Gli scores di rischio nelle sindromi coronariche acute senza

ARGOMENTO DELL'ANNO – Gli scores in medicina
Gli scores di rischio nelle
sindromi coronariche acute senza
sovraslivellamento del tratto ST
Stefano Giordanetti*, Remo Melchio**
*SOCMedicinaInterna,OspedaledegliInfermi,[email protected]
**DivisionediMedicinaInterna,A.O.S.CroceeCarle,Cuneo.
TIMI risk score
Lo score TIMI è stato derivato dalla coorte di 1957 pazienti con angina instabile o NSTEMI
del trial TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) 11B, destinati a ricevere eparina non
frazionata3. L’end point principale (mortalità per tutte le cause, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente) si verificò a 14 giorni nel 16.7% dei casi. All’analisi multivariata 7 variabili
rimasero significativamente correlate all’outcome e formarono il set finale dello score: età
>65 anni, almeno 3 fattori di rischio per CAD (famigliarità per CAD, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete o essere fumatore), stenosi coronarica nota significativa (>50 %), ST
sottoslivellato all’ingresso, sintomi severi (es: almeno 2 episodi di angina nelle ultime 24 h),
uso di aspirina negli ultimi 7 giorni, CK-MB o troponina elevati (Figura 1). Le variabili presen-
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Le sindromi coronariche acute (SCA) costituiscono una complicanza della malattia aterosclerotica coronarica: sono in genere precipitate dalla trombosi acuta indotta dalla rottura di una
placca aterosclerotica (con o senza vasospasmo) da cui conseguono una improvvisa e critica
riduzione del flusso coronarico e l’ischemia miocardica. Se il dolore toracico rappresenta il sintomo di presentazione delle SCA nella maggior parte dei casi, è l’ECG a definirne la classificazione e il successivo trattamento: STEMI (infarto miocardico con sovraslivellamento del tratto
ST), NSTEMI (infarto miocardico senza sovraslivellamento del tratto ST) e angina instabile1. Le
sindromi coronariche acute sono espressione quindi di un continuum fisiopatologico associato
tuttavia ad un ampio range di gravità e prognosi differenti, da minime o nulle conseguenze
fino alla morte: può essere utile sottolineare come anche nel gruppo del NSTEMI e angina
instabile (UA: unstable angina), che complessivamente ha una prognosi a breve termine migliore rispetto allo STEMI (mortalità intraospedaliera: 4% vs 7%), esistono pazienti che corrono un maggior rischio di morte o di eventi gravi e che possono beneficiare di trattamenti
più aggressivi. Al contrario, è stato verificato come sottoporre a trattamenti invasivi pazienti
a rischio basso espone ad una maggior incidenza di eventi avversi2. Le linee guida invitano
i medici a individuare il più precocemente possibile i sottogruppi di pazienti più a rischio, al
fine di definire l’adeguato setting di ricovero e di orientare in modo appropriato e tempestivo
gli interventi terapeutici. Questa operazione è resa possibile dall’uso degli scores, strumenti
prognostici derivati da trial controllati (es: TIMI risk score) o da registri di popolazione (es:
GRACE), costituti da variabili cliniche associate in modo indipendente con la prognosi avversa
(in genere morte o reinfarto). Gli scores TIMI e GRACE sono stati sottoposti a numerosi studi
di validazione, recentemente oggetto di una ampia metanalisi3-5. L’efficacia discriminativa di
questi modelli è tipicamente misurata dalla area della curva ROC o statistica C, compresa tra
0.5 (potere discriminante assente) ad un massimo di 1. Un modello con una statistica C tra 0.6
e 0.7 si può definire di valore clinico limitato, tra 0.7 e 0.8 ha un valore modesto, maggiore di
0.8 ha un potere discriminante adeguato per essere utilizzato nella pratica clinica.
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punteggio TImI
Variabile
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Età ≥ 65 aa
punteggio
parziale
1
Score
totale
Categoria di
rischio
rischio morte
o ImA nei
successivi 14
giorni
0/1
basso
rischio di:
morte o ImA o
pTCA/BpAC nei
successivi 14 gg
3
3
3
8
5
13
≥ 3 fattori di rischio
CAD *
1
2
Stenosi coronarica
nota > 50%
1
3
Uso di ASA nei 7 gg
precedenti
1
4
7
20
Angor grave (> 20
min) / ≥ 2 episodi
/24 ore
1
5
12
26
Enzimi miocardici
positivi
1
6
19
41
Sottoslivellamento
ST ≥ 0.5 mm
1
7
medio
alto
* Fumo, diabete, ipertensione, ipercolesterolemia, familiarità per CAD,
Fig. 1. Score TIMI.
tavano coefficienti simili alla regressione logistica, per cui nel costruire lo score fu assegnato
un valore di 1 se la variabile era presente e 0 se era assente. Lo score è quindi stato validato
nel gruppo destinato ad enoxaparina del TIMI 11B e nei gruppi destinati rispettivamente ad
eparina non frazionata ed enoxaparina del trial ESSENCE. La statistica C nel set di derivazione era di 0.65 e nel set di validazione variava da 0.59 a 0.65. Limiti del TIMI risk score sono
rappresentati dal fatto di essere derivato da un trial (da cui venivano esclusi i pazienti ad alto
rischio) e dell’essere uno score qualitativo (le variabili sono inserite come presenti/assenti e
non con un valore continuo), il che contribuisce a ridurre la sua performance discriminativa.
Ulteriori studi di validazione hanno confermato una statistica C <0.7 e anche la metanalisi di
D’Ascenzo conferma una AUC di 0.54 per gli studi di validazione a breve termine e di 0.67 per
quelli a lungo termine4,5. Malgrado le performance non proprio soddisfacenti lo score TIMI
è diventato popolare anche per la semplicità d’uso, tanto da essere proposto anche per la
stratificazione dei pazienti con dolore toracico nel Dipartimento di Emergenza: tuttavia gli
studi di validazione in questo setting hanno dimostrato una sensibilità variabile dal 91 al 95%
nei pazienti con score 0, insufficiente per permettere una dimissione in sicurezza dal pronto
soccorso sulla base dell’assenza delle variabili dello score (concepito infatti per stratificare i
pazienti con sindrome coronarica acuta definita)6.
Esiste anche uno score TIMI diverso, studiato per i pazienti con STEMI candidabili alla trombolisi, derivato dal trial INTIME II7, che include le seguenti variabili: età > 65 (2 punti), età > 75
(3 punti) diabete/ipertensione o angina (1 punto), pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg
(3 punti), frequenza cardiaca > 100 (2 punti) Killip II-IV (2 punti), peso <67 kg (1 punto), STEMI anteriore o blocco di branca sinistra (1 punto), tempo dai sintomi al trattamento > 4 h
(1 punto): la potenza prognostica per la mortalità a 30 giorni e a 5 anni è buona (statistica c
0.727-0.87) anche quando è stato testato nei pazienti con STEMI sottoposti a angioplastica
primaria8.
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PURSUIT score
Lo score PURSUIT è uno score semiquantitativo derivato da 9461 pazienti inclusi nel PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin
Therapy) trial, che ha studiato l’uso di eptifibatide nei pazienti con NSTE-ACS e ha registrato a
30 giorni una mortalità del 3.6% e una incidenza di reinfarto del 11.4%9. Le seguenti variabili
hanno dimostrato una associazione indipendente con l’outcome all’analisi multivariata: età,
sesso, classe di angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) >II nelle 6 settimane precedenti,
frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica, segni di scompenso cardiaco e ST sottoslivellato all’ingresso. Nello studio di derivazione la statistica C era di 0.67 per l’end-point composito e 0.81 per la mortalità da sola. Malgrado possieda una discreta capacità predittiva lo
score PURSUIT non è abitualmente utilizzato nella pratica clinica e non compare tra gli scores
proposti per la stratificazione del rischio dalle Linee Guida per le Sindromi Coronariche Acute
della Società Europea di Cardiologia.
FRISC score
Lo score FRISC è stato derivato dal braccio ‘trattamento non invasivo’ del trial FRSC II, disegnato per valutare l’incidenza di mortalità o mortalità e infarto miocardico ad 1 anno di 2547
pazienti con NSTE-ACS randomizzati a trattamento invasivo vs non invasivo10. Include 6 variabili (a ciascuna 1 punto): età >70 anni, sesso maschile, diabete, storia di infarto miocardico,
ST sottoslivellato all’ingresso, incremento dei markers di mionecrosi, incremento dei markers
di infiammazione (fibrinogeno > 3.8 g/L, IL-6 > ng/L, PCR > 10 mg/L). La statistica C era 0.77
per la mortalità e 0.77 per l’end point composto di mortalità e infarto miocardico. Gli autori
concludono che una strategia invasiva è raccomandata se il punteggio è >2.
Lo score GRACE è stato sviluppato sulla base del Global Registry of Acute Coronary Event,
un registro di popolazione che ha arruolato in modo consecutivo pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta (STEMI, NSTEMI, angina instabile) in 200 ospedali di 28 nazioni.
Dallo score originariamente concepito come modello predittivo di mortalità intraospedaliera in pazienti ricoverati per sospetta SCA (NSTEMI/UA) è successivamente derivato un modello
predittivo di mortalità a 6 mesi dalla dimissione, evolutosi infine nel GRACE risk score attualmente di più diffusa applicazione (Figura 2), basato su 8 variabili, predittori indipendenti
di rischio di morte e di morte/infarto miocardico dal momento del ricovero a 6 mesi dalla
dimissione11.
Delle 8 variabili considerate, sei sono associate all’evento acuto (event-related: frequenza
cardiaca e pressione arteriosa sistolica alla presentazione, deviazione dell’ST, elevazione degli
enzimi cardiaci, classe Killip di scompenso cardiaco, arresto cardiaco), due alle caratteristiche
del paziente (patient-related: età e creatininemia); quattro variabili sono quantitative (frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica, età e creatinemia), 3 sono qualitative (deviazione del segmento ST, movimento degli enzimi cardiaci, arresto cardiaco) ed una si può definire
“semiquantitativa” (classificazione Killip). Ogni variabile assegna un punteggio: lo score può
variare da 1 a 372. Sono state definite 3 categorie di rischio in base allo score. Lo score GRACE
è stato validato sui dati di numerosi trials e registri di popolazione.
Le linee guida ESC 20111 e ACCF/AHA 201212 per NSTEMI/UA assumono un GRACE-score >
140 per discriminare i pazienti ad alto rischio da destinare ad un approccio diagnostico-terapeutico aggressivo. Le evidenze in letteratura hanno confermato che lo score GRACE possiede
un buon potere prognostico intraospedaliero ed a 6 mesi, confermato ad 1 anno; nel lungo
termine il potere predittivo delle variabili relate alle caratteristiche del paziente prevale su
quello delle variabili evento-relate11.
Uno recente studio di validazione a lungo termine (4 anni) ha assegnato allo score GRACE
in indice C 0,8013.
Nel 2012 il GRACE score è stato ulteriormente evoluto sostituendo l’uso di diuretici alla
classificazione Killip e la presenza di insufficienza renale ai valori di creatinina. Con l’ultima
evoluzione del GRACE (validata sui dato del registro francese FAST-MI) la predittività per mor-
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GRACE score
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punteggio GrACe (2003)
Classe
Killip
punti
pA sistolica
mmHg
punti
Frequenza
cardiaca
bpm
punti
età
punti
Creatininemia punti
ml/dL
I
0
≤ 80
58
≤ 50
0
≤ 30
0
0-0.39
1
II
20
80-99
53
50-69
3
30-39
8
0.40-0.79
4
III
39
100-119
43
70-89
9
40-49
25
0.80-1.19
7
IV
59
120-139
34
90-109
15
50-59
41
1.20-1.59
10
140-159
24
110-149
24
60-69
58
1.60-1.99
13
160-199
10
150-199
38
70-79
75
2.00-3.99
21
≥ 200
0
≥ 200
46
80-89
91
>4
28
≥ 90
100
Arresto
cardiaco
all’esordio
(ricovero)
punti
Slivellamento
di ST
punti
Innalzamento
enzimi
cardiaci
punti
NO
0
NO
0
NO
0
SI
39
SI
28
SI
14
Punteggio GRACE: somma dei punteggi parziali per ogni variabile
Fig. 2. Score GRACE (2003).
te e morte/infarto miocardico si è estesa da 6 mesi ad un anno e la sola predittività di morte
a 3 anni.
Scores di rischio emorragico
L’approccio aggressivo al paziente con SCA, in termini di terapia antitrombotica e procedure
invasive comporta un aumento del rischio di complicanze emorragiche; gli eventi emorragici
maggiori si associano a peggioramento degli outcome. Molti fattori associati ad incremento
del rischio ischemico (età, insufficienza renale, diabete mellito, anemia) sono anche predittori
di rischio emorragico14. L’accurata stratificazione del rischio di complicanze emorragiche è necessaria per una scelta terapeutica “su misura”.
La formulazione di uno score di rischio emorragico è ostacolata dalle controversie nei maggiori trials e registri di pazienti sulla definizione di evento emorragico maggiore e sulla categorizzazione prognostica. Le linee guida ESC 2011 raccomandano per la valutazione del
rischio emorragico lo score CRUSADE15 che considera 8 predittori indipendenti (ematocrito < 36%, clearance della creatinina, frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica <110
mmHg ovvero >180 mmHg, sesso femminile, segni di scompenso cardiaco all’esordio, anamnesi di patologia vascolare, diabete mellito) e categorizza i pazienti secondo quintili di rischio
emorragico crescente.
Scores a confronto
Numerosi scores sono stati elaborati per la stratificazione del rischio nella SCA; limite di detti score è l’essere validati in uno specifico subset di pazienti (STEMI vs NSTEMI/UA): nell’ambito
NSTEMI-ACS, gli scores più utilizzati sono TIMI, PURSUIT e GRACE. Altri, come l’HEART score,
specificamente concepito per la valutazione del dolore toracico nel dipartimento di emergenza, necessitano ulteriori validazioni.
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Ogni score presenta peculiarità in base alla composizione: tutti comprendono variabili associate all’evento ischemico acuto; il TIMI considera variabili basate su informazioni anamnestiche (fisiologiche e patologiche), il PURSUIT introduce variabili emodinamiche, mentre il
GRACE include la funzionalità renale, predittore prognostico validato nella SCA16.
Gli scores si distinguono in qualitativi (se includono esclusivamente variabili discrete) o
quantitativi (se includono variabili continue). TIMI è uno score qualitativo, PURSUIT semiquantitativo, mentre GRACE è uno score quantitativo. Il solo utilizzo di variabili dicotomiche negli
scores qualitativi li rende di più semplice esecuzione, ma ne limita l’efficacia di stratificazione
prognostica man mano che il Paziente si allontana dagli estremi dello spettro di rischio. Gli
scores qualitativi (PURSUIT, GRACE) descrivono meglio il continuum di rischio del singolo paziente con SCA.
L’efficacia predittiva di uno score è tanto più affidabile quanto più lo score appare in grado
di ricalcare la popolazione di pazienti cui viene applicato nella pratica clinica: a differenza di
score (TIMI; PURSUIT) estrapolati da popolazioni selezionate per clinical trial, lo score GRACE,
sviluppato su una popolazione derivata da arruolamento consecutivo in registri clinici, risulta
pertanto più rappresentativo dei pazienti “real life”.
I dati in letteratura hanno confermato la superiorità predittiva degli scores qualitativi rispetto ai quantitativi: potere predittivo ad un anno superiore per gli scores GRACE e PURSUIT
rispetto a TIMI, potere predittivo dello score GRACE superiore a PURSUIT e TIMI4,5,12, 17.
Le recenti linee guida per la gestione delle sindrome coronarica acuta ESC 2011 ed ACCFAHA 2012 riconoscono in particolare al GRACE un ruolo nel selezionare i pazienti ad alto rischio cui destinare un approccio diagnostico-terapeutico aggressivo. La linea guida NICE n. 94
raccomanda l’uso dello score GRACE alla luce della sua superiorità predittiva sugli altri scores
pubblicati18.
Nonostante le validazioni e il riconoscimento delle linee guida, gli scores in cardiopatia
ischemica acuta non vengono correntemente utilizzati19.
La ritrosia nell’utilizzo degli scores è ascritta alla loro complessità, che mal si concilia con i
tempi della decisione clinica e ad una sorta di ostilità nei confronti degli scores in sè, accusati
di defraudare il Medico dell’autonomia nel giudizio clinico.
Gli scores qualitativi (TIMI) sono più semplici da calcolare, quindi più immediatamente fruibili “al letto del malato”. Al crescere della efficacia predittiva degli scores, aumentano le
variabili considerate e la complessità di calcolo: gli scores quantitativi, necessariamente più
complessi, in alcuni casi richiedono l’uso di un supporto informatico. Per i più comuni risk-score sono comunque disponibili calcolatori sul web, spesso scaricabili off-line come app per i più
comuni OS per tablet e smartphone, il che ne agevola la fruibilità, anche al letto del Paziente.
Gli scores di rischio hanno limiti intrinseci: tendono necessariamente a schematizzare l’approccio al paziente, sottovalutandone la complessità clinico/anamnestica.
Le linee guida ESC 2011 sottolineano come gli scores siano strumenti di supporto, non sostitutivi del giudizio clinico nel guidare le decisioni mediche. Tuttavia va tenuto presente che gli
score hanno dimostrato di conferire un importante valore prognostico aggiuntivo alla valutazione del medico, in merito alla stratificazione del rischio”5.
Le informazioni fornite dallo score non mortificano il ruolo del giudizio clinico e dell’esperienza professionale nel processo decisionale, ma forniscono una base di valutazione condivisibile tra colleghi e strutture, su cui calibrare l’approccio diagnostico terapeutico al paziente:
sono un supporto validato e riconosciuto su cui basarsi per applicare le evidenze scientifiche
al singolo caso clinico, uniformare i flussi di informazioni (passaggi di consegne, indicazione
di ricovero, intensità di cure), ottimizzare l’allocazione di risorse umane e strumentali; inoltre
rappresentano uno strumento validato a tutela delle decisioni mediche assunte.
Allo stato attuale delle evidenze scientifiche, l’approccio al paziente con SCA non deve prescindere da una stratificazione prognostica mediante uno score validato, corredato, in presenza di indicazione ad approcci “aggressivi”, dalla valutazione del rischio emorragico.
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Riflessioni
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Per diffondere l’applicazione degli scores, è fondamentale semplificarne l’approccio, selezionando un ristretto “panel” di scores di utilizzo più frequente, in modo da familiarizzare
con la loro applicazione nella pratica quotidiana.
Considerazioni particolari: il paziente anziano
È esperienza comune, confermata dalle statistiche, il crescente numero di ricoveri di pazienti anziani con SCA nelle Divisioni di Medicina Interna.
Linee guida e scores di rischio non sono disegnati sul paziente anziano con plurime comorbidità, pertanto la loro validità non è trasferibile in questo particolare ambito di pazienti se non
con una adeguata dose di senso critico. Tuttavia i dati del registro GRACE e del trial TACTICSTIMI evidenziano come il beneficio prognostico dall’approccio precoce invasivo nella gestione
della SCA-NSTEMI in pazienti a elevato score di rischio sia tendenzialmente più marcato nei
pazienti anziani, confermando l’opportunità di una corretta stratificazione dei pazienti20.
Nel Paziente anziano si impongono prudenza, consapevolezza critica circa le aspettative
prognostiche in termini di sopravvivenza e qualità della vita, empatia e condivisione delle
scelte terapeutiche: a maggior ragione gli scores di rischio si confermano uno strumento utile
per confortare con un dato obiettivo decisioni cliniche spesso complesse e controverse.
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(UE) N. 520/2012 DELLA COMMISSIONE del 19 giugno 2012. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/versione_italiana.pdf
Anno XIV n. 3 Giugno 2014 - Decidere in Medicina 75
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reazioni avverse da farmaci e nuova normativa in
materia di farmacovigilanza