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Farmaci adrenergici
10/05/2014 Farmaci adrenergici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici Sistema nervoso Centrale (SNC) Periferico (SNP) Encefalo + Midollo spinale Nervi cranici + nervi spinali Sistema nervoso autonomo (SNA) Sistema nervoso somatico Risposte involontarie Risposte volontarie Sistema nervoso simpatico (Adrenergico) Sistema nervoso parasimpatico (Colinergico) Risposte di attacco e fuga Riposo, recupero, digestione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 10/05/2014 Farmaci adrenergici Equilibrio adrenergico/colinergico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici Effetti adrenergici SISTEMA NERVOSO SIMPATICO Vasocostrizione, midriasi, piloerezione Dilatazione bronchiale e respiratoria capacità Stimolazione sistema cardiovascolare e pressione Forza di contrazione della muscolatura scheletrica Afflusso di sangue alla muscolatura scheletrica Acidi grassi e glucosio F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 10/05/2014 Farmaci adrenergici Recettori adrenergici Sono tutti metabotropi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici Recettori adrenergici α adrenalina> noradrenalina > isoproterenolo β isoproterenolo > adrenalina> noradrenalina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 10/05/2014 Farmaci adrenergici Recettori ed effettori adrenergici Recettore Proteina G Gq α1 Gi Gi 1, 2 o 3 G0 Gi G0 Gi (sub. βγ) α2 (prevalentemente pre-sinaptici) β1 β2 β3 Gs Effettore PLC PLD Canali Ca2+ PLA2 AC Canali Ca2+ (L / N) Azione + - PLC, PLA2 Canali K+ Canali Ca2+ (L) + + AD F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici Biosintesi delle catecolammine Tappa limitante della reazione enzima inibito dai livelli di catecolamine prodotte Localizzato a livello della midollare del surrene; espressione regolata da ormoni steroidei (-) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 10/05/2014 Farmaci adrenergici Metabolismo dell’adrenalina e della noradrenalina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici Classificazione simpaticomimetici diretti selettivi α1: α2: β1: β2: fenilefrina clonidina ciclobutamina terbutalina misti α1 α2 β1 β2: efedrina (aumento anche rilascio) indiretti amplificatori rilascio amfetamina tiramina inibitori re-uptake cocaina non selettivi α1 α2: ossimetazolina β1 β2: isoproterenolo α1 α2 β1 β2: adrenalina α1 α2 β1: noradrenalina inibitori MAO/COMT pargillina entacapone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 10/05/2014 Farmaci adrenergici Classificazione simpaticolitici Inibitori rilascio/accumulo Reserpina, Bretilio e Guanetidina non selettivi: alcaloidi ergot; der. imidazolinici; tetrammine; β-aloalchilammine; der. benzodiossanici α α1: prazosina e derivati (chinazoline) α2: yohimbina e derivati Antagonisti recettoriali non selettivi: pindololo, timololo, tazolo β β1: metoprololo, ciclopropololo, betaxololo β2: butoxamina (nessuna utilità terapeutica) Blocco biosintesi α-metil tirosina, carbidopa, α-metil DOPA F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici Relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 10/05/2014 Farmaci adrenergici Relazione struttura attività • Il numero e la posizione delle funzioni OH influenzano le interazioni con i recettori α e β ma anche la distribuzione ed i conseguenti effetti sul SNC e sul metabolismo. Il loro posizionamento migliore è quello di tipo catecolico (3, 4 diidrossi fenilico) ma ciò comporta una facile ossidazione impedendone la somministrazione orale. • La catena alchilica deve presentare 2 atomi di C di cui quello in α al gruppo catecolico deve presentare una funzione alcolica. • Derivati con catene laterali ramificate (vedi efedrina), pur meno attivi, risultano più stabili all’azione delle MAO (maggiore ingombro sterico). • Gli enantiomeri (R) levogiri presentano maggiore attività. • L’interazione con il recettore necessita di 3 gruppi: 1) catecolo, 2) funzione alcolica e 3) gruppo amminico ionizzabile. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici Relazione struttura attività – Rotameri dell’adrenalina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 10/05/2014 Farmaci adrenergici: agonisti Sintesi dell’adrenalina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici: agonisti Sintesi Sinefrina (analettico cardiocircolatorio) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 10/05/2014 Farmaci adrenergici: agonisti Sintesi Efedrina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici: agonisti Decongestionante nasale Antiipertensivo centrale F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 10/05/2014 Farmaci adrenergici: agonisti Sintesi dei decongestionanti nasali F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici: β-agonisti F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 10/05/2014 Farmaci adrenergici: β-agonisti Sintesi della Dobutamina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici: agonisti Sintesi dell’Isoproterenolo e dell’Orciprenalina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 10/05/2014 Farmaci adrenergici: agonisti Sintesi del Salbutamolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici: α-antagonisti Sintesi della Fentolamina N N H N OH H3C F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 10/05/2014 Farmaci adrenergici: α1-antagonisti Sintesi della Prazosina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci adrenergici: β-antagonisti Sintesi della Propranololo L’inserimento, in α al gruppo amminico, di gruppi (R) lipofili non molto ingombranti (CH3), sposta l’antagonismo nei confronti dei recettori β2 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 10/05/2014 Farmaci adrenergici: α1, β-antagonisti Sintesi del Labetalolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14