biosintesi acidi grassi 2010

BIOSINTESI DEI LIPIDI
acidi grassi
• Come visto l’ossidazione degli acidi grassi,
cioè il loro catabolismo, procede con la
rimozione successiva di unità bicarboniose,
sottoforma di acetil-CoA.
• La sintesi procede per successiva aggiunta
di unità bicaboniose ma non è esattamente
l’inverso dell’ossidazione: diversi gli
intermedi, diversi gli enzimi
BIOSINTESI DEI LIPIDI
acidi grassi
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Come prima cosa si ha una carbossilazione dell’acetil-CoA per formare il
malonil-CoA e l’enzima ha bisogno di un cofattore: una vitamina chiamata
biotina.
La biotina (unica denominazione internazionale ammissibile secondo la
IUPAC; in passato anche nota come vitamina H nella nomenclatura tedesca,
come vitamina B7 in quella anglosassone e come vitamina B8 in quella
francese, venne scoperta a seguito di alcuni studi riguardanti le alterazioni
cutanee e della crescita verificatesi in animali nutriti esclusivamente con
albume d'uovo crudo o proteine da esso estratte. Il fattore responsabile della
comparsa della "malattia da bianco d'uovo" venne individuato nel 1931 e si è
visto che esso è indispensabile per la corretta crescita dei mammiferi.
Oggi è noto il fenomeno che sta alla base di tale patologia: il legame tra la
biotina e l'avidina (una glicoproteina dell'albume d'uovo). L'avidina è, infatti,
resistente all'azione proteolitica dell'apparato gastrointestinale per cui il
legame con la biotina rende quest'ultima non assorbibile.
BIOSINTESI DEI LIPIDI
acidi grassi
• Strutturalmente la biotina presenta due
anelli tra loro condensati: uno tiofenico ed
uno imidazolico. Legata all'anello tiofenico,
vi è una catena laterale di acido valerianico.
BIOSINTESI DEI LIPIDI
acidi grassi
• La biotina è presente sia nel regno animale
che in quello vegetale. Si trova anche nel
latte (umano e di mucca), nei latticini, nel
tuorlo dell'uovo e nei frutti di mare. Nei
vegetali soprattutto, la biotina è presente
legata in maniera energica alle proteine per
cui la sua biodisponibilità è più bassa.
La biotina è prodotta in elevate quantità
anche dai batteri intestinali.
• La formazione irreversibile del malonil-Coa è catalizzata
dall’enzima acetil-CoA carbossilasi (E.C. 6.4.1.2 ).
L’enzima nei batteri è formato da tre catene polipeptidiche
, negli animali è un’unica proteina multifunzione.
• L’enzima contiene una lisina cui è legata la biotina con un
legame amidico. La reazione avviene in due step: il gruppo
carbossile derivato dal bicarbonato viene trasferito sulla
biotina in una reazione che prevede l’idrolisi di ATP. Nel
secondo step il gruppo carbossile viene trasferito sull’acetil
CoA.
• La catena degli acidi grassi viene assemblata in
una sequenza ripetuta di 4 step. Una volta
raggiunta la lunghezza di, al massimo, 16 atomi di
carbonio (palmitato) la catena lascia il ciclo e il
prodotto viene rilasciato. Il gruppo acetile iniziale
a questo punto rappresenta gli ultimi due carboni
della catena (C15 e 16).
• Il coenzima riducente è il NADPH
ACIDO GRASSO SINTASI
• Tutte le reazioni di sintesi sono catalizzate da un complesso
multienzimatico: l’acido grasso sintasi che consiste di 7 differenti
polipeptidi. Le proteine agiscono insieme per catalizzare la formazione
dell’acido grasso partendo da una molecola di Acetil-CoA e una di
Malonil-Coa.
• Durante tutto il processo la catena che si va formando rimane legata
all’enzima su uno dei due gruppi –SH del complesso multienzimatico.
• Uno dei due gruppi –SH è di una cisteina di uno dei 7 polipeptidi del
complesso, esattamente la β-chetoacil-ACP sintasi, l’altro appartiene
all’ACP (acyl-carrier-protein) con il quale l’intermedio della sintesi fa
un legame tioestere. Questo gruppo –SH appartiene ad una
fosfopanteteina:
ACIDO GRASSO SINTASI
• La proteina ACP (acyl – carrier – protein)è
una piccola proteina che porta legata la
fosfopanteteina. A questo gruppo prostetico
viene legato l’intermedio della sintesi e la
sua idrolisi dal legame tioestere che è molto
esoergonica fornisce l’energia per la
formazione del nuovo legame ulteriormente
favorita dal rilascio della CO2.
ACIDO GRASSO SINTASI
• Gli step della sintesi:
• Prima che la reazione inizi i due gruppi
tiolici del complesso multienzimatico
devono essere caricati con i substrati: il
gruppo acetile viene trasferito sull’-SH
dell’enzima β-chetoacil-ACP sintasi, la
reazione è catalizzata dall’enzima AcetilCoA – ACP- transacetilasi
ACIDO GRASSO SINTASI
• La seconda reazione è catalizzata dalla
malonil-CoA-ACP-transferasi che
trasferisce il gruppo malonile sul gruppo SH
della proteina ACP
ACIDO GRASSO SINTASI
• A questo punto il complesso multienzimatico è
carico dei due substrati: l’acetil-CoA e il MalonilCoA.
• Il primo step, è la condensazione dei due substrati
attivati: il gruppo malonile e il gruppo acetile per
dare l’aceto-acetile che rimane attaccato al gruppo
–SH della proteina carrier (ACP). In questa
reazione viene rilasciata CO2 che rende la
condensazione completamente irreversibile.
• La reazione è catalizzata dalla β-chetoacil-ACP
sintasi (KS)
ACIDO GRASSO SINTASI
• L’atomo di carbonio che viene rilasciato sottoforma di
CO2 è lo stesso che era stato introdotto sull’acetile per
dare il malonile.
• Come mai la cellula passa attraverso queste reazioni che
possono apparire “contraddittorie”? Ricordate che nella βossidazione la rottura del legame nell’utlima reazione dà
un acetil-CoA e un Acil-CoA (con due atomi di carbonio
di meno)e questa reazione è altamente esoergonica. Così la
condensazione di due acetili è altamente endoergonica,
quindi la reazione diviene possibile, termodinamicamente
favorevole, con il coinvolgimento del malonile al posto
dell’acetile.
ACIDO GRASSO SINTASI
• Durante la condensazione la decarbossilazione del
malonile facilita l’attacco nucleofilo del carbonio
metilenico sul tioestere legato al gruppo acetile
nella β-chetoacil-ACP sintasi, spiazzando il
gruppo –SH dell’enzima. Accoppiando la
condensazione alla decarbosilazione del gruppo
malonile il processo diviene altamente
esoergonico.
• Ricordate che la carbossilazione del piruvato per
dare ossalacetato è essenziale per produrre per
decarbossilazione il fosfoenolpiruvato.
ACIDO GRASSO SINTASI
• Step-2: riduzione del gruppo carbonilico ad
opera dell’enzima β-cheto-acil-ACPreduttasi (KR)NADPH dipendente. Si forma
il β-idrossibutiril-ACP. Da notare che si
froma il D - β-idrossibutiril-ACP, al
contrario dell’ L- β-idrossibutiril-CoA della
β-ossidazione
ACIDO GRASSO SINTASI
• Step-3: deidratazione tra i carboni 2 e 3 con
fromazione del trans-∆2-butenoil-ACP ad
opera della β-idrossiacil-ACP deidratasi
(HD) e
• Step-4: riduzione (NADPH-dipendente) con
produzione del butirrl-ACP ad opera della
enoil-ACP reduttasi (ER) e poi ricomincia
il ciclo
• Il palmitato è il principale prodotto della biosintesi
nelle cellule animali ed è il precursore degli altri
acidi grassi. Infatti può essere allungato a stearato
(18 atomi di carbonio) o più da un sistema
enzimatico detto di allungamento.
• Alcuni acidi grassi sono insaturi: per esempio il
palmitoleato che è 16:1 ∆9.
• Queste insaturazioni sono cis. Vengono introdotte
da reazioni catalizzate dll’enzima acidograssoCoA desaturasi che è una ossidasi a funzione
mista.
• Come visto queste ossiadi introducono una insaturazione
nella catena acilica e c’è la partecipazione dell’ossigeno.
• Il nome ossidasi è generico per tutti quegli enzimi che
catalizzano ossidazioni nelle quali è coinvolto l’ossigeno.
Queste osidasi posso produrre acqua o acqua ossigenata.
• Nel caso delle acil-CoA desaturasi due difefrenti substrati,
Acido grasso e NADPH, simultaneamente perdono due
elttroni, cioè vengono ossidati. Il flusso di elettroni passa
attraverso un citocromo (b5) e una flavoproteina
(citocromo b5 reduttasi) che sono presenti assime alla
desaturasi nel reticolo endoplasmatico.
Acidi grassi omega-3
• Gli Omega-3 (o PUFA n-3) sono una categoria di acidi
grassi essenziali (ai quali appartengono anche gli Omega
6), indispensabili per il corretto funzionamento
dell'organismo. Sono noti soprattutto per la loro presenza
ed il mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari.
Talvolta sono raggruppati come vitamina F (dall'inglese
fatty acids)
• Il nome di questi composti deriva dalla posizione del primo
doppio legame iniziando il conteggio dal carbonio
terminale (Carbonio ω ovvero Carbonio n). Contando dal
carbonio ω, il primo doppio legame che si incontra occupa
il terzo rango, da cui il termine Omega-3
Gli acidi grassi omega-3 sono detti polinsaturi a causa del fatto che la loro catena comprende vari
doppi legami.
I principali acidi grassi del gruppo omega-3 sono :
L'acido α-linolenico o ω3α (18:3; ALA)
L'acido eicosapentaenoico (20:5; EPA)
L'acido docosaesaenoico (22:6; DHA)
I numeri tra parentesi stanno a indicare che questi tre acidi hanno rispettivamente a 3,5 e 6 doppi
legami nella loro catena composta da 18, 20 e 22 atomi di carbonio. Questi doppi legami sono in
configurazione cis,
Gli omega-3 sono presenti in diverse varietà di pesci
(aringa, salmone, sgombro, pesce spada, acciuga, trota),
negli olii di origine vegetale (soia, girasole, oliva, lino,
canapa), nelle noci e nei legumi.
STRUTTUR
A DELLE
LDL (low
density
lipoprotein)