体格の大小はいかにして決定されるか？ 成長ホルモン作用機序に新発見！ 和歌山県立医科大学

体格の大小はいかにして決定されるか？
成長ホルモン作用機序に新発見！
Cell Reports 2, 652–665, September 27, 2012
和歌山県立医科大学
先端医学研究所 分子医学研究部
坂口和成
1
生体での成長ホルモンの働き方
脳下垂体
成長ホルモン（GH）
肝臓：内分泌効果
肝臓以外の臓器・細胞での局所効果
GH受容体
細胞内シグナ
ル伝達経路
30%
血中IGF1
細胞内シグナ
ル伝達経路
IGF1
局所の
39% IGF1
（GH非依存性
IGF1を含む）
成長ホルモン
の直接効果 14%
IGFBP3 ALS
血中三量体
成長ホルモンやIGF1に無
関係な基礎体重： 17%
体の成長
IGF1受容体
2
細胞質
細胞膜
細胞外スペース
GH
細胞膜
細胞質
核
P
P
Igf1
GH 成長ホルモン
成長ホルモン受容体
3
細胞質
細胞膜
細胞外スペース
GH
細胞膜
細胞質
核
P
P
Igf1
GH 成長ホルモン
成長ホルモン受容体
4
肝細胞での成長ホルモン受容体（GHR）と
EphA4との共局在性
正面から見た細胞
細胞断面
核：
GHR：
EphA4：
両者が共局在：
10 mm
細胞断面
正面から見た細胞
5
細胞質
細胞膜
細胞外スペース
GH
×
細胞膜
細胞質
核
P
P
Igf1
GH 成長ホルモン
成長ホルモン受容体
6
成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）遺伝子変異による体格の変化
マウス 雌 生後４２日
Ghr(+/+)
20.2 g
Ghr(+/-)
18.7 g
Ghr(-/-)
9.8 g
10 mm
7
細胞質
細胞膜
細胞外スペース
GH
細胞膜
×
細胞質
核
P
P
Igf1
GH 成長ホルモン
成長ホルモン受容体
8
マウスの体格 雌 生後２１日
Epha4(+/+)
11.5 g
Epha4(+/-)
9.4 g
Epha4(-/-)
4.9 g
10 mm
X-ray
image
9
体重（g）
成長曲線
35
30
25
20
15
10
5
0
雌マウスの成長曲線
**
1
***
*
*
*
*
*
*
*
*** *********
*
******
**
*
3
5
7
9
Epha4(+/+)
Epha4(+/-)
Epha4(-/-)
11 13 15 17
*:Student’s t
test as
compared to
the WT mice
p<0.01
体重（g）
週齢
40
35
30
25
20
15
10
5
0
雄マウスの成長曲線
***
1
3
**** *
*
*
*
*
*
**
**
** *
*
*
*
*
*
*
**
*
*
**
5
7
9
Epha4(+/+)
Epha4(+/-)
Epha4(-/-)
11 13 15 17
週齢
10
脛骨軟骨成長板
Epha4(+/+) (正常)
Epha4(-/-) (KO)
HE
Epha4(+/+) (正常)
Epha4(-/-) (KO)
Col 2a1
In situ
hybri
11
治療効果：成長ホルモン（GH）とIGF1の比較
治療前体重
* *
30
Epha4(+/+)
Vehicle
10
5
0
0
正常マウス
Epha4(-/-)
GH
15
GH治療
Epha4(-/-)
IGF1
20
Epha4(-/-)
Vehicle
Epha4(-/-)
IGF1
Epha4(-/-)
GH
Epha4(+/+)
Vehicle
Genotype and Treatment
Genotype and Treatment
血中IGF1
Genotype and Treatment
正常マウス
*
400
300
200
100
0
GH治療
Epha4(+/+)
Vehicle
500
コントロール
Epha4(-/-)
GH
IGF1(ng/ml)
IGF1治療
Epha4(-/-)
IGF1
*
600
正常
Epha4(-/-)
Vehicle
*
*
GH治
*
コント
ロール
体重増加(g)
IGF1およびGHの作用
8
7
6
5
4
3
2
1
0
*
IGF1治療
正常マウス
Epha4(-/-)
Vehicle
体重(g)
GH治療
5
IGF1治療
10
コントロール
体重(g)
15
*
25
20
*
*
コントロール
*
25
治療後体重
Epha4(-/-)
Vehicle
Epha4(-/-)
GH
Epha4(+/+)
Vehicle
Genotype and Treatment
12
結語
 成長ホルモンの細胞内シグナル伝達経路に関
与する新しい分子を発見し、その作用機序を解
明した。
 この発見は、体格を決定する因子は何かという
科学的疑問に対して従来の定説を修正するもの
である。
 マウスでの研究成果をさらに発展させることによ
り、成長障害、低身長、小人症等のヒトの疾患に
対して新しい診断指標および治療法の開発に結
び付く可能性が極めて高い。
13
共同研究者
和歌山県立医科大学
先端医学研究所 分子医学研究部
京 雪楓
澤田貴宏
陳 清法
古島謙亮
新井大貴
動物実験施設
宮嶋正康
神戸大学医学部内科
飯田啓二
千原和夫
14
ご清聴ありがとうございました
15