F. Ruthe, P. G. Jones, Eur. J. Inorg. Chem., 2000, 1253-1259.
[99]
H. Dahn, J. Chem. Education, 2000, 77, 7, 905.
A. Pepiol, F. Teixidor, K, Saralidze, C. Marel, P. Willems, L. Voss, M. L.W. Knetsch, C. Vinas, L. H. Koole,
[100]
Biomaterials, 2011, 27, 6389-6398.
[101]
(a) N. Patel, Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am., 2010, 21, 869-876. (b) M. C. Hurley, R. Kaakaji, G. Dabus, A.
Shaibani, M. T. Walker, R. G. Fessler, B. R. Bendok, Neurosurg. Clin. N. Am., 2009, 20, 341-359. (c) T. S. Eckel, W.
Olan, Tech. Vasc. Interv. Radiol., 2009, 12, 44-50.
[102]
(a) A. L. Pizzoli, L. R. Brivio, R. Caudana, E. Vittorini, Orthop. Clin. North. Am., 2009, 40, 449-458. (b) I. J. Lee, A. L.
Choi, M. Y. Yie, J. Y. Yoon, E. Y. Jeon, S. H. Koh, D. Y. Yoon, K. J. Lim, H. J. Im, Acta Radiol., 2010, 51, 649-654.
[103]
(a) A. Krueger, C. Bliemel, R. Zettl, S. Ruchholtz, Eur. Spine. J., 2009, 18, 1257-1265. (b) M. E. Jensen, A. J. Evans,
J. M. Mathis, D. F. Kallmes, H. J. Cloft, J. E. Dion, AJNR Am. J. Neuroradiol., 1997, 18, 1897-1904. (c) A. Venmans, C.
A. Klazen, P. N. Lohle, W. J. van Rooij, H. J. Verhaar, J. de Vries, W. P. Mali, AJNR Am. J. Neuroradiol., 2010, 31, 14511453.
[104]
(a) J. S Wang, J. Diaz, A. Sabokbar, N. Athanasou, F. Kjellson, K. E. Tanner, I. D. McCarthy, L. Lidgren, J. R. Soc.
Interface, 2005, 2, 71-78. (b) A. Sabokbar, Y. Fujikawa, D. W. Murray, N. Athanasou, J. Bone. Joint Surg. Br., 1997, 79,
129-134.
[105]
(a) G. Lewis, L. H. Koole, C. S. van Hooy-Corstjens, J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater, 2009, 91, 537-544.
(b) E. J. Boelen, G. Lewis, J. Xu, T. Slots, L. H. Koole, C. S. van Hooy-Corstjens, J. Biomed. Mater. Res. A, 2008, 86,
76-88.
[106]
L. Hernandez, B. Vazquez, A. Lopez-Bravo, J. Parra, I. Goni, M. Gurruchaga, J. Biomed. Mater. Res., 2007, 80, 321-
332.
[107] S.
[108]
M. Belkoff, S. Molloy, Spine, 2003, 28, 1555-1559.
(a) C. A. Poole, N. H. Brookes, R. T. Gilbert, B. W. Beaumont, A. Crowther, L. Scott, Connect. Tissue Res., 1996, 33,
233-241. (b) M. J. Stoddart, P. I. Furlong, A. Simpson, R. G. Richards, Eur. Cell Mater., 2006,12, 16-25.
107