Metabolismo del Ferro ed Anemie Sideropeniche

Metabolismo del Ferro ed Anemie Sideropeniche
Diagnostica biochimico-clinica
Lezione 14
Ferro
Il ferro è un oligoelemento essenziale per l’uomo essendo parte della struttura dell’eme, il
componente non proteico di numerose ferroproteine (e.g. emoglobina, mioglobina,
citocromi).
Ferro
Dopo che il ferro è stato assorbito
dall’intestino, esso è ripartito in vari
compartimenti del corpo per la sintesi,
sintesi il
deposito ed il trasporto.
trasporto
In un individuo adulto sono presenti 4-5 g
di ferro, distribuiti sotto forma di:
Fe emoglobinico (∼
∼75%)
Fe tessutale di deposito nel fegato,
milza, muscolo, midollo (10-20%)
Fe mioglobinico (3-5%)
Fe delle ferroproteine (0.2%)
Fe di trasporto: transferrina (1%)
Ferro
Ferro
Il ferro libero è altamente tossico per i tessuti e quindi è legato a proteine specifiche che
sono deputate alla regolazione del suo metabolismo, al suo trasporto e deposito.
Ferro
Nel midollo osseo di un individuo adulto, ogni giorno 20 mg di ferro, derivanti dalla lisi degli
eritrociti senescenti, sono utilizzati per la sintesi dell’eme dei nuovi eritrociti.
Omeostasi del ferro
Assorbimento
Poiché non è possibile controllarne l’escrezione, la quantità di Fe nell’organismo viene
regolata attraverso il controllo del suo assorbimento.
assorbimento In condizioni fisiologiche, il Fe è
assorbito nel duodeno. Del ferro introdotto con la dieta, solo il 5-10% viene assorbito.
Circa 1-2 mg di ferro al
giorno vengono persi
mediante
sfaldamento
della pelle e della mucosa
gastrointestinale e del
tratto urogenitale.
Omeostasi del ferro
Assorbimento
L’assorbimento è un processo attivo che si compie nel duodeno dove, attraverso specifici
traslocatori, il Ferro giunge nel citosol delle cellule della mucosa intestinale
Una parte di Ferro si lega alla
transferrina passando nel torrente
circolatorio
Un’altra forma di deposito, se
l’apoferritina non è sufficiente, è
rappresentata
dai
granuli
di
emosiderina (insolubile)
La maggior parte si lega alla apoferritina
formando ferritina (solubile)
E’ la principale forma di deposito del
ferro nei tessuti. Si trova nelle cellule
della mucosa intestinale, negli epatociti e
nelle cellule reticoloendoteliali del fegato,
della milza e del midollo osseo
Omeostasi del ferro
Deposito
Nelle cellule della mucosa intestinale, il ferro viene legato alla apoferritina,
apoferritina che capta il Fe2+
(ferroso) e lo ossida affinché venga depositato come Fe3+ (ferrico),
(ferrico) trasformandosi quindi in
ferritina,
ferritina una proteina globulare che si trova principalmente nel fegato, nella milza, nel
midollo osseo e nei tessuti scheletrici dove svolge una funzione di riserva organica di ferro.
ferro
Ferritina
La ferritina può contenere fino a circa 4500 ioni di ferro (in stato di ossidazione Fe3+) in una
struttura a nanogabbie composta da 24 identiche subunità, e un core centrale dove si
deposita il ferro.
Fe3+
Emosiderina
L’emosiderina è una proteina di deposito del ferro presente nei macrofagi del fegato e del
midollo osseo, in cui è depositato circa il 33% del ferro. Nei tessuti, si presenta come un
pigmento giallo o rossastro, amorfo o leggermente granulare.
Macrofagi contenenti
granuli di emosiderina
Il ferro dell’emosiderina è più difficile da metabolizzare rispetto a quello contenuto nella
ferritina, poiché l’emosiderina (costituita dal prodotto della condensazione di molecole di
ferritina, proteine, lipidi, acido sialico, e porfirine) è poco solubile.
Omeostasi del ferro
Trasporto
Dal fegato, a seconda delle necessità dell’organismo, il ferro è liberato e ossidato a Fe3+ per
raggiungere il circolo sanguigno dove si lega alla transferrina e alla lattoferrina.
lattoferrina È quindi
trasportato ai vari organi.
Transferrina
La transferrina (v.n. 200-400 mg/dL) è una β-globulina con funzione di trasporto del ferro
ai compartimenti di deposito e al midollo. È sintetizzata nel fegato e in piccole quantità nel
tessuto linfoide, nella ghiandola mammaria, nelle ovaie e nei testicoli.
Transferrina
Rende il ferro solubile in condizioni fisiologiche
Previene l’effetto tossico
Facilita l’internalizzazione del ferro nelle cellule
Recettore per la transferrina (TfR)
Transferrina
È costituita da un’unica catena polipeptidica che presenta due siti di legame per il ferro
Schema del metabolismo del Ferro
Fe alimentare (Fe2+, Fe3+)
Transferrina satura (30%)
Transferrina insatura
Fe di deposito
Fe emoglobinico
Transferrina + Fe3+
DEPOSITI
MIDOLLO
OSSEO
Fe dell’Hb
FEGATO
MILZA
MIOGLOBINA
ENZIMI
CIRCOLO EMATICO
Fe dell’Hb
Lattoferrina
La lattoferrina ha una massa molecolare di 80 kDa. Appartiene alla famiglia delle
transferrine e possiede, come la transferrina stessa, due siti di legame per lo ione ferrico
(Fe3+). A pH acido il legame lattoferrina-ferro è più stabile di quello tra il ferro e la
transferrina.
L’aumentato legame con la lattoferrina presente in abbondanza nei focolai di
infiammazione, e nelle tipiche condizioni di pH acido, può spiegare l’IPOSIDEREMIA,
IPOSIDEREMIA che si
associa spesso alla flogosi.
Alterazioni del metabolismo del ferro
Le alterazioni del metabolismo marziale si manifestano sia come malattie da carenza
(anemie sideropeniche)
sideropeniche sia come malattie da eccessivo accumulo (emocromatosi:
emocromatosi
ereditarie, trasfusioni ripetute, terapia marziale).
Cause di anemia sideropenica
Diminuito apporto alimentare
carenza dietetica, anoressia
Alterato assorbimento
malassorbimento
gastrectomia
alterazione mucosa intestinale
Aumentato fabbisogno
gravidanza, allattamento
prima infanzia, adolescenza
Accentuata eliminazione
perdite di sangue palesi od
occulte (emorragie intestinali,
donazioni di sangue)
Diagnostica delle alterazioni del metabolismo del ferro
La diagnostica di laboratorio nelle alterazioni del metabolismo del ferro si avvale
essenzialmente del dosaggio di ferritinemia,
ferritinemia sideremia,
sideremia e transferrinemia.
transferrinemia
Ferritina
Marker affidabile e specifico dei depositi di ferro
Ferritina <20 µg/L → Stato di carenza marziale (no falsi negativi)
Ferritina >340 µg/L → stato di accumulo marziale….ma può dare falsi positivi in quanto
aumenta anche in seguito a:
Stati flogistici (FRT è proteina “di fase acuta”)
Neoplasie (neoproduzione di FRT da parte cellule neoplastiche)
Citolisi epatica (liberazione di FRT dai depositi intracellulari)
Emolisi (liberazione di FRT dal globuli rossi)
Sideremia
Nel siero il ferro è veicolato dalla transferrina e trasportato agli organi di deposito ed al
midollo osseo, per cui con il termine sideremia,
sideremia si intende il dosaggio del Ferro circolante
(misura del ferro di trasporto legato alla transferrina, essendo la quota libera trascurabile).
Valori di riferimento sideremia
Neonato: 170-190 μg/dL alla nascita
e 50-70 μg/dL dopo 2-3 mesi
Infanzia: <100 μg/dL
Uomo: 80-170 μg/dL
Donna: 60-140 μg/dL
Anziani: 40-80 μg/dL
Variabilità biologica
Aumento: Processi di necrosi cellulare, Sindromi emolitiche, Etilismo cronico, Epatite
acuta, Terapia con ferro
Diminuzione: Infiammazione, Insufficiente apporto, Ridotto assorbimento, Perdita,
Gravidanza
Determinazione della sideremia
Metodo colorimetrico
Separazione del Ferro dalle proteine e sviluppo di colore facendo reagire il Ferro con un
substrato cromogeno.
Transferrina + Fe3+
Siero
pH 2
Ac. ascorbico
Fe2+ + chelante
(ferrozina)
Cromogeno
(Abs 562 nm)
Il dosaggio è soggetto ad interferenze con Cu2+, Hb, bilirubina, EDTA. La sideremia ha un
significato limitato se non associata alla TIBC (Total Iron-Binding Capacity:
Capacity quantità
massima di Ferro che può essere legato alla transferrina di un individuo) per valutare anche
eventuali variazioni della transferrina.
Transferrina
La transferrina sierica è presente nel plasma in forma libera (transferrina insatura,
insatura 2/3 del
totale) e in forma legata (transferrina satura,
satura 1/3 del totale). La quota satura coincide con il
valore della sideremia.
La transferrinemia (v.n. 300 - 360 mg/dL) si può esprimere anche come capacità totale di
legare il ferro (TIBC: Total Iron Binding Protein Capacity;
Capacity v.n. 240 - 450 μg/dL) ovvero la
quantità di ferro che si troverebbe nel plasma se tutta la transferrina fosse saturata con il
ferro.
Poiché 1 mg di transferrina lega 1,25 μg di ferro → TIBC = Transferrina sierica mg/dl x 1,25
Transferrina satura
Transferrina insatura (UIBC)
TIBC
Diagnostica delle alterazioni del metabolismo del ferro
Il rapporto tra sideremia e TIBC definisce la saturazione della transferrina
Totale (TIBC)
TIBC
200-300
150-250
300-400
250-350
Indice di saturazione (saturazione percentuale) 31-34%
In condizioni fisiologiche la transferrina viene saturata per circa il 30%
valori inferiori al 18% (aumento UIBC) → Carenza di Ferro
valori superiori al 50% (diminuzione UIBC) → Ipersideremia
Ferro totale (TIBC)
Maschi
Femmine
Insatura (UIBC)
UIBC
Sideremia
Transferrina (μg/dL)
Transferrina insatura (UIBC)
Saturazione della transferrina = (sideremia/TIBC)x 100
Ta
l as
ma sem
jo r i a
Ne
f ro
si
Em
os
ide
ro
si
Ne
op
la s
ie
Gr
av
ida
nz
a
De
fic
it
di
Fe
No
rm
a le
(μg/dL)
Diagnostica delle alterazioni del metabolismo del ferro
500
400
300
200
100
0
Diagnostica delle alterazioni del metabolismo del ferro
Sideremia, TIBC e indice di saturazione (I.S.) in varie affezioni
Affezioni
Sideremia
TIBC
I.S.
Anemie ipocromiche
Infezioni cr.
Neoplasie
Mestruazioni
Avvelenamento Fe
Anemia emolitica
Emocromatosi
Deficit-piridossina
Gravidanza avanzata
Anticoncezionali
Epatite virale
Nefrosi
Thalassemie
Anemia sideroblastica
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
↓
N↑
↑
↑
↓
↑
N↑
↑
↑
↓
↓
N
↓
N↓
↓
N↓
↓
N
↑
↑
↑
↓
↓
N
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
↓
N
N↑
↑
↑
↑
N↑
↑
Diagnostica delle alterazioni del metabolismo del ferro
Classificazione delle anemie ferroprive in base al rapporto Fe/TIBC
Rapporto Fe/TIBC (μg/dL)
Normale
Lieve
100/300 75/300
Discreto
Grave
50/450
25/600
Diagnostica delle alterazioni del metabolismo del ferro
Stadio I (deplezione dei depositi)
Bilancio del ferro negativo, ma senza effetti sulle funzioni essenziali del ferro
- Riduzione ferritina
Stadio II (eritropoiesi ferrocarente)
Esaurimento dei depositi, compromissione della sintesi di Hb
- Riduzione sideremia e saturazione della transferrina
- Aumento della transferrina e del recettore solubile della transferrina
- Riduzione Hb e MCV ma ancora nell’ambito di normalità
Stadio III (anemia sideropenica)
Apporto di ferro insufficiente a mantenere un’adeguata concentrazione di Hb
- Anemia ipocromica microcitica
Diversi stadi della carenza marziale
NORMALE
DEPLEZIONE ERITROPOIESI
DEPOSITI
CARENTE
ANEMIA
Fe deposito
Fe trasporto
Fe eritrocitario
Ferritina (µg/L)
N
↓
↓
↓
Sideremia (µg/dL)
N
N
↓
↓
Transferrina (mg/dL)
N
N
↑
↑
Saturazione
Transferrina (%)
>20
>20
<15
<10
Eritrociti
N
N
N
Ipocr. Micro.
Anemia da carenza di ferro: striscio di sangue (Giemsa)