Quando senti rumori di zoccoli, pensi al cavallo - ASST-PG23
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Quando senti rumori di zoccoli, pensi al cavallo - ASST-PG23
Formazione e Ricerca Clinica: discussione di casi clinici Quando senti rumori di zoccoli, pensi al cavallo (ma qualche volta è la zebra). Storia di una diagnosi insospettata dr.ssa Federica Mescia USC Nefrologia Anamnesi patologica prossima • M, 66 anni • accesso in P.S. per – lombalgia ingravescente da un mese, tra:ato con ciclo di 8 giorni di <ochilcoside e diclofenac, senza beneficio – da 8 giorni febbre fino a 39°C, preceduta da brivido, e tosse secca. Ha assunto levofloxacina 500 mg/die per 7 giorni, senza beneficio • calo ponderale di 2 kg in un mese 27 Nov 2013 Anamnesi patologica remota • ipertensione arteriosa in tra:amento da 20 anni, in buon controllo con olmesartan e verapamil • maggio 2013: colica renale dx-‐> litotripsia transureterale dx Anamnesi fisiologica • ex-‐fumatore • pensionato, ha lavorato come impiegato comunale Esame obieWvo • buone condizioni generali • PA 120/70 mmHg • FC 85 R • TA 37,7°C • SatO2 97% in AA • obieWvità cardio-‐toraco-‐addominale nei limi< • non apprezzabili linfoadenopa<e Esami di laboratorio Hb 10,7 g/dl ↓ Ht 30,6% ↓ MCV 87,9 fl GB 12910/mmc ↑ PMN 75,7% linf 11,7% mono 11,2% eo 1,2/ baso plt VES 108 mm/h ↑ PCR 16,6 mg/dl ↑ fibrinogeno 644 mg/dl ↑ ferro 17 mcg/dl ↓ ferritina 1239 ng/ml ↑ AST 15 U/l ALT 29 U/l bilirubina 1,1 mg/dl FA 70 U/l 0,2% GGT 80 U/l 450000/mmc ↑ colesterolo 88 mg/dl transferrina 149 mg/dl ↓ proteine 7,4 g/dl trigliceridi 66 mg/dl albumina 2,57 g/dl (34,8%) ↓ glucosio 103 mg/dl PT-INR 1,23 creatinina 1,02 mg/dl alfa-1 0,51 g/dl (7%) sodio 136 mmol/l alfa-2 1,22 g/dl (16,6%) ↑ potassio 5 mmol/l beta-1 0,37 g/dl (5,1%) calcio 8,7 mg/dl beta-2 0,8 g/dl (10,9%) esame urine Hb >1g/dl * ↑ ↑ gamma 1,89 g/dl (25,6%) ↑ aPTT ratio 1,09 ↑ ↑ Valutazione radiologica Dr.ssa Giovanna Perugini Servizio di Radiologia Rx rachide lombo-sacrale - 27.11.2013 nella norma RX torace -‐ 27.11.2013 Nodulo polmonare al campo inferiore di destra TC toraco-‐addominale 28 Nov 2013 • lesione rotondeggiante ipodensa dopo somministrazione di mezzo di contrasto del diametro di 16 mm localizzata in sede parailare destra con piccola escavazione centrale • verosimile linfonodo parzialmente colliquato in sede medias<nica sinistra del diametro di 3 cm alla finestra aorto-‐polmonare • massa parzialmente colliquata in sede paravertebrale destra dello spessore di 23x40 mm • massa parzialmente colliquata in sede periaor<ca a carico dei pilastri diaframma<ci, dello spessore di circa 30 mm. Aorta regolare. TC 28.11.2013 -‐ reper< salien< Nodulo con piccola escavazione centrale nel lobo medio DD: - TBC - embolo settico - lesione fungina - npl primitiva - metastasi - poliangioite granulomatosa TC 28.11.2013 -‐ reper< salien< Lesione paravertebrale: - lesione extrapleurica? - parenchima polmonare? - ispessimento pleurico? TC 28.11.2013 -‐ reper< salien< Finestra aorto-polmonare: - linfonodo? - altro? TC 28.11.2013 -‐ reper< salien< Tessuto retroperitoneale periaortico: linfoma? TBC? metastasi? fibrosi retroperitoneale? vasculite? PET-‐TC -‐ 30.12.2013 Captazione di tutte le alterazioni riscontrate alla TC Captazione splenica → patologia linfoproliferativa? febbre dolore lombare tosse calo ponderale Diagnosi differenziali infezione sistemica o o quadro infiammatorio lesione polmonare dx o TBC polmonite escavata ba:erica/fungina spondilodiscite/ endocardite LN medias<nico sin neoplasia massa paravertebrale dx m. linfoprolifera<va massa periaor<ca m. autoimmunitaria Inquadramento infettivologico dr.ssa Veronica Ravasio USC Malattie Infettive Indagini microbiologiche • PPD: nega<vo • T-‐spot per M. tuberculosis: nega<vo • escreato per micoba:eri: microscopico per BAAR e PCR per M. tuberculosis nega<vi, colturale in corso • fibrobroncoscopia+BAL • • • • • quadro endoscopico di normalità esame colturale: nega<vo microscopico per BAAR e PCR per M. tuberculosis nega<vi, colturale per micoba:eri in corso Ag aspergillare: nega<vo es. citologico: muco, elemen< epiteliali, rari leucoci< e macrofagi. Nega<vo per CTM Indagini microbiologiche • emocolture 8 set: nega<ve • urinocoltura: nega<va • Ag aspergillare (x3): nega<vo • HIV Ab: nega<vo • HCV Ab: nega<vo • HBs Ag: neg • HBs Ab: 13 mUI/ml • sierologia per M. pneumoniae: nega<va • sierologia per Yersinia: nega<va • sierologia per Coxiella: nega<va • sierologia per Bartonella: nega<va • test treponemico: nega<vo Indagini strumentali • ecocardiogramma transtoracico non evidenza di vegetazioni • fundus oculi nella norma • RMN rachide lombo sacrale non evidenza di spondilodiscite Markers e screening autoimmunitario CEA CA 19,9 PSA CYFRA NSE CA 72.4 0,2 ng/ml 5 U/ml 0,34 U/ml 1,1 ng/ml 10,7 ng/ml 0 U/ml ↑ (VN <3) B2-microglobulina 2706 ng/ml ↑ (VN <2160) LDH 297 U/l cromogranina A 3,2 nmol/l ANA ANCA C3 C4 RF neg neg 124 mg/dl 27 mg/dl <20 UI Terapia • ossicodone+naloxone • codeina • dal 29/11 (II gg) terapia an<bio<ca empirica: – piperacillina-‐tazobactam 4,5 g x 3 e.v. – levofloxacina 500 mg x 2 e.v. per 2 seWmane, quindi – amoxicillina+clavulanato 2,2 g x 3 e.v. Andamento clinico • rapida defervescenza, persiste occasionale febbricola sero<na (max 37,3°C) • buon controllo del dolore • risoluzione della tosse • dal 4/12/13 (VI^ gg) subocclusione intes<nale intermi:ente Hb g/dl GB 10^3/mmc PCR mg/dl piperacillina-‐tazobactam+levofloxacina amoxi-‐clav Esami strumentali • Rx addome (6/12, 9/12/13) Sovradistensione del colon sino al discendente. Non livelli idro-‐aerei. • Rx transito (12/12/2013) Progressione del mezzo di contrasto rallentata, ma presente. • EGDS (13/12/2013) Rare erosioni so:ocardiali confluen< da vomito ripetuto. • Colonscopia (14/12/2013) Viscere disteso, coprostasi. Non visualizzato il cieco. Terapia • digiuno • SNG • nutrizione parenterale • metoclopramide e.v. • stop ossicodone-‐naloxone e codeina Ecoendoscopia transduodenale 17 Dic 2013 • ispessimento circonferenziale (sino a 5 mm) delle pare< dell’arteria mesenterica • raccolta periaor<ca che interessa i pilastri diaframma<ci, a contenuto finemente ecogeno-‐> agoaspirato – es. citologico: cellule epiteliali pavimentose superficiali, cellule epiteliali ghiandolari, linfoci< e materiale ema<co. Nega<vo per CTM. – es. colturale: Candida albicans e Candida glabrata. – microscopico per BAAR e PCR per M. tuberculosis nega<vi, colturale per micoba:eri in corso. Biopsia osteomidollare 24 Dic 2013 • aspirato midollare – aumento diffuso delle plasmacellule (5-‐10%) • BOM – 90% tessuto osseo spugnoso – midollo ematopoie<co con cellularità del 60% – tre linee dell’emopoiesi presen<, normomaturan< – sparsi piccoli linfoci< T CD3 posi<vi e più rari linfoci< B CD20 posi<vi e ciclina D1 nega<vi Biopsia ecoguidata del tessuto periaor<co 27 Dic 2013 • esame citologico scarsa cellularità cos<tuita da elemen< epiteliali ghiandolari privi di a<pie citologiche, immersi in una matrice fibrillare con granuloci<, piccoli linfoci< ed emazie. Nega<vo per CTM. • esame istologico frustoli agobiop<ci comprenden< tessuto adiposo e parenchima pancrea<co normostru:urato. Toracoscopia destra • drenaggio di 800 cc di versamento pleurico sieroso giallo-‐ arancio, torbido 31 Dic 2013 esame colturale: nega<vo esame citologico: cellule mesoteliali, is<oci<, linfoci< e rari granuloci<. Nega<vo per CTM. • pachipleurite con sinechie pleuropolmonari e deposi< fibrinosi sulla superficie polmonare – asportazione di raccolta saccata liquida sieroema<ca con capsula fibrosa esame colturale: nega<vo – prelievo di lembo biancastro di tessuto jalino (8x2x1 cm) dal seno costofrenico unico granuloma epitelioideo necro<zzante immunoistochimica • is<oci< • linfoci< T • minore componente di linfoci< B, organizza< in aggrega< Esame istologico 31 Dic 2013 – non evidenza di ife e spore fungine nè BAAR – non evidenza di quadri di vasculite Conclusioni: forma reaWva di <po fibro-‐ infiammatorio non ulteriormente definibile da un punto di vista istopatologico Andamento clinico • scadute condizioni generali, calo ponderale di 8 kg durante i 40 giorni di ricovero • post-‐operatorio regolare • graduale ripresa dell’alimentazione GB 10^3/mmc PCR mg/dl creatinina mg/dl VATS pip-‐tazo+levo amoxi-‐clav Andamento clinico • Esame urine: – Hb +++ – albumina 200 mg/dl proteinuria 2,3-‐3,3 g /24 h • 7/1/2014: parossismo di fibrillazione atriale a elevata frequenza (lipo<mia durante la minzione) # TC per escludere embolia polmonare TC 8.1.2014 • Non segni di embolia polmonare • Postumi di biopsia in toracoscopia della lesione nel recesso azygos-esofageo: enfisema sottocutaneo, versamento pleurico, sottile falda di pneumotorace TC 8.1.2014 28.11.2013 8.1.2014 Lieve incremento dimensionale del nodulo escavato TC 8.1.2014 Comparsa di piccola alterazione nodulare (5 mm) con puntiforme escavazione centrale TC 8.1.2014 28.11.2013 8.1.2014 Incremento del tessuto alla finestra aorto-polmonare TC 8.1.2014 28.11.2013 diametro AP 32 mm 8.1.2014 diametro AP 24 mm Riduzione del manicotto di tessuto periaortico Nuovo screening autoimmunitario ANA ANCA C3 C4 RF an<-‐CCP HLA B27 HLA B51 29/11/2013 neg neg 124 mg/dl 27mg/dl < 20 UI 9/1/2014 neg c-‐ANCA pos + 98 mg/dl 28 mg/dl < 20 UI neg assente assente • an<-‐MPO neg • an<-‐PR3 11 U (>3 pos) ANCA: aspetti clinici e di laboratorio dr.ssa Maria Grazia Alessio Laboratorio Analisi Settore Autoimmunità Anticorpi Anti Citoplasma dei Neutrofili Granuli azurrofili Mieloperossidasi Proteinasi 3 Lattoferrina Catepsina Lisozima Elastasi Metallo proteinasi Altri…. Significato clinico degli ANCA VASCULITI ANCA associate ANCA con specificità anti Mieloperossidasi/anti Proteinasi 3 IBD Epatite autoimmune Colangite Sclerosante Bechet Malattie infettive acute e croniche Connettiviti sistemiche ANCA ATIPICI MPO/PR3 negativi Ricerca degli Anticorpi Anti Citoplasma dei Neutrofili Granulociti fissati in etanolo Metodica di Immunofluorescenza Indiretta Granuli Mieloperossidasi (MPO) migrano nel nucleo P- ANCA Granuli Proteinasi 3 (PR3) migrano nel citoplasma C- ANCA Ricerca degli Anticorpi Anti Citoplasma dei Neutrofili Granulociti fissati in formalina Metodica di Immunofluorescenza Indiretta Positivo P-ANCA / C-ANCA Dosaggio quantitativo Anti MPO/PR3 Negativo ANCA ATIPICO Escludere ANA + Anticorpi Anti Mieloperossidasi /Proteinasi 3 nelle vasculiti Sens. Spec. Granulomatosi di Wegener 73-85 99 Poliangioite Microscopica 67-90 99 90 99 Glomerulonefrite necrotizzante MPO/PR3 altamente specifici, quindi possono essere determinanti per la diagnosi Però sensibilità non assoluta, la diagnosi resta in molti casi una diagnosi CLINICA 5-10 % di Vasculiti ANCA associate possono avere ANCA negativo in IFI Dosaggio di MPO e PR3 se forte sospetto clinico Una quota significativa di pazienti con Granulomatosi di Wegener è positiva per MPO; una quota significativa di pazienti con Churg Strauss, poliarterite microscopica, GN necrotizzante è positiva per PR3 Dosaggio sia di MPO che PR3 nel sospetto clinico Una quota di pazienti può avere vasculite (ANCA associata) senza ANCA IFI + e senza MPO/PR3 Diagnosi esclusivamente CLINICA Nel follow up NON richiedere ANCA ma solo il dosaggio quantitativo di MPO/PR3 S.E, anni 66 29/11/2013 ANCA NEGATIVO Effetto prezona ??? (In eccesso di antigene, i test per la ricerca di autoanticorpi possono risultare FALSAMENTE negativi. In caso di forte sospetto clinico , è necessario diluire il campione per poter evidenziare gli autoanticorpi presenti in elevata quantità nel siero del paziente, o ricorrere direttamente al dosaggio di MPO/PR3) S.E, anni 66 09/01/2014 ANCA POSITIVO; ANA NEGATIVO PATTERN C-ANCA, confermato in formalina MPO : 0.2 U/ml PR3 : 11 U/ml n(vn : < 3 U/ml) Agobiopsia ecoguidata rene sin - 28.1.2014 22 glomeruli proliferazione extracapillare in 13/22 glomeruli 4/22 glomeruli completamente sclerotici diffuso infiltrato infiammatorio cronico fibroedema interstiziale e degenerazione tubulare Biopsia renale 28 Genn 2014 • Immunofluorescenza – 6 glomeruli – non deposizione di IgA, IgG, IgM, C1q, catene kappa e lambda – deposizione focale di C3 ++ in piccoli granuli prevalentemente mesangiale e sui vasi – deposizione glomerulare segmentaria di fibrinogeno in 1 glomerulo e mesangiale in 2 glomeruli Conclusioni: glomerulonefrite prolifera<va extracapillare in fase florida pauci-‐immune Glomerulonefrite proliferativa extracapillare Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 anticorpi anti-GBM sindrome di Goodpasture LES vasculite ANCAassociata Causer, Am J Kid Dis 1988 occasionale febbricola calo ponderale quadro infiammatorio lesioni polmonari LN (?) medias<nico sin massa paravertebrale dx +versamento massa periaor<ca vasculite ANCA-‐ associata granulomatosi con poliangioite (ex-‐Wegener) ANCA an<-‐PR3+ GNF prolif.extracapillare paucimmune visita ORL: nega<va E la massa periaor<ca? • 13 casi • 7 M, 6 F • età media 44,7 anni (range 27-‐71) • 7 GPA – 6 MPA • 8 c-‐ANCA -‐ 4 pANCA – 1 non noto • interessamento dei grandi vasi antecedente a piccoli vasi in 4 pazien< • prevalente interessamento perivascolare > aneurismi-‐ dissezioni > stenosi Terapia 31 Genn 2014 31 Gen 2014 MP 500 mg ev 1 Feb 2014 2 Feb 2014 MP 500 mg ev MP 500 mg ev RTX RTX RTX RTX 700 mg 700 mg 700 mg 700 mg decalage prednisone, -‐ 5 mg/ 2 se:. 14 Mag 2014 prednisone 35 mg prednisone 15 mg Risposta clinica • miglioramento delle condizioni generali IS proteinuria g/24 h creatinina mg/dl anti-PR3 U GB 10^3/mmc IS PCR mg/dl Hb g/dl VATS pip-‐tazo+levo amoxi-‐clav steroide Rivalutazione radiologica Dr.ssa Giovanna Perugini Servizio di Radiologia TC – 20.3.2014 Completa regressione del nodulo escavato TC – 20.3.2014 Completa regressione del tessuto paravertebrale Comparsa di piccola alterazione addensativa/distelettasica a sin TC – 20.3.2014 Pressoché completa regressione del tessuto periaortico Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -‐ torace Noduli Ananthakrishnan L et al. Wegener's granulomatosis in the chest: highresolution CT findings. AJR Am J Roentgenol. 2009 Mar;192(3):676-82. doi: 10.2214/AJR.08.1837. Felipe Martinez et al. Common and Uncommon Manifestations of Wegener Granulomatosis at Chest CT: Radiologic-Pathologic Correlation. Radiographics. 2012 Jan-Feb;32(1):51-69. doi: 10.1148/rg.321115060. Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -‐ torace Noduli Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -‐ torace Noduli Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -‐ torace Alterazioni dell’interstizio polmonare Addensamento a vetro smerigliato Ispessimento dei setti interlobulari Noduli centrolobulari Lobulo polmonare secondario Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -‐ torace Alterazioni dell’interstizio polmonare Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -‐ torace TC del 12.6.2014 Pz con k mammella Recente riscontro di ANCA positività Emoftoe e febbricola È stato posto il sospetto di vasculite polmonare, tipo poliangioite granulomatosa Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici Raro l’interessamento dei grossi vasi del torace - Stenosi - Aneurismi - Rottura Ancora più raro l’interessamento dell’aorta addominale Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Nodulo escavato DD: - TBC - embolo settico - lesione fungina - npl primitiva - metastasi - poliangioite granulomatosa Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Lesione paravertebrale - extrapleurica? - pleurica? - parenchima polmonare del recesso azygos-esofageo? Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Massa paravertebrale e periaortite EI: IgG4-related disease Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale 28 novembre 30 dicembre 8 gennaio Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Tessuto para/peri-aortico DD principali - tessuto linfomatoso - fibrosi retroperitoneale - vasculite dei grossi vasi - aneurisma infiammatorio - TBC - metastasi Conclusioni dr. Ettore Sabadini USC Nefrologia La diagnosi di vasculite è stata particolarmente complessa. Diversi specialisti sono stati consultati prima di arrivare alla diagnosi. La diagnostica differenziale si pone nei confronti di numerose patologie (in questo caso: polmonite/ infezione, neoplasia polmonare, malattia linfoproliferativa). Il ritardo diagnostico ha comportato la comparsa di una complicanza severa, quale l’ insufficienza renale. % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0-3 3-6 6-12 >12 mesi La diagnosi di vasculite è stata particolarmente complessa Diversi specialisti sono stati consultati prima di arrivare alla diagnosi La diagnostica differenziale si pone nei confronti di numerose patologie (in questo caso: polmonite/ infezione, neoplasia polmonare, malattia linfoproliferativa) Il ritardo diagnostico ha comportato la comparsa di una complicanza severa, quale l’ insufficienza renale. n°pazienti 200 160 39% 33 % 120 80 40 9% 5% 0 1 2 3 4 3% 5 2 >5 478 AASV pts - F. Wegener Society, 2005 La diagnosi di vasculite è stata particolarmente complessa. Diversi specialisti sono stati consultati prima di arrivare alla diagnosi. La diagnostica differenziale si pone nei confronti di numerose patologie. Il ritardo diagnostico ha comportato la comparsa di una complicanza severa, quale l’ insufficienza renale. polmoniti, TBC, enfisema infezioni batteriche o virali Malattie reumatiche altre malattie autoimmuni tumore polmone (7%), altre forme tumorali (2%) sinusite asma, bronchite altre vasculiti allergie patologie cardiache malattie psicosomatiche altro 16 % 11 % 11 % 9% 9% 7% 7% 6% 3% 3% 2% 16 % 478 AASV pts - F. Wegener Society 2005 La diagnosi di vasculite è stata particolarmente complessa. Diversi specialisti sono stati consultati prima di arrivare alla diagnosi. La diagnostica differenziale si pone nei confronti di numerose patologie. Il ritardo diagnostico ha comportato la comparsa di una complicanza severa, quale l’insufficienza renale. Fase prodromica con sintomi aspecifici Comparsa d’interessamento d’organo Fase vasculitica diffusa • Eterogeneo gruppo di malattie caratterizzate da alterazioni infiammatorie e necrotizzanti della parete vascolare. • I vasi di qualsiasi calibro e di qualsiasi organo possono essere colpiti, determinando quadri clinici variabili a seconda dell’organo prevalentemente interessato. CARATTERISTICHE COMUNI ALLE VASCULITI ANCA-ASSOCIATE • Dimensioni dei vasi coinvolti Jennette et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis & Rheumatism (2012) CARATTERISTICHE COMUNI ALLE VASCULITI ANCA-ASSOCIATE • Dimensioni dei vasi coinvolti • Caratteristiche cliniche Sintomi generali: febbre, perdita di peso, astenia muscolo-scheletrici: artralgie, mialgie, artriti cutanei: porpora, noduli, orticaria, livedo, flebiti, lesioni ischemiche neurologici: ictus, neuropatie, cefalea respiratori: rinite, sinusite, infiltrati/noduli polmonari renali: nefrite, infarto, ipertensione orecchio/occhio: otite, condrite, sclerite laboratorio: anemia, ipersedimetria, leucocitosi CARATTERISTICHE COMUNI ALLE VASCULITI ANCA-ASSOCIATE • Dimensioni dei vasi coinvolti • Caratteristiche cliniche • ANCA positività PREVALENZA DEGLI ANCA NELLE VASCULITI ANCA-ASSOCIATE % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 RUOLO DEI TEST IMMUNOLOGICI NORVEGIA GB SPAGNA GERMANIA WG 10.5 10.6 4.9 7/5.5 CSS 0.5 3.1 0.9 1/1 MPA 2.7 8.4 11.6 3/1.5 TOTALE 13.7 22.1 17.4 11/8 Effect of disease prevalence on the positive (PPV) and Negative Predictive Value (NPV) of a laboratory test with sensitivity 95% and specificity 95% when the test is used selectively, i.e. pts with strong clinical suspicion for the presence of the target disease (high pre-test probability), its PVs (and clinical usefulness) will increase greatly • • • • Sindrome polmonare-renale/emorragia polmonare glomerulonefrite rapidamente progressiva vasculite cutanea con sintomi sistemici noduli polmonari/lesioni croniche destruenti delle alte vie aeree • sinusiti e otiti croniche • stenosi tracheale subglottica/ massa retro-orbitaria • mononeuriti multiple Modified form Savige J et al, 1999 USING ANTINEUTROPHIL CYTOPLASMIC ANTIBODY TESTING TO DIAGNOSE VASCULITIS Can Test-Ordering Guidelines Improve Diagnostic Accuracy? • Sensitivity: 81% • Specificity: 98% • Using guidelines would have decreased test ordering by 23% and would have decreased the false-positive rate by 27% Mandl LA et al, Arch Intern Med: 62, 1509, 2002 % 90 80 85 70 70 60 45 50 ANCA+ C P 40 40 30 15 20 5 10 0 WG WG LOCALIZZATO GRANULOMATOSI DI WEGENER Definizione Criteri diagnostici • infiammazione • non disponibili, a parte criteri granulomatosa che classificativi ACR* (1. rinite e/o ulcere orali, 2. noduli o infiltrati polmonari, 3. interessa prevalentemente nefrite, 4. granulomi) le vie respiratorie e Criteri surrogato vasculite necrotizzante • evidenza clinica e/o istologica di dei vasi di medio-piccolo interessamento vie respiratorie calibro (capillari, venule, (noduli polmonari o infiltrati fissi, arteriole e arterie). sinusite, rinorrea ematica e/o • Una GN necrotizzante è purulenta, naso a sella, otite media, pseudotumore dell’orbita, frequente stenosi tracheale) *= 2 o più criteri % * * * rene cute SN articol GI occhio polmone ENT rinite cronica con rinorrea ematica e/o purulenta naso “a sella” sinusite otite media ulcere mucosa nasale e orale laringite stenosi tracheale Granulomatosi di Wegener noduli multipli/ escavati infiltrati fissi alveolite (emorragia polmonare) pleuriti Poliangioite microscopica alveolite/emorragia polmonare Infiltrati pleuriti insufficienza renale a rapida progressione o insufficienza renale acuta (70%) anomalie urinarie isolate (25%) insufficienza renale cronica (5%) Prednisone 1 mg/Kg a scalare + Ciclofosfamide 2-3 mg/Kg per 2 anni dall’avvenuta remissione Wegener Granulomatosis: An Analysis of 158 Patients Gary S. Hoffman, MD; Gail S. Kerr, MD; Randi Y. Leavitt, MD, PhD; Claire W. Hallahan, MS; Robert S. Lebovics, MD; William D. Travis, MD; Menachem Rottem, MD; and Anthony S. Fauci, MD Ann Intern Med. 15 March 1992;116(6):488-498 • Il 91% dei pazienti ha ottenuto una remissione clinica con la comparsa nel 42% dei casi di seri effetti collaterali attribuibili al trattamento (il 46% dei pazienti ha contratto una infezione grave, il 57% è diventato sterile e il 43% dei pazienti ha presentato una cistite emorragica). tossicità dei farmaci (infezioni, neoplasie, tossicità gonadica, cistite emorragica.....) necessità di schemi terapeutici e alternative meno tossiche • che fare casi non responsivi • quanto prolungare la terapia terapia terapia d’induzione della remissione di mantenimento della remissione terapia adattata all’estensione e alla severità della malattia EUVAS forme loco-regionali forme sistemiche senza interessamento renale forme sistemiche con interessamento renale (creat.<5.6 mg/dl) forme sistemiche con severo interessamento renale (creat.>5.6) forme refrattarie EUVAS CONTROLLED TRIALS OF RTX IN AASV Hypothesis of RAVE trial: RTX-based regimen not inferior to standard therapy and allows CS discontinuation (by 6 months) Severe WG or MPA PR3- or MPO-ANCA positive n=200 1-3 g IV methylprednisolone Prednisone RTX infusions (375 mg/m2 x 4) CYC placebo for 3-6 months AZA placebo for 12-15 months Prednisone RTX placebo infusions CYC CYC (2 mg/Kg) for 3-6 months AZA for 12-15 months PRIMARY EFFICACY ENDPOINT ANALYSIS COMPLETE REMISSION AT 6 MONTHS BVAS/WG = 0 and prednisone = 0 mg RTX CYC N = 99 Yes 95% CI (%) N = 98 Difference (%) P 63 (63.6%) 52 (53.1%) 10.6 0.089 54.1 – 73.2 43.1 – 63.0 Stone JH, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32. TREATMENT RESPONSE BY DISEASE STATUS AT BASELINE % P=0.67 P=0.013 TREATMENT RESPONSE BY DISEASE TYPE P=0.76 P=0.14 Stone JH, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32. Complete remission in patients with relapsing disease at baseline RTX (n=99) Cyc-aza (n=98) 34/51 (67%) 21/50 (42%) 0,01 * 12 m 25/51 (49%) 12/50 (24%) 0,009* 18 m 19/51 (37%) 10/50 (20%) 0,06 6m p value Specks et al. New England Journal of Medicine (2013) When you hear hoofbeats, think of horses not zebras Prof. Theodore Woodward University of Maryland School of Medicine Grazie per l’attenzione!