Neurofisiologia del sonno e tecniche di analisi

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Neurofisiologia del sonno
e tecniche di analisi
FABIO PLACIDI, ANDREA ROMIGI
1:2004; 7-14
Il sonno non è un fenomeno passivo, omogeneo e statico, ma è un processo dinamico, complesso e
attivo, che dal punto di vista comportamentale e neurofisiologico è distinto in due fasi principali: il
sonno REM, caratterizzato dalla presenza di movimenti oculari rapidi, ed il sonno NREM privo di
movimenti oculari rapidi. Tali fasi (NREM/REM) si succedono nel corso del sonno con una ciclicità pari a circa 70-120 minuti. La struttura del sonno può essere studiata ed analizzata utilizzando
tecniche diverse: l’analisi classica standardizzata da Rechtashffen e Kales, di tipo categoriale, consente di costruire dei diagrammi ipnici (ipnogrammi) in grado di fornire informazioni relative alla
cosiddetta architettura o macrostruttura del sonno, ossia riguardanti la rappresentazione e successione dei vari stadi e cicli del sonno. L’analisi microstrutturale consente l’identificazione del pattern alternante ciclico (CAP) che è costituito dall’alternanza di sequenze caratterizzate da una
superficializzazione del sonno (fase A o fase di attivazione), subito seguita da periodi di ripristino
dell’attività EEG propria di quella fase del sonno (fase B o fase di stazionarietà). Un’altra metodica
prevede l’analisi digitale del segnale EEG che consente la trasformazione matematica del segnale
stesso dal dominio del tempo a quello delle frequenze; è così possibile misurare la potenza espressa dalle bande delta (0,3-3,5 Hz), sigma (12-16 Hz) e beta (18-28 Hz) e stabilire quanto ciascuna
delle bande pesi in termini percentuali nella composizione del segnale in un dato periodo di tempo.
NÓOςς
RIASSUNTO
I DISTURBI DEL SONNO
(PARTE I)
Neurofisiopatologia, Centro di Medicina del Sonno,
Policlinico Tor Vergata, Università di Roma Tor Vergata, Roma
Parole chiave: Sonno, non-REM, REM, pattern alternante ciclico, CAP, poligrafia.
SUMMARY
Sleep is a not passive, static and homogenous, but active, complex and dynamic phenomenon. It
is distinguished in two principal phases: REM sleep, characterized by the presence of rapid eye
movements, and NREM sleep, without rapid eye movements. These phases (NREM/REM)
occur in the course of the sleep showing a 70-120-minute cyclicity. Sleep structure can be studied by means of different analysis techniques: the classic method, standardized by Rechtshaffen
and Kales, allows the construction of hypnic diagrams (i.e. hypnograms) able to provide information relative to the so called macrostructure or architecture of sleep, regarding the representation and the succession of the various sleep stages and cycles.
The microstructural analysis allows the identification of the cyclic alternating pattern (CAP) which
is constituted by the alternation of sequences characterized by a lightening of sleep (Activation
Period or Phase A) followed by the recover of EEG activity typical of that sleep stage (quiescence
period or Phase B). Another method is based on the spectral analysis of the EEG signal which
allows the mathematical transformation from the time domain to the frequency domain. Finally,
the quantitative analysis of EEG signal permitted also the formulation of mathematical models of
sleep regulation integrating the influence of homeostatic, circadian and ultradian processes.
Key words: Sleep, non-REM, REM, cyclic alternating pattern, poligraphy.
7
Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Fabio Placidi, Viale Oxford 81 - 00133 Roma. Tel 06 20902107,
Fax 06 20902106, e-mail: [email protected]
NÓOςς
NEUROFISIOLOGIA DEL SONNO
E TECNICHE DI ANALISI
F. PLACIDI - A. ROMIGI
INTRODUZIONE
Contrariamente all’apparenza, il sonno non è un fenomeno passivo, omogeneo e statico, ma è un processo dinamico, complesso e attivo. Dal punto di
vista comportamentale è uno stato caratterizzato da mobilità assente o molto
diminuita, occhi chiusi e da una condizione di incoscienza reversibile da cui
un soggetto può essere richiamato con adeguati stimoli sensoriali. Nonostante
il notevole interesse scientifico sulla funzione del sonno, il suo significato
intrinseco rimane sconosciuto. Esistono numerose teorie affascinanti sulle sue
funzioni che includono la restaurazione del corpo e del cervello, la conservazione dell’energia attraverso il riposo forzato, la termoregolazione, il rafforzamento ed il consolidamento della memoria attraverso la rimozione di ricordi
irrilevanti dall’accumulo cerebrale sensoriale, l’integrità della rete sinaptica e
neuronale, la protezione dalla predazione grazie all’allontanamento dei predatori1-5. Appare comunque chiaro che il sonno svolge una funzione vitale,
come è dimostrato dall’evidenza che la deprivazione di sonno è fatale negli
animali, nonché dagli straordinari fenomeni adattativi visibili in numerose
specie animali che si sono evolute in modo tale da preservare il sonno.
MACROSTRUTTURA DEL SONNO
Dal punto di vista neurofisiologico il sonno è caratterizzato dalla presenza di due
principali condizioni: il sonno con movimenti oculari rapidi (Rapid Eye Movements, REM) o sonno desincronizzato, spesso associato a sogni vividi e ad intensa attività cerebrale, ed il sonno senza movimenti oculari rapidi (No Rapid Eye
Movements, NREM), detto anche sonno sincronizzato, associato ad una ridotta
attività neuronale; negli esseri umani il contenuto del pensiero in questa fase è, a
differenza dei sogni, tipicamente non visivo e caratterizzato da pensieri meditativi. Nell’essere umano adulto il sonno NREM costituisce il 75-80% del tempo di
sonno totale e si suddivide ulteriormente in quattro stadi: stadio 1 (3-8 % del
tempo di sonno totale), stadio 2, che occupa circa il 45-55% del tempo totale di
sonno, stadi 3 e 4 che costituiscono circa il 15-20% del tempo di sonno. I parametri che definiscono i vari stadi sono stati standardizzati da Rechtschaffen e
Kales6 basandosi sull’analisi di parametri polisonnografici di tipo elettroencefalografico, elettromiografico ed elettrooculografico. I tracciati vengono suddivisi
in blocchi di 20, 30 o 60 secondi (epoche) e ad ognuno di questi viene assegnato
uno stadio tipico. Tale analisi consente di ottenere la cosiddetta macrostruttura o
architettura del sonno, in base alla quale l’attività elettrica cerebrale ha luogo
secondo cicli organizzati e ricorrenti della durata di circa 70-120 minuti ciascuno, che si succedono circa 4-6 volte nell’arco della notte.
Normalmente il sonno progredisce dallo stato di veglia attraverso i 4 stadi
del sonno NREM prima della comparsa del primo periodo REM. In particolare, nel sonno NREM si assiste ad un graduale rallentamento della frequenza dell’attività EEG, associato ad un progressivo aumento del voltaggio; i
movimenti oculari rapidi sono assenti ed il tono muscolare è solo ridotto
rispetto ai livelli di veglia.
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I DISTURBI DEL SONNO
(PARTE I)
Nella transizione dalla veglia al sonno si osserva una anteriorizzazione del
ritmo alfa (8-12 Hz) che si riduce a valori inferiori al 50%; durante lo stadio
1 le onde alfa sono quindi sostituite prevalentemente da onde theta (4-7.5
Hz) e da alcune onde beta (16-28 Hz), accompagnate da lenti movimenti
rotatori oculari (Slow Eye Movements, SEMs); l’attività EEG è di bassa
ampiezza ed irregolare e compaiono grafoelementi aguzzi sul vertice (onde
al vertice). Nello stadio 2, su un ritmo di fondo di bassa ampiezza e di frequenza theta, compaiono treni di onde sincrone con frequenza di 12-16 Hz
(spindles o fusi del sonno) e grafoelementi polifasici di alto voltaggio (complessi K). Nello stadio 3 le onde delta (0,3-3,5 Hz) di alto voltaggio (superiore a 75 µV) divengono più frequenti e comprendono dal 20 al 49% di un’epoca. Quando le onde delta compongono almeno il 50% di un’epoca viene
identificato lo stadio 4. L’insieme degli stadi 3 e 4 viene definito anche
sonno ad onde lente (Slow Wave Sleep, SWS) o sonno delta e corrisponde
alle fasi di sonno più profondo, in quanto l’intensità dello stimolo necessaria
per risvegliare un individuo risulta più elevata.
Il sonno REM, infine, occupa il 20-25% del tempo totale di sonno, ed è stato
descritto per la prima volta da Aserinsky e Kleitman nel 19537. Esso è uno
stato fisiologico eccezionale nel quale il cervello diviene attivo elettricamente e metabolicamente ed è caratterizzato dalla presenza di scoppi di movimenti oculari rapidi, da una riduzione marcata del tono muscolare e dalla
comparsa di treni costituiti da onde theta a dente di sega nel contesto di
un’attività EEG desincronizzata, rapida e di basso voltaggio simile a quella
presente in veglia; per tale motivo il sonno REM è anche denominato sonno
paradossale. Il sonno REM può a sua volta essere distinto in due componenti: tonica e fasica. EEG desincronzzato, ipotonia o atonia dei principali gruppi muscolari e depressione dei riflessi mono e polisinaptici caratterizzano il
REM tonico. La componente fasica è discontinua e si sovrappone alla componente tonica. Gli eventi fasici sono contrassegnati da scariche di movimenti oculari rapidi, contrazioni miocloniche e miochimiche dei muscoli
facciali, linguali e degli arti, irregolarità della frequenza cardiaca e respiratoria con pressione sanguigna variabile.
Dall’analisi macrostrutturale è possibile ottenere un diagramma del sonno
che viene definito ipnogramma, il quale fornisce informazioni relative alla
cosiddetta architettura del sonno, ossia alla composizione, rappresentazione
e successione dei vari stadi e cicli del sonno (figura 1).
Il sonno non può essere ascritto ad un singolo sistema neurotrasmettitoriale o
ad un’unica localizzazione anatomica. I sistemi in grado di attivare il sonno e
la veglia interagiscono reciprocamente e sembrano controllati da diversi neurotrasmettitori e neuromediatori8. Il sonno NREM sembra essere controllato
dal prosencefalo basale, dall’area che circonda il nucleo del tratto solitario a
livello del midollo e dai nuclei dorsali del rafe (costituiti da cellule serotoninergiche). Altre aree cerebrali come la formazione reticolare ascendente e la
parte posteriore dell’ipotalamo facilitano la veglia. Il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo funziona come un pace-maker per la maggior parte dei
ritmi circadiani ed è coinvolto nel ciclo sonno-veglia9.
Il sonno REM è controllato da un sistema di neuroni e trasmettitori che rive-
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STADI DEL SONNO
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VEGLIA
GIOVANI ADULTI
REM
1
2
3
4
1
2
3
4
5
6
7
Figura 1. Ipnogramma di un giovane adulto.
stono ruoli antagonisti10. Le cellule dei nuclei dorsali del rafe (serotoninergiche) e del locus coeruleus (noradrenergiche) disattivano il sonno REM (cellule
REM-off). Viceversa, le cellule colinergiche situate nei nuclei gigantocelluelari
del tegmento ponto-mesencefalico attivano il sonno REM (cellule REM-on)
MICROSTRUTTURA DEL SONNO
I parametri macrostrutturali non riescono a descrivere completamente le
caratteristiche di tipo qualitativo del sonno. Il sonno infatti è un processo
dinamico che risente di numerose influenze sia esterne sia interne che ne
modificano la stabilità determinando dei microrisvegli o arousals, che si
esprimono poligraficamente con la comparsa di eventi fasici, i quali non
vengono tuttavia presi in adeguata considerazione dall’analisi classica di tipo
macrostrutturale. Per esempio, è facile imbattersi in pazienti insonni nei
quali la rappresentazione qualitativa e quantitativa dei diversi stadi e la stessa architettura del sonno sono conservate. Tale inadeguatezza dell’analisi
macrostrutturale a estrarre tutte le informazioni cliniche della registrazione
polisonnografica ha indotto a ricercare chiavi di lettura diverse da quelle
comunemente fornite dai criteri standardizzati secondo Rechtschaffen e
Kales6. È stata individuata, infatti, all’interno delle diverse fasi del sonno
NREM, una microstruttura del sonno11,12, vale a dire la presenza di un particolare tipo di tracciato (figura 2), costituito dall’alternanza di sequenze caratterizzate da una superficializzazione del sonno, rappresentata da onde al vertice, complessi K, intrusione di alfa e “delta burst” (fase A o fase di attivazione), subito seguita da periodi di ripristino dell’attività EEG propria di
quella fase del sonno (fase B o fase di quiescenza). Tale tracciato è stato
definito Tracciato Alternante Ciclico o CAP (Cyclic Alternating Pattern) in
quanto è caratterizzato dalla successione più o meno regolare di cicli CAP
(fase A + fase B) e non-CAP. Il tracciato ciclante si ritrova soprattutto nelle
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(PARTE I)
Figura 2. Identificazione delle sequenze CAP e NCAP nell’ambito di un istogramma classico
del sonno (per gentile concessione di Terzano, Parrino; 1992).
fasi di transizione, attorno ai cambiamenti di stadio e può essere indotto
somministrando al soggetto opportuni stimoli capaci di superficializzare il
sonno e di richiedere una risposta omeostatica. La Fase A ha un potere attivante sui parossismi epilettici, sulle crisi notturne, sui movimenti periodici e
sulle parasonnie, mentre la Fase B svolge funzioni opposte di inibizione13,14.
Il CAP rate (quantità percentuale di CAP rispetto al sonno NREM) è un indicatore della qualità del sonno (maggiore è il CAP rate peggiore è la qualità
del sonno). Dal punto di vista fisiologico è possibile che il CAP rivesta
significati diversi a seconda dell’età considerata15: infatti, il CAP rate è elevato nell’infanzia (nel neonato occupa il 100% del sonno quieto), diminuisce
fino al 40% nell’adolescenza, si riduce al 25-30 % nei giovani adulti, risale
fino al 40% nella mezza età ed aumenta fino al 50-60% negli anziani.
ANALISI SPETTRALE
Un ulteriore criterio per analizzare le registrazioni poligrafiche eseguite
durante il sonno è costituito dall’applicazione delle tecniche computerizzate
di analisi spettrale del segnale EEG. Tale metodo di indagine prevede la trasformazione matematica del segnale stesso dal dominio del tempo a quello
delle frequenze; è così possibile misurare la potenza espressa da una delle
bande di frequenza che compongono l’EEG in un dato tempo e stabilire
quanto ciascuna delle bande pesi in termini percentuali nella composizione
del segnale. L’utilizzazione dei sistemi di analisi spettrale consente anche di
costruire dei grafici che esprimono l’andamento nel tempo dei valori di
potenza relativa delle varie bande EEG. Soltanto alcune frequenze mostrano
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dei pattern caratteristici di fluttuazione durante il sonno: l’attività delta (0.33 Hz), l’attività sigma (12-16-Hz) e l’attività beta (20-28 Hz)16 (figura 3).
L’attività delta è quella che raggiunge i valori più elevati durante il sonno
NREM ed i valori più bassi durante il sonno REM. Essa è maggiormente
rappresentata nei primi cicli di sonno NREM. L’approfondimento del sonno
è così descritto dal progressivo aumento dei valori di potenza della banda
delta, fino al raggiungimento di un picco e quindi da un progressivo declino
cui fa seguito il primo episodio di sonno REM. Tale processo si ripete ciclicamente ed il grafico che ne deriva assume l’aspetto di una curva sinusoidale di
ampiezza sempre più smorzata. L’attività sigma riflette principalmente la quantità e la distribuzione degli spindles durante il sonno. Essa è alta durante il
sonno NREM e bassa durante il sonno REM. Durante il singolo ciclo di sonno
NREM l’attività sigma e quella delta mostrano una relazione inversa, che riflet-
W
R
2
3
4
NREM
REM
(ων2)
6000
DELTA (0,3-3 Hz)
5000
4000
3000
2000
Spectral Power
1000
0
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
SIGMA (12-15 Hz)
14
12
10
8
6
4
2
0
BETA (20-28 Hz)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
minute from lights out
Figura 3. Tipico pattern di distribuzione dell’attività delta, sigma e beta. In alto è rappresentato
l’ipnogramma. Lo stadio 1 è incluso nei periodi di veglia (per gentile concessione di Uchida, 2000).
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WAKE
SLEEP
WAKE
SLEEP
0
LEVEL OF PROCESS S
6
23
6
23
1 6
23
6
23
1 6
S
–
C
6
16
18
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50
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100
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SLOW WAKE ACTIVITY (%)
150
HOURS
Figura 4. Modello di regolazione del sonno secondo Borbely. La curva S si accresce durante le
ore di veglia e declina durante il sonno. La curva C è regolata dai ritmi circadiani e si sviluppa
indipendentemente dalla veglia e dal sonno. Durante la deprivazione di sonno, la curva S continua a salire consentendo un recupero successivo di sonno più intenso e leggermente più lungo.
te i meccanismi neurofisiologici alla base delle oscillazioni dei circuiti talamocorticali responsabili della generazione degli spindles17. L’attività beta, la cui
origine neurofisiologica non è ancora stata definita in modo esaustivo, predomina nelle regioni frontali ed appare alta durante il sonno REM e bassa durante il
sonno NREM, dove mostra una relazione inversa con l’attività delta16.
Poiché durante il sonno NREM, sia l’attività sigma che quella beta mostrano una
relazione inversa con l’attività delta e durante il sonno REM l’attività sigma è bassa
e l’attività beta è alta, lo studio temporale delle relazioni tra queste due bande di frequenza è in grado di discriminare il sonno NREM dal sonno REM16.
L’applicazione di tecniche di analisi quantitativa del segnale EEG ha anche
consentito un approccio di tipo modellistico allo studio del sonno. Il sonno
infatti è il risultato di un’interazione complessa tra aspetti circadiani,
ultradiani ed omeostatici18,19. La propensione al sonno, secondo il modello
proposto da Borbely20, è il risultato di un’interazione tra il bisogno di dormire, che cresce esponenzialmente in rapporto al tempo di veglia precedente
(processo omeostatico S), ed i cosiddetti aspetti circadiani (processo C)
(figura 4). Il sonno, infatti, rappresenta il più appariscente dei ritmi circadia13
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ni: è un fenomeno ciclico che oscilla in sincronismo con il ritmico alternarsi
di giorno/notte o luce/oscurità (ossia con la periodica rotazione terrestre),
oltre che con numerose altre funzioni biologiche che si agganciano a tale
ritmo (secrezione ormonale, pressione arteriosa, temperatura corporea).
D’altra parte la struttura interna del sonno dipende dalla reciproca interazione tra aspetti omeostatici ed ultradiani. Gli aspetti omeostatici sono responsabili dell’intensità del sonno, ossia del progressivo aumento della profondità del sonno e del suo successivo declinare nel corso dei cicli successivi,
mentre quelli ultradiani si manifestano con una periodicità di circa 70-120
minuti, che si esprime con l’alternarsi tra sonno REM e NREM.
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