vapore farmaceutico - DOC Servizi di Convalida

Ingegneria Farmaceutica
IL “VAPORE FARMACEUTICO”
TRA PRATICA INDUSTRIALE
E NORMATIVE DI RIFERIMENTO
Paolo Curtò
Questo articolo fornisce una panoramica sulle normative di riferimento
che regolano l’utilizzo del vapore nell’industria farmaceutica
e sulle sue caratteristiche qualitative, sia nella realtà europea
che in quella statunitense, offrendo nel contempo spunti di riflessione
sulle questioni ancora aperte e presentando infine
il punto di vista di accreditati gruppi di lavoro internazionali.
Introduzione
Dopo l’acqua, il vapore costituisce senza dubbio
il fluido di servizio più largamente utilizzato
nell’Industria Farmaceutica, per funzioni molteplici quali il riscaldamento, la umidificazione
dell’aria e soprattutto, e questo rappresenta l’utilizzo più critico, i processi di sterilizzazione termica di materiali, apparecchiature e prodotti farmaceutici.Tuttavia, mentre nel caso dell’ ”Acqua
Farmaceutica” esistono delle precise classificazioni (es. Purified Water e Water for Injection) e delle corrispondenti monografie con precisi limiti
qualitativi, nell’ambito delle più rilevanti Farmacopee, si osserva che non si trova una analoga
chiarezza normativa per il “Vapore Farmaceutico”. Questo articolo fornisce una panoramica del- Fig. 1 Principio di funzionamento di un Fig. 2 Clean Steam Generator
a vapore industriale
clean steam generator
le normative, laddove esistenti, o più semplicemente delle pratiche industriali da diversi punti
di vista, sul “Vapore Farmaceutico” e sul suo utilizzo.
Il vapore industriale è caratterizzato dalla presenza di
additivi come agenti anticorrosivi, da un alto pH e da
una pressione di esercizio relativamente alta (tra 3 e 10
Classificazione del vapore
barg). Il vapore pulito, al contrario, è privo di additivi
con conseguente basso pH e viene prodotto e distriUn primo sistema di classificazione del vapore utilizbuito a basse pressioni (max. 3 barg).
zato nei processi farmaceutici lo suddivide in due cateLa tabella 1, presenta il “decision tree” ovvero il pergorie:
corso logico da seguire per la corretta scelta del tipo di
• Vapore Industriale (Utility Steam);
vapore da utilizzare in funzione del processo. La tabel• Vapore “pulito” (Clean Steam o Pure Steam)
la è tratta dal documento “ISPE - Baseline Pharmaceu-
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NCF
Fonte: ISPE GUIDE vol. 4: Water and
Steam Guide
Lo schema fornisce i requisiti
minimi per i più comuni utilizzi
del “vapore farmaceutico”.
Tuttavia i requisiti qualitativi del
vapore utilizzato nelle fasi di
sviluppo o produzione di
prodotti farmaceutici derivano
dalle caratteristiche e dall’uso
del prodotto e dal processo
produttivo. Specifiche
caratteristiche di Prodotto
o di Processo possono indicare
come appropriati criteri più
o meno rigidi di quelli indicati
dallo schema..
tical Engineering Guide - Volume 4: Water and Steam
Guide ” first edition - February 2001.
Come nelle altre “ISPE - Baseline Pharmaceutical Engineering Guides” anche in questa, dedicata all’Acqua
ed al Vapore nell’industria Farmaceutica, vengono
sintetizzate delle informazioni frutto della pratica industriale farmaceutica e del punto di vista degli Enti
Regolatori, ed in particolare della FDA, revisore della
Guida. La tabella 2, tratta dalla Guida, sintetizza le
pratiche industriali riferite all’utilizzo del “Vapore
Farmaceutico”.
Dalle tabelle appare chiaro che il vapore “pulito” o
Clean Steam , possedendo particolari attributi qualitativi, deve essere utilizzato in tutti quei possibili casi
dove ci può essere un contatto diretto tra il fluido ed il
“prodotto” o i componenti e le superfici “a contatto”
con il “prodotto” stesso.
duzione di vapore “a contatto”, come di seguito riportato:
“Feed water for boilers supplying steam that contact components, drug products, and drug product contact surfaces
shall not contain volatile additives such as amines or
hydrazines”
UNIONE EUROPEA (Area Farmaceutica)
RIFERIMENTI REGOLATORI
Nella Unione Europea la situazione è equivalente ovvero non esistono Standard di Farmacopea sul vapore
“pulito”. Tuttavia nelle EU GMP e precisamente
nell’Annex 1, dedicato alla produzione di farmaci sterili, viene richiesta genericamente una qualità “adeguata” per il vapore di sterilizzazione e specificatamente
l’assenza di additivi, come di seguito citato:
“Care should be taken to ensure that steam used for sterilization is of suitable quality and does not contain additives at a level which could cause contamination of product or equipment”.
A questo punto ciò che è necessario chiarire è se ci siano dei requisiti qualitativi specifici per il “vapore pulito”, a parte quello dell’assenza di additivi chimici.
UNIONE EUROPEA (Area Ospedaliera e dei
Medical Devices)
U.S.A.
Nel panorama USA non sono previsti degli standard
(USP o FDA Standard) qualitativi minimi per il vapore “pulito”. Solo nelle GMP USA (21CFR 212) del 1976
per i “Large Volume Parenterals” veniva richiesta
l’assenza di additivi nell’acqua di alimento per la pro-
NCF
Le normative che nell’ambito dell’Unione Europea regolano i processi di sterilizzazione a vapore saturo sono:
• La normativa EN 285 applicata alla sterilizzazione
dei materiali in campo ospedaliero;
• La normativa EN 554 applicata alla sterilizzazione
dei “Medical Devices”.
Tali normative prevedono dei precisi standard qualitativi per il vapore utilizzato per i processi di sterilizza-
LUGLIO 2002 85
Ingegneria Farmaceutica
Tabella 1- Percorso decisionale per la qualità del
vapore “farmaceutico”
Ingegneria Farmaceutica
Tabella 2 - Pratiche nella produzione del vapore “farmaceutico”
Uso del vapore
Metodo di produzione del vapore
Prodotti Iniettabili e Non-Iniettabili ove il vapore è a diretto
contatto con il prodotto.
L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG),
con sistema di decontaminazione per il controllo del trascinamento di endotossine e di fase liquida, costituisce sia
requisito minimo che comune pratica industriale.
Step Critico nella produzione di un principio attivo farmaceutico (API) ove il vapore è a diretto contatto con il prodotto.
L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale.
Step non Critico nella produzione di un principio attivo
farmaceutico (API) ove eventuali impurità possono essere
rimosse in fasi di processo successive.
Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG) sono comunemente usati; tuttavia il vapore industriale costituisce l’applicazione minima accettabile.
Sterilizzazione di Sistemi di Acqua Farmaceutica
(USP Water Systems)
Mentre l’uso di Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG)
costituisce pratica comune, un approccio alternativo consiste nell’utilizzare vapore industriale associato ad acqua calda farmaceutica, flussaggio ed analisi dello scarico.
Umidificazione di Processo per prodotti farmaceutici dove
il vapore è a diretto contatto con il prodotto, dove vengono eseguiti processi “aperti” e dove la possibile presenza
di ammine, idrazina, ecc. nel vapore è stato dimostrato
avere un effetto negativo sul prodotto.
L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale.
Umidificazione di sistemi HVAC non critici come quelli
utilizzati per aree o locali dove il prodotto non è direttamente esposto a contatto con l’ambiente.
Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG) sono comunemente usati; tuttavia il vapore industriale può essere totalmente accettabile.
UMIDIFICAZIONE DI AREE CRITICHE E DI PROCESSO
L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale dove vengono eseguiti processi “aperti” e dove la
possibile presenza di ammine, idrazina, ecc. nel vapore
è stato dimostrato avere un effetto negativo sul prodotto.
Tuttavia, se è stato accertato che le impurezze hanno un
effetto non significativo sulla qualità del prodotto, il vapore industriale potrebbe costituire il requisito minimo.
Riscaldamento di “Fluidi Farmaceutici” per mezzo di
Scambiatori di Calore
L’uso di un Generatore Sanitario di Vapore Pulito (SCSG)
costituisce comune pratica industriale. L’approccio minimo
è quello di utilizzare vapore industriale ed uno scambiatore di calore di tipo sanitario.
Sterilizzazione di Fermentatori
L’uso di vapore industriale costituisce sia requisito minimo
che comune pratica industriale.
Fonte: ISPE GUIDE vol. 4: Water and Steam Guide
86 LUGLIO 2002
NCF
GERMANIA
In Germania la normativa DIN 58950 classifica il vapore in base al suo utilizzo, nelle seguenti categorie, stabilendo precisi standard qualitativi:
– Heating Steam;
– Steam for Sterilization Purposes;
– Pharmaceutical Pure Steam;
Le tabelle 4 e 5 forniscono i dettagli di tale classificazione.
REGNO UNITO
Nel Regno Unito le normative:
– HTM-2010 part 3 -“Validation and Verification-Sterilization”;
– HTM-2031 -“Clean Steam for Sterilization”;
costituiscono insieme alle normative tedesche l’unico
riferimento normativo preciso sulla qualità del “vapo-
re farmaceutico”.
L’HTM-2031 classifica il vapore in tre categorie
(vedi tabella 6):
• Process Steam ;
• Clean Steam;
• EN-285 Steam;
La tabella 3 indica i limiti dei parametri qualitativi previsti per il “Clean Steam” e l’“EN-285 Steam”.
Nella normativa HTM-2031 viene chiaramente specificato che il “Clean Steam” condensato deve essere
conforme ai requisiti della British Pharmacopoeia
(equivalenti ai requisiti della Farmacopea Europea),
per la “sterilized water for injection“. Inoltre la normativa
richiede che oltre ai tests chimici sul condensato del vapore (sia Clean Steam che EN-285 Steam) debbano essere effettuati dei tests fisici, sul vapore che misurino:
• Il contenuto di gas incondensabili: <3.5 ml/100 ml
condensato;
• Il grado di surriscaldamento del vapore: < 25 °C;
• Il titolo o grado di umidità (Dryness ) del vapore: >
0,9-0,95;
Tali tests, la metodologia dei quali è descritta minu-
Tabella 3 - Standard qualitativo per vapore pulito secondo STD EN-285 (EU) e HTM-2031
(UK)
Determinand
Acidity or alkalinity
Degree of acidity
Ammonium, NH4
Calcium and Magnesium
Total Hadness, CaCo3
Heavy Metals
Iron, Fe
Cadmium, Cd
Lead, Pb
Heavy Metals other than
Fe, Cd, Pb Chloride, Cl
Nitrate, NO3
Sulphate, SO4
Oxidisable substances
Residue on evaporation
Silicate, SiO2
Phosphate, P205
Conductivity at 20 °C
Bacterial endotoxins
Appearance
NCF
Unit
pH
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
mg/lt
µS/cm
EU/ml
-
Maximum Permitted Values
Drinking Water
HTM-2031
EN 285 steam
Clean Steam
condensate
condensate
NQ
5.5-9.5
5-7
0.5
0.2
300
NQ
>150
2.0
0,1
0,2
0.1
0,005
0,005
0,05
0.05
0.1
400
0,5
0,1
50
0,2
250
NQ
NQ
1500
30
1
0,1
0,1
10
0,1
0,1
1500
35
3
0,25
Clear, colourless
Colourless, clean
without sediment
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Ingegneria Farmaceutica
zione in autoclave, come indicato nella ultima colonna
della tabella 3.
Ingegneria Farmaceutica
Tabella 4 - Standard qualitativo per vapore “farmaceutico” secondo DIN 58950 (D)
Vapore
di riscaldamento
UTILIZZO
Vapore
per la sterilizzazione
Riscaldamento Indiretto
Vapore puro
farmaceutico
Materiali da Sterilizzare
Gruppo I
Gruppo II
<= 300
<= 10
<= 2
Gas non-Condensabili (ml/kg condensato)
-
<= 40
<= 40
Residuo di Evaporazione (mg/l)
-
<= 10 mg/l
WFI
pH
-
6-8
WFI
Conducibilità elettrica (mS/cm)
-
< 10
WFI
Endotossine
-
-
WFI
Grado di Filtrazione (mm)
ziosamente nell’ appendice 9 del documento HTM2010 part 3 -“Validation and Verification-Sterilization”, secondo il ministero della Salute britannico, sono indispensabili a dimostrare che il vapore di sterilizzazione sia saturo, secco e privo di gas incondensabili,
condizioni queste imprescindibili per una “sicura”
sterilizzazione a calore umido.
Prime considerazioni
Il panorama normativo finora descritto, ci può permettere alcune prime considerazioni:
1. Nell’ambito della Unione Europea solo la Germania
ed il Regno Unito hanno effettuato una classificazione
del vapore farmaceutico e ne hanno stabilito dei requisiti qualitativi precisi;
2. Tale classificazione permette di definire due categorie di vapore di grado “farmaceutico”:
• Vapore per Sterilizzazioni di sistemi “chiusi”, ovvero senza
possibilità di contatto tra vapore e materiale da sterilizzare;
– Process Steam (HTM-2031-UK);
– Steam for Sterilization Purposes (DIN 58950-D).
• Vapore per Sterilizzazioni di sistemi “aperti”, ovvero con
possibilità di contatto tra vapore e materiale da sterilizzare;
– Clean Steam (HTM-2031-UK);
– Pharmaceutical Pure Steam (DIN 58950-D).
3. Per quanto riguarda i requisiti qualitativi del vapore
per la sterilizzazione di sistemi “chiusi” si può concludere come segue:
• La normativa tedesca impone un limite sul contenuto
di incondensabili (4ml/100ml condensato) nel vapore e
dei requisiti qualitativi sul condensato (vedi tab. 4);
• La normativa britannica non specifica alcun requisito qualitativo;
4. Per quanto riguarda i requisiti qualitativi del Clean
Steam (UK) o Pharmaceutical Pure steam (D) si può
concludere come segue:
• La normativa tedesca impone un limite sul contenuto
Tabella 5 - Standard qualitativo per vapore “farmaceutico” secondo STD DIN 58950 (D) (cont.)
Qualità del vapore
Esempi di Materiali
da Sterilizzare
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Gruppo I
Gruppo II
Soluzioni iniettabili
in contenitori chiusi
Contenitori primari
per prodotti iniettabili ed oftalmici
Abbigliamento
Abbigliamento
per Ambienti Sterili
Materiale confezionato
per bendaggio
Superfici “a contatto con il prodotto”
di Reattori, tubazioni e componenti
per il riempimento
NCF
Tipologie di vapore
Descrizione
Applicazioni per sterilizzazione
Vapore di Processo
Vapore “All-purposes”,
non specifico
per la sterilizzazione
Sterilizzatori per prodotti chiusi con sistemi di chiusura
convalidati
Sterilizzatori da laboratorio (per carichi non vulnerabili alla
contaminazione)
Vapore “pulito”
Vapore il cui condensato è
conforme alle specifiche del
“Clean Steam” indicate in
Tabella 3.
Carichi porosi, strumenti non imbustati, sterilizzazione
di medical devices.
Sterilizzatori per prodotti chiusi con sistemi di chiusura non
convalidati Sterilizzazione ad Ossido di Etilene di medical
devices (il vapore è usato per la umidificazione)
Sterilizzatori da laboratorio (per carichi vulnerabili
alla contaminazione)
Vapore “EN 285”
Vapore il cui condensato è
conforme alle specifiche del
vapore “EN 285” indicate
in Tabella 3.
Non richiesto dal National Health Service
del Regno Unito
di incondensabili (4ml/100ml condensato) nel vapore
ed assimila il condensato alla EP-Water for Injection (in
bulk);
• La normativa britannica impone un limite sul contenuto di incondensabili (3,5ml/100ml condensato) nel
vapore, sul titolo e sul grado di surriscaldamento, ed
assimila il condensato alla BP Sterile Water for Injection;
Ulteriori considerazioni
A questo frammentato quadro normativo si affianca
un importantissimo sforzo internazionale che ha
raggruppato in una Task Force del PDA esperti Europei e Statunitensi di sterilizzazione con l’obiettivo
di rivedere un importante documento del 1978: il Technical Report n° 1 “Validation of Steam Sterilization Cycle”.
I membri della Task Force, prendendo atto delle attuali carenze in USA e nella Unione Europea di Standard qualitativi sul vapore, hanno dedicato alcuni
capitoli all’argomento, inquadrando le problematiche fin qui esposte e cercando di fornire o meglio
proporre delle soluzioni normative.
Conclusioni
La sintesi di quanto proposto nella revisione 2002 del
PDA Technical Report N° 1 ( documento tuttavia ancora in bozza) è la seguente:
Il vapore di grado “farmaceutico” viene classificato nelle due categorie definite dalla HTM-2031-UK, ovvero:
NCF
• Process Steam
• Clean Steam
Il Process Steam ha come unico requisito il fatto di essere prodotto da una acqua di alimento priva di
additivi. Esso può essere utilizzato per sterilizzazione
di contenitori chiusi che alla fine del processo vengono
testati integralmente per la verifica della integrità di tenuta. Il Clean Steam viene definito come vapore il cui
condensato è conforme alla monografia della Water for
Injection secondo le Farmacopee rilevanti quali la USP,
la EP e la JP. Sicuramente tale approccio è il più condiviso a livello internazionale. Per quanto riguarda i tests
fisici richiesti dalla normativa britannica (HTM-2010)
per il Clean Steam la posizione della PDA Task Force si
basa sulla considerazione che la normativa riguarda le
autoclavi ospedaliere che operano in un contesto tecnologico diverso dalle moderne realtà farmaceutiche, con
livelli di controllo delle macchine e dei sistemi di produzione e distribuzione di vapore molto diversi. Pertanto vengono identificati i seguenti casi in cui “testare”
il vapore è stato ritenuto necessario o non necessario:
Necessario
Rete di vapore di scarsa qualità;
Acqua di alimento per la generazione del vapore variabile in qualità;
Sterilizzazione di carichi porosi (filtri, tubi flessibili
plastici, abiti);
Non necessario
Sterilizzazione terminale di flaconi riempiti (carichi
non porosi);
Indicatori Biologici utilizzati nella convalida della sterilizzazione;
Processi SIP (Steaming in place);
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Ingegneria Farmaceutica
Tabella 6 - Classificazione del vapore “farmaceutico” secondo HTM-2031 (UK)