Che fare se un paziente con GERD non risponde ai PPI

Parole chiave: GERD refrattaria;
pH-impedenzometria
Key words: refractory GERD; impedance-pH
monitoring
-
IF
Some patients with typical GERD
symptoms (heartburn with/without
regurgitation) do not respond to proton
pump inhibitor therapy, even at high
dosages. Impedance-pH monitoring is the
most useful diagnostic test to establish
a cause-and-effect relationship between
persistent symptoms and reflux. Currently,
laparoscopic fundoplication is the treatment
of choice for refractory GERD.
- Marzio Frazzoni
- Rita Conigliaro
Fisiopatologia Digestiva
Endoscopia Digestiva
Nuovo Ospedale Civile
S. Agostino-Estense
di Baggiovara (MO)
GERD - Definizione e diagnosi
Si definisce malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)
una condizione che si sviluppa quando il reflusso del
contenuto gastrico in esofago determina sintomi rilevanti per il paziente e/o complicanze (esofagite, stenosi
peptiche, esofago di Barrett, adenocarcinoma esofageo) (1). La sindrome da reflusso tipica è definita da
pirosi retrosternale, con o senza rigurgito. Poiché la
GERD è la causa più frequente di pirosi retrosternale
e rigurgito, questi sintomi sono considerati sufficientemente specifici per porre diagnosi clinica di GERD,
da confermare a seguito di remissione indotta da PPI
(1). La GERD è anche la causa più frequente di dolore
toracico non cardiaco: in tali pazienti, a seguito di indagini cardiologiche negative (ECG da sforzo, ecocardiogramma), è suggerito trattamento con PPI a doppia
dose giornaliera (PPI test) per 4 settimane per confermare la diagnosi di GERD (1). A motivo della elevata
prevalenza della GERD (circa il 20% della popolazione
adulta nei paesi ad alto tenore di vita) e della bassa
frequenza di lesioni rilevabili alla indagine endoscopica (30% in pazienti che non hanno assunto PPI nei
6 mesi precedenti, oggi assolutamente rari, ma meno
del 10% in pazienti trattati con PPI nei 6 mesi precedenti) (2), quest’ultima indagine è attualmente indicata
solo in presenza di sintomi di allarme (disfagia, vomito,
calo ponderale involontario, anemia) o in caso di man-
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Alcuni pazienti con GERD tipica
(pirosi retrosternale con/senza
rigurgito) non rispondono alla terapia
con inibitori della pompa protonica,
anche ad alte dosi. La metodica
diagnostica più utile in tali casi risulta
essere la pH-impedenzometria che
permette di stabilire un rapporto
causa-effetto tra sintomi persistenti e
reflusso. Attualmente la fundoplicatio
laparoscopica rappresenta il trattamento
di scelta per la GERD refrattaria.
Iniziative Formative
> Che fare se...?
Che fare se un paziente
con GERD
non risponde ai PPI
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> Che fare se...?
cata risposta ai PPI (1). A motivo di quanto detto, nella
maggior parte dei casi la diagnosi di GERD è perciò
oggi molto più frequentemente clinica (la cosiddetta
diagnosi centrata sul paziente) piuttosto che endoscopica. La conseguenza positiva della diagnosi clinica,
auspicata dalle società scientifiche promotrici quali la
AGA, sarà, se applicata, la drastica riduzione di indagini
endoscopiche non informative. La conseguenza possibilmente negativa è che la distinzione fra GERD con
esofagite erosiva (la cosiddetta ERD) e GERD senza
esofagite erosiva (la cosiddetta NERD) non sarà più
possibile. Vale però la pena sottolineare che il termine NERD fino ad oggi utilizzato per indicare la pirosi
retrosternale endoscopicamente negativa è fuorviante:
non essendo stabilito il nesso causale con il reflusso
dalla definizione suddetta, sono stati compresi in essa
anche i pazienti con pirosi funzionale, cioè pirosi retrosternale non correlabile al reflusso, che invece devono
essere tenuti distinti dalla popolazione GERD perché,
ovviamente, hanno una risposta ai PPI non dissimile
dal placebo (3). L’importanza clinica di distinguere la
ERD dalla NERD è comunque modesta mentre il risparmio di risorse sanitarie evitando gastroscopie potenzialmente poco utili in una popolazione così vasta
come quella con sindrome da reflusso è teoricamente
enorme. Il vero problema che si apre con la diagnosi
clinica di GERD è che i PPI alle dosi standard non risultano efficaci nella sindrome da reflusso tipica in alcuni
pazienti (fino al 20% dei casi) e la doppia dose giornaliera determina un controllo della sintomatologia solo in
una minoranza di questi pazienti mentre per i restanti
diviene necessario capire se la pirosi retrosternale è dovuta (GERD refrattaria) o meno (pirosi funzionale) al
reflusso gastroesofageo (3).
GERD refrattaria
Marzio Frazzoni et al > GERD refrattaria
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Per quanto riguarda la definizione di GERD refrattaria,
non vi è ancora accordo se definirla come persistenza
di sintomi tipici (pirosi retrosternale/rigurgito) in corso
di terapia con PPI a dosaggio standard o in corso di
terapia con PPI a dosaggio elevato. Questa incertezza
in realtà non dovrebbe sussistere dato che per tutti i
PPI attualmente in commercio negli USA ed in Europa
il foglietto illustrativo contempla il solo dosaggio standard (omeprazolo 20 mg/die, pantoprazolo 40 mg/
die, lansoprazolo 30 mg/die, rabeprazolo 20 mg/die,
esomeprazolo 40 mg/die) nella terapia della GERD.
Considerati però i costi delle indagini diagnostiche per
i pazienti non responsivi, la maggior parte degli esperti
suggerisce che il sospetto di GERD refrattaria andrebbe posto in un paziente con pirosi retrosternale e/o
rigurgito e/o dolore toracico non cardiaco persistenti
dopo terapia con PPI a dosaggio standard per 8 settimane e a dosaggio elevato per almeno 4 settimane. Al
momento attuale il rapporto causa-effetto tra reflusso
gastroesofageo e manifestazioni extra-esofagee della
GERD (asma non allergico, tosse cronica, laringite posteriore, erosioni dentarie, fibrosi polmonare idiopatica)
non è ancora chiarito per cui non è corretto includere le
manifestazioni extra-esofagee nel contesto della GERD
refrattaria.
Un primo motivo di inefficacia dei PPI può essere una
erronea modalità di assunzione: questi farmaci, per
svolgere più efficacemente la loro azione, devono essere assunti 30 minuti circa prima di un pasto “vero” (non
la tazzina di caffè). Verificata la congruità della terapia
assunta, è indicata la esecuzione di una gastroscopia
se il paziente non è ancora stato sottoposto a tale indagine: la possibilità di riscontrare esofagite da reflusso
però, anche dopo wash-out di 4 settimane dai PPI, è
molto scarsa, come già detto inferiore al 10% (2). È
perciò nella grande maggioranza dei casi necessaria la
esecuzione di un test diretto di reflusso e, data la bassa
probabilità di un residuo reflusso acido patologico utilizzando i PPI ad alte dosi, la pH-metria esofagea è poco
utile in questo contesto clinico e l'indagine di scelta è la
pH-impedenzometria (3).
La pH-impedenzometria
Lo scopo di tale indagine è di distinguere i pazienti con sintomi correlabili al reflusso (GERD refrattaria)
dai pazienti con sintomi non correlabili al reflusso (pirosi funzionale, dolore toracico funzionale, sindrome da
ruminazione). Acclarato l’obbiettivo, risulta ovvio che
la pH-impedenzometria in tale contesto clinico andrà
necessariamente eseguita durante la terapia con PPI
(4): la pH-impedenzometria eseguita in wash-out dai
PPI ci può soltanto indicare che il paziente abbia effettivamente parametri di reflusso compatibili con la
GERD ma non ci può spiegare i motivi della inefficacia
dei PPI, come recentemente confermato (5). È possibile evidenziare una associazione positiva o negativa
dei reflussi sia acidi che debolmente acidi con i sintomi
registrati dal paziente nel corso dell’esame utilizzando
la Symptom Association Probability (SAP) e il Symptom
Index (SI). La affidabilità di SAP e SI è però tuttora in discussione (6) e, inoltre, spesso i pazienti non registrano
sintomi durante le 24 ore di durata dell’esame: risulta
perciò utile la analisi quantitativa del tracciato, basata non solo sulla percentuale di tempo di esposizione
acida esofagea ma anche sul numero totale di episodi
di reflusso, un parametro non influenzato dalla terapia
con PPI (7) che correla con la percentuale di tempo
di esposizione acida esofagea quantificata in wash-out
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Terapia
I PPI, inibendo la secrezione acida gastrica, riducono
la acidità dei reflussi ma non il loro numero o volume
(7). Abbiamo recentemente dimostrato che i reflussi
debolmente acidi (pH compreso tra 4.0 e 7.0) giocano
un ruolo fisiopatologico fondamentale nei pazienti con
esofagite refrattaria (12): il meccanismo risiede nella
persistente attività proteolitica delle pepsine fino a pH
6.0 e nel conseguente danno tissutale da esse indotto
una volta attivate in ambiente acido gastrico, che persiste in almeno il 10% del tempo anche durante terapia
con PPI ad alte dosi (12). I farmaci GABA-B agonisti
quali il baclofen riducono il numero di rilasciamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore e potrebbero essere utili quale terapia aggiuntiva ai PPI: purtroppo l’uso
del baclofen è ostacolato dagli effetti collaterali (13) ed
impedito dalla mancata registrazione per la terapia della GERD, mentre la sperimentazione di altri GABA-B
agonisti è stata sospesa per scarsa efficacia. La fundoplicatio laparoscopica è risultata significativamente più efficace dell’intervento endoscopico anti-reflusso
più recentemente proposto (EsophyX) nei pazienti con
GERD refrattaria (14) e rimane perciò al momento il
trattameno consigliato in questo contesto clinico, come già suggerito dalle linee guida della AGA (1) e come
confermato dai nostri dati di follow-up a 3 anni (normali
parametri pH-impedenzometrici e persistente remissione dei sintomi in 34/38 pazienti) (10). In attesa di nuovi
trattamenti endoscopici o farmacologici, l’unica terapia
attualmente proponibile nel difficile contesto clinico della GERD refrattaria è la fundoplicatio laparoscopica, a
patto che la diagnosi sia basata su accurate valutazioni
fisiopatologiche e l'intervento chirurgico sia affidato ad
operatori esperti.
Corrispondenza
Marzio Frazzoni
Fisiopatologia Digestiva
Nuovo Ospedale Civile S. Agostino-Estense
Viale Giardini, 1355 - 41100 Baggiovara (MO)
Tel./Fax + 39 059 3961201
e-mail [email protected]
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Giorn Ital End Dig 2013;36:221-224
dai PPI (8). Tramite la analisi quantitativa dei tracciati pH-impedenzometrici in corso di terapia è risultato
possibile distinguere più efficacemente la GERD refrattaria dalla pirosi funzionale rispetto alla sola valutazione tramite SAP/SI (9), maggiore efficacia traducibile in
un significativo incremento della diagnosi di GERD in
accordo non solo con riscontri fisiopatologici coerenti
con tale diagnosi ma anche e soprattutto validata dai
dati riscontrati dopo trattamento chirurgico che confermano la accuratezza delle diagnosi così ottenute (10).
La analisi quantitativa contribuisce a rendere costoefficace la pH-impedenzometria eseguita in corso di
terapia nei pazienti non responsivi ai PPI, consentendo
di porre diagnosi di GERD refrattaria in 2/3 dei casi
anziché in meno della metà dei casi come avverrebbe
basandosi solo sulla positività SAP/SI: una eventuale
ripetizione dell’esame in wash-out dai PPI per escludere definitivamente la diagnosi di GERD (ammesso e
non concesso che una diagnosi di GERD basata sulla
sola esposizione esofagea acida cumulativa sia clinicamente rilevante in un paziente che non risponde ai
PPI) potrebbe essere eventualmente ipotizzata solo in
un terzo dei casi mentre l’approccio basato sulla pHimpedenzometria prima OFF-PPI (per fare diagnosi di
GERD) e successivamente ON-PPI (per fare diagnosi
di GERD refrattaria) comporterebbe di necessità due
pH-impedenzometrie per quasi tutti i pazienti, con cospicuo incremento dei costi (+ 300 € per paziente).
Un ulteriore progresso nella analisi quantitativa dei
tracciati pH-impedenzometrici potrebbe derivare dalla
valutazione della clearance chimica esofagea: a seguito di un episodio di reflusso la maggior parte del materiale refluito viene sospinta nello stomaco da una contrazione peristaltica secondaria (clearance di volume)
ma la acidità indotta dal succo gastrico viene eliminata
solo da una onda peristaltica indotta dalla deglutizione, conseguente ad un riflesso vagale esofago-salivare
(clearance chimica): in un recentissimo studio, l'indice
di deglutizione peristaltica post-reflusso ha dimostrato
alti valori predittivi postivi e negativi nel distinguere i
pazienti con GERD tipica, con e senza esofagite, dai
pazienti con pirosi funzionale e dai controlli (11).
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> Che fare se...?
8.Pritchett JM, Aslam M, Slaughter JC, Ness RM, Garrett CG, Vaezi MF.
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