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Quando senti rumori di zoccoli, pensi al cavallo - ASST-PG23

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Quando senti rumori di zoccoli, pensi al cavallo - ASST-PG23
Formazione e Ricerca Clinica: discussione di casi clinici Quando senti rumori di zoccoli, pensi al cavallo (ma qualche volta è la zebra).
Storia di una diagnosi insospettata
dr.ssa Federica Mescia
USC Nefrologia
Anamnesi patologica prossima •  M, 66 anni •  accesso in P.S. per –  lombalgia ingravescente da un mese, tra:ato con ciclo di 8 giorni di <ochilcoside e diclofenac, senza beneficio –  da 8 giorni febbre fino a 39°C, preceduta da brivido, e tosse secca. Ha assunto levofloxacina 500 mg/die per 7 giorni, senza beneficio •  calo ponderale di 2 kg in un mese 27
Nov
2013
Anamnesi patologica remota •  ipertensione arteriosa in tra:amento da 20 anni, in buon controllo con olmesartan e verapamil •  maggio 2013: colica renale dx-­‐> litotripsia transureterale dx Anamnesi fisiologica •  ex-­‐fumatore •  pensionato, ha lavorato come impiegato comunale Esame obieWvo •  buone condizioni generali •  PA 120/70 mmHg •  FC 85 R •  TA 37,7°C •  SatO2 97% in AA •  obieWvità cardio-­‐toraco-­‐addominale nei limi< •  non apprezzabili linfoadenopa<e Esami di laboratorio Hb
10,7 g/dl
↓
Ht
30,6%
↓
MCV
87,9 fl
GB
12910/mmc
↑
PMN
75,7%
linf
11,7%
mono
11,2%
eo
1,2/
baso
plt
VES
108 mm/h
↑
PCR
16,6 mg/dl
↑
fibrinogeno
644 mg/dl
↑
ferro
17 mcg/dl
↓
ferritina
1239 ng/ml
↑
AST
15 U/l
ALT
29 U/l
bilirubina
1,1 mg/dl
FA
70 U/l
0,2%
GGT
80 U/l
450000/mmc
↑
colesterolo
88 mg/dl
transferrina
149 mg/dl
↓
proteine
7,4 g/dl
trigliceridi
66 mg/dl
albumina
2,57 g/dl (34,8%)
↓
glucosio
103 mg/dl
PT-INR
1,23
creatinina
1,02 mg/dl
alfa-1
0,51 g/dl (7%)
sodio
136 mmol/l
alfa-2
1,22 g/dl (16,6%)
↑
potassio
5 mmol/l
beta-1
0,37 g/dl (5,1%)
calcio
8,7 mg/dl
beta-2
0,8 g/dl (10,9%)
esame urine
Hb >1g/dl
*
↑
↑
gamma
1,89 g/dl (25,6%)
↑
aPTT ratio
1,09
↑
↑
Valutazione radiologica
Dr.ssa Giovanna Perugini Servizio di Radiologia Rx rachide lombo-sacrale - 27.11.2013 nella norma RX torace -­‐ 27.11.2013 Nodulo polmonare al campo inferiore di destra
TC toraco-­‐addominale 28
Nov
2013
•  lesione rotondeggiante ipodensa dopo somministrazione di mezzo di contrasto del diametro di 16 mm localizzata in sede parailare destra con piccola escavazione centrale •  verosimile linfonodo parzialmente colliquato in sede medias<nica sinistra del diametro di 3 cm alla finestra aorto-­‐polmonare •  massa parzialmente colliquata in sede paravertebrale destra dello spessore di 23x40 mm •  massa parzialmente colliquata in sede periaor<ca a carico dei pilastri diaframma<ci, dello spessore di circa 30 mm. Aorta regolare. TC 28.11.2013 -­‐ reper< salien< Nodulo con piccola
escavazione centrale
nel lobo medio
DD:
-  TBC
-  embolo settico
-  lesione fungina
-  npl primitiva
-  metastasi
-  poliangioite
granulomatosa
TC 28.11.2013 -­‐ reper< salien< Lesione paravertebrale: - lesione extrapleurica?
- parenchima polmonare? - ispessimento pleurico?
TC 28.11.2013 -­‐ reper< salien< Finestra aorto-polmonare: - linfonodo?
- altro?
TC 28.11.2013 -­‐ reper< salien< Tessuto retroperitoneale periaortico: linfoma? TBC?
metastasi? fibrosi retroperitoneale? vasculite?
PET-­‐TC -­‐ 30.12.2013 Captazione di tutte le
alterazioni riscontrate alla TC
Captazione splenica
→ patologia linfoproliferativa?
febbre dolore lombare tosse calo ponderale Diagnosi differenziali infezione sistemica o 
o 
quadro infiammatorio lesione polmonare dx o 
TBC polmonite escavata ba:erica/fungina spondilodiscite/
endocardite LN medias<nico sin neoplasia massa paravertebrale dx m. linfoprolifera<va massa periaor<ca m. autoimmunitaria Inquadramento infettivologico
dr.ssa Veronica Ravasio
USC Malattie Infettive
Indagini microbiologiche •  PPD: nega<vo •  T-­‐spot per M. tuberculosis: nega<vo •  escreato per micoba:eri: microscopico per BAAR e PCR per M. tuberculosis nega<vi, colturale in corso • 
fibrobroncoscopia+BAL • 
• 
• 
• 
• 
quadro endoscopico di normalità esame colturale: nega<vo microscopico per BAAR e PCR per M. tuberculosis nega<vi, colturale per micoba:eri in corso Ag aspergillare: nega<vo es. citologico: muco, elemen< epiteliali, rari leucoci< e macrofagi. Nega<vo per CTM Indagini microbiologiche • emocolture 8 set: nega<ve • urinocoltura: nega<va • Ag aspergillare (x3): nega<vo • HIV Ab: nega<vo • HCV Ab: nega<vo • HBs Ag: neg • HBs Ab: 13 mUI/ml • sierologia per M. pneumoniae: nega<va • sierologia per Yersinia: nega<va • sierologia per Coxiella: nega<va • sierologia per Bartonella: nega<va • test treponemico: nega<vo Indagini strumentali •  ecocardiogramma transtoracico non evidenza di vegetazioni •  fundus oculi nella norma •  RMN rachide lombo sacrale non evidenza di spondilodiscite Markers e screening autoimmunitario CEA
CA 19,9
PSA
CYFRA
NSE
CA 72.4
0,2 ng/ml
5 U/ml
0,34 U/ml
1,1 ng/ml
10,7 ng/ml
0 U/ml
↑ (VN <3)
B2-microglobulina
2706 ng/ml
↑ (VN <2160)
LDH
297 U/l
cromogranina A
3,2 nmol/l
ANA
ANCA
C3
C4
RF
neg
neg
124 mg/dl
27 mg/dl
<20 UI
Terapia •  ossicodone+naloxone •  codeina •  dal 29/11 (II gg) terapia an<bio<ca empirica: –  piperacillina-­‐tazobactam 4,5 g x 3 e.v. –  levofloxacina 500 mg x 2 e.v. per 2 seWmane, quindi –  amoxicillina+clavulanato 2,2 g x 3 e.v. Andamento clinico •  rapida defervescenza, persiste occasionale febbricola sero<na (max 37,3°C) •  buon controllo del dolore •  risoluzione della tosse •  dal 4/12/13 (VI^ gg) subocclusione intes<nale intermi:ente Hb
g/dl
GB
10^3/mmc
PCR
mg/dl
piperacillina-­‐tazobactam+levofloxacina amoxi-­‐clav Esami strumentali •  Rx addome (6/12, 9/12/13) Sovradistensione del colon sino al discendente. Non livelli idro-­‐aerei. •  Rx transito (12/12/2013) Progressione del mezzo di contrasto rallentata, ma presente. •  EGDS (13/12/2013) Rare erosioni so:ocardiali confluen< da vomito ripetuto. •  Colonscopia (14/12/2013) Viscere disteso, coprostasi. Non visualizzato il cieco. Terapia •  digiuno •  SNG •  nutrizione parenterale •  metoclopramide e.v. •  stop ossicodone-­‐naloxone e codeina Ecoendoscopia transduodenale 17
Dic
2013
•  ispessimento circonferenziale (sino a 5 mm) delle pare< dell’arteria mesenterica •  raccolta periaor<ca che interessa i pilastri diaframma<ci, a contenuto finemente ecogeno-­‐> agoaspirato –  es. citologico: cellule epiteliali pavimentose superficiali, cellule epiteliali ghiandolari, linfoci< e materiale ema<co. Nega<vo per CTM. –  es. colturale: Candida albicans e Candida glabrata. –  microscopico per BAAR e PCR per M. tuberculosis nega<vi, colturale per micoba:eri in corso. Biopsia osteomidollare 24
Dic
2013
•  aspirato midollare –  aumento diffuso delle plasmacellule (5-­‐10%) •  BOM
–  90% tessuto osseo spugnoso –  midollo ematopoie<co con cellularità del 60% –  tre linee dell’emopoiesi presen<, normomaturan< –  sparsi piccoli linfoci< T CD3 posi<vi e più rari linfoci< B CD20 posi<vi e ciclina D1 nega<vi Biopsia ecoguidata del tessuto periaor<co 27
Dic
2013
•  esame citologico scarsa cellularità cos<tuita da elemen< epiteliali ghiandolari privi di a<pie citologiche, immersi in una matrice fibrillare con granuloci<, piccoli linfoci< ed emazie. Nega<vo per CTM. •  esame istologico frustoli agobiop<ci comprenden< tessuto adiposo e parenchima pancrea<co normostru:urato. Toracoscopia destra •  drenaggio di 800 cc di versamento pleurico sieroso giallo-­‐ arancio, torbido  
 
31
Dic
2013
esame colturale: nega<vo esame citologico: cellule mesoteliali, is<oci<, linfoci< e rari granuloci<. Nega<vo per CTM. •  pachipleurite con sinechie pleuropolmonari e deposi< fibrinosi sulla superficie polmonare –  asportazione di raccolta saccata liquida sieroema<ca con capsula fibrosa   esame colturale: nega<vo –  prelievo di lembo biancastro di tessuto jalino (8x2x1 cm) dal seno costofrenico unico granuloma epitelioideo necro<zzante immunoistochimica • is<oci< • linfoci< T • minore componente di linfoci< B, organizza< in aggrega< Esame istologico 31
Dic
2013
–  non evidenza di ife e spore fungine nè BAAR –  non evidenza di quadri di vasculite Conclusioni: forma reaWva di <po fibro-­‐
infiammatorio non ulteriormente definibile da un punto di vista istopatologico Andamento clinico •  scadute condizioni generali, calo ponderale di 8 kg durante i 40 giorni di ricovero •  post-­‐operatorio regolare •  graduale ripresa dell’alimentazione GB 10^3/mmc
PCR mg/dl
creatinina mg/dl
VATS
pip-­‐tazo+levo amoxi-­‐clav Andamento clinico •  Esame urine: –  Hb +++ –  albumina 200 mg/dl  proteinuria 2,3-­‐3,3 g /24 h •  7/1/2014: parossismo di fibrillazione atriale a elevata frequenza (lipo<mia durante la minzione) #
TC per escludere embolia polmonare TC 8.1.2014
• Non segni di embolia polmonare
• Postumi di biopsia in toracoscopia della lesione nel recesso azygos-esofageo: enfisema sottocutaneo,
versamento pleurico, sottile falda di pneumotorace
TC 8.1.2014
28.11.2013
8.1.2014
Lieve incremento dimensionale del nodulo escavato
TC 8.1.2014
Comparsa di piccola alterazione nodulare (5 mm)
con puntiforme escavazione centrale
TC 8.1.2014
28.11.2013
8.1.2014
Incremento del tessuto alla finestra aorto-polmonare
TC 8.1.2014
28.11.2013
diametro AP 32 mm 8.1.2014
diametro AP 24 mm
Riduzione del manicotto di tessuto periaortico
Nuovo screening autoimmunitario ANA
ANCA
C3 C4 RF an<-­‐CCP HLA B27 HLA B51 29/11/2013
neg neg 124 mg/dl 27mg/dl < 20 UI 9/1/2014
neg c-­‐ANCA pos +
98 mg/dl 28 mg/dl < 20 UI neg assente assente •  an<-­‐MPO neg •  an<-­‐PR3 11 U (>3 pos) ANCA: aspetti clinici e di laboratorio
dr.ssa Maria Grazia Alessio
Laboratorio Analisi
Settore Autoimmunità
Anticorpi Anti Citoplasma dei Neutrofili
Granuli azurrofili
Mieloperossidasi
Proteinasi 3
Lattoferrina
Catepsina
Lisozima
Elastasi
Metallo proteinasi
Altri….
Significato clinico degli ANCA
VASCULITI
ANCA associate
ANCA con specificità anti Mieloperossidasi/anti Proteinasi 3
IBD
Epatite autoimmune Colangite
Sclerosante
Bechet
Malattie infettive
acute e croniche
Connettiviti
sistemiche
ANCA ATIPICI
MPO/PR3 negativi
Ricerca degli Anticorpi Anti Citoplasma dei Neutrofili
Granulociti fissati in etanolo
Metodica di Immunofluorescenza Indiretta
Granuli Mieloperossidasi (MPO)
migrano nel nucleo
P- ANCA
Granuli Proteinasi 3 (PR3)
migrano nel citoplasma
C- ANCA
Ricerca degli Anticorpi Anti Citoplasma dei Neutrofili
Granulociti fissati in formalina
Metodica di Immunofluorescenza Indiretta
Positivo P-ANCA / C-ANCA
Dosaggio quantitativo Anti MPO/PR3
Negativo ANCA ATIPICO
Escludere ANA +
Anticorpi Anti Mieloperossidasi /Proteinasi 3 nelle vasculiti
Sens.
Spec.
Granulomatosi di Wegener
73-85
99
Poliangioite Microscopica
67-90
99
90
99
Glomerulonefrite necrotizzante
MPO/PR3 altamente specifici, quindi possono essere determinanti
per la diagnosi
Però sensibilità non assoluta, la diagnosi resta in molti casi una
diagnosi CLINICA
5-10 % di Vasculiti ANCA associate possono avere ANCA negativo in IFI
Dosaggio di MPO e PR3 se forte sospetto clinico
Una quota significativa di pazienti con Granulomatosi di Wegener è
positiva per MPO; una quota significativa di pazienti con Churg Strauss,
poliarterite microscopica, GN necrotizzante è positiva per PR3
Dosaggio sia di MPO che PR3 nel sospetto clinico
Una quota di pazienti può avere vasculite (ANCA associata) senza
ANCA IFI + e senza MPO/PR3
Diagnosi esclusivamente CLINICA
Nel follow up NON richiedere ANCA ma solo il
dosaggio quantitativo di MPO/PR3
S.E, anni 66 29/11/2013
ANCA NEGATIVO Effetto prezona ???
(In eccesso di antigene, i test per la ricerca di autoanticorpi
possono risultare FALSAMENTE negativi.
In caso di forte sospetto clinico , è necessario diluire il campione
per poter evidenziare gli autoanticorpi presenti in elevata
quantità nel siero del paziente, o ricorrere direttamente al
dosaggio di MPO/PR3)
S.E, anni 66 09/01/2014
ANCA POSITIVO; ANA NEGATIVO
PATTERN C-ANCA, confermato in formalina
MPO : 0.2 U/ml PR3 : 11 U/ml n(vn : < 3 U/ml)
Agobiopsia ecoguidata rene sin - 28.1.2014
22 glomeruli
proliferazione extracapillare in 13/22 glomeruli
4/22 glomeruli completamente sclerotici
diffuso infiltrato infiammatorio cronico
fibroedema interstiziale e degenerazione tubulare
Biopsia renale 28
Genn
2014
•  Immunofluorescenza –  6 glomeruli –  non deposizione di IgA, IgG, IgM, C1q, catene kappa e lambda –  deposizione focale di C3 ++ in piccoli granuli prevalentemente mesangiale e sui vasi –  deposizione glomerulare segmentaria di fibrinogeno in 1 glomerulo e mesangiale in 2 glomeruli Conclusioni: glomerulonefrite prolifera<va extracapillare in fase florida pauci-­‐immune Glomerulonefrite proliferativa extracapillare
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
anticorpi
anti-GBM
sindrome di
Goodpasture
LES
vasculite ANCAassociata
Causer, Am J Kid Dis 1988
occasionale febbricola calo ponderale quadro infiammatorio lesioni polmonari LN (?) medias<nico sin massa paravertebrale dx
+versamento massa periaor<ca vasculite ANCA-­‐
associata granulomatosi con poliangioite (ex-­‐Wegener) ANCA an<-­‐PR3+ GNF prolif.extracapillare paucimmune visita ORL: nega<va E la massa periaor<ca? •  13 casi •  7 M, 6 F •  età media 44,7 anni (range 27-­‐71) •  7 GPA – 6 MPA •  8 c-­‐ANCA -­‐ 4 pANCA – 1 non noto •  interessamento dei grandi vasi antecedente a piccoli vasi in 4 pazien< •  prevalente interessamento perivascolare > aneurismi-­‐
dissezioni > stenosi Terapia 31
Genn
2014
31
Gen
2014
MP 500 mg ev 1
Feb
2014
2
Feb
2014
MP 500 mg ev MP 500 mg ev RTX RTX RTX RTX 700 mg 700 mg 700 mg 700 mg decalage prednisone, -­‐ 5 mg/ 2 se:. 14 Mag 2014
prednisone 35 mg prednisone 15 mg Risposta clinica •  miglioramento delle condizioni generali IS
proteinuria g/24 h
creatinina mg/dl
anti-PR3 U
GB 10^3/mmc
IS
PCR mg/dl
Hb g/dl
VATS
pip-­‐tazo+levo amoxi-­‐clav steroide Rivalutazione radiologica
Dr.ssa Giovanna Perugini Servizio di Radiologia TC – 20.3.2014 Completa regressione del nodulo escavato
TC – 20.3.2014 Completa regressione del tessuto paravertebrale
Comparsa di piccola alterazione addensativa/distelettasica a sin
TC – 20.3.2014 Pressoché completa regressione del tessuto periaortico
Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -­‐ torace Noduli
Ananthakrishnan L et al. Wegener's granulomatosis in the chest: highresolution CT findings. AJR Am J Roentgenol. 2009 Mar;192(3):676-82. doi: 10.2214/AJR.08.1837.
Felipe Martinez et al. Common and Uncommon Manifestations of Wegener
Granulomatosis at Chest CT: Radiologic-Pathologic Correlation.
Radiographics. 2012 Jan-Feb;32(1):51-69. doi: 10.1148/rg.321115060.
Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -­‐ torace Noduli
Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -­‐ torace Noduli
Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -­‐ torace Alterazioni dell’interstizio polmonare
Addensamento a vetro smerigliato
Ispessimento dei setti interlobulari
Noduli centrolobulari
Lobulo polmonare secondario
Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -­‐ torace Alterazioni dell’interstizio polmonare
Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici -­‐ torace TC del 12.6.2014
Pz con k mammella
Recente riscontro di ANCA
positività
Emoftoe e febbricola
 È stato posto il sospetto di vasculite polmonare, tipo poliangioite granulomatosa
Poliangioite granulomatosa (ex granulomatosi di Wegener) Reper< radiologici Raro l’interessamento dei grossi vasi del torace
-  Stenosi
-  Aneurismi
-  Rottura
Ancora più raro l’interessamento dell’aorta addominale
Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Nodulo escavato
DD:
-  TBC
-  embolo settico
-  lesione fungina
-  npl primitiva
-  metastasi
-  poliangioite
granulomatosa
Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Lesione paravertebrale
-  extrapleurica?
-  pleurica?
-  parenchima polmonare del
recesso azygos-esofageo?
Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Massa paravertebrale e
periaortite
EI: IgG4-related disease
Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale 28 novembre
30 dicembre
8 gennaio
Nel nostro paziente Reper< radiologici e diagnosi differenziale Tessuto para/peri-aortico
DD principali
-  tessuto linfomatoso
-  fibrosi retroperitoneale
-  vasculite dei grossi vasi
-  aneurisma infiammatorio
-  TBC
-  metastasi
Conclusioni
dr. Ettore Sabadini
USC Nefrologia
  La
diagnosi di vasculite è stata
particolarmente complessa.
  Diversi
specialisti sono stati consultati prima di
arrivare alla diagnosi.
  La
diagnostica differenziale si pone nei confronti di
numerose patologie (in questo caso: polmonite/
infezione, neoplasia polmonare, malattia
linfoproliferativa).
  Il
ritardo diagnostico ha comportato la comparsa di
una complicanza severa, quale l’ insufficienza renale.
%
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0-3
3-6
6-12
>12
mesi
  La
diagnosi di vasculite è stata particolarmente
complessa
  Diversi
specialisti sono stati consultati prima
di arrivare alla diagnosi
  La
diagnostica differenziale si pone nei confronti di
numerose patologie (in questo caso: polmonite/
infezione, neoplasia polmonare, malattia
linfoproliferativa)
  Il
ritardo diagnostico ha comportato la comparsa di
una complicanza severa, quale l’ insufficienza renale.
n°pazienti
200
160
39%
33
%
120
80
40
9%
5%
0
1
2
3
4
3%
5
2
>5
478 AASV pts - F. Wegener Society, 2005
  La
diagnosi di vasculite è stata particolarmente
complessa.
  Diversi
specialisti sono stati consultati prima di
arrivare alla diagnosi.
  La
diagnostica differenziale si pone nei
confronti di numerose patologie.
  Il
ritardo diagnostico ha comportato la comparsa di
una complicanza severa, quale l’ insufficienza renale.
polmoniti, TBC, enfisema
infezioni batteriche o virali
Malattie reumatiche
altre malattie autoimmuni
tumore polmone (7%), altre forme tumorali (2%)
sinusite
asma, bronchite
altre vasculiti
allergie
patologie cardiache
malattie psicosomatiche
altro
16 %
11 %
11 %
9%
9%
7%
7%
6%
3%
3%
2%
16 %
478 AASV pts - F. Wegener Society 2005
  La
diagnosi di vasculite è stata particolarmente
complessa.
  Diversi
specialisti sono stati consultati prima di
arrivare alla diagnosi.
  La
diagnostica differenziale si pone nei confronti di
numerose patologie.
  Il
ritardo diagnostico ha comportato la
comparsa di una complicanza severa, quale
l’insufficienza renale.
Fase prodromica
con sintomi aspecifici
Comparsa d’interessamento
d’organo
Fase vasculitica diffusa
•  Eterogeneo gruppo di malattie
caratterizzate da alterazioni
infiammatorie e necrotizzanti della
parete vascolare.
•  I vasi di qualsiasi calibro e di qualsiasi
organo possono essere colpiti,
determinando quadri clinici variabili a
seconda dell’organo prevalentemente
interessato.
CARATTERISTICHE COMUNI ALLE
VASCULITI ANCA-ASSOCIATE
•  Dimensioni dei vasi coinvolti
Jennette et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference
Nomenclature of Vasculitides. Arthritis & Rheumatism (2012) CARATTERISTICHE COMUNI ALLE
VASCULITI ANCA-ASSOCIATE
•  Dimensioni dei vasi coinvolti
•  Caratteristiche cliniche
Sintomi generali: febbre, perdita di peso, astenia
muscolo-scheletrici: artralgie, mialgie, artriti
cutanei: porpora, noduli, orticaria, livedo, flebiti,
lesioni ischemiche
neurologici: ictus, neuropatie, cefalea
respiratori: rinite, sinusite, infiltrati/noduli
polmonari
renali: nefrite, infarto, ipertensione
orecchio/occhio: otite, condrite, sclerite
laboratorio: anemia, ipersedimetria, leucocitosi
CARATTERISTICHE COMUNI ALLE
VASCULITI ANCA-ASSOCIATE
•  Dimensioni dei vasi coinvolti
•  Caratteristiche cliniche
•  ANCA positività
PREVALENZA DEGLI ANCA NELLE
VASCULITI ANCA-ASSOCIATE
%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
90
RUOLO DEI TEST IMMUNOLOGICI
NORVEGIA
GB
SPAGNA
GERMANIA
WG
10.5
10.6
4.9
7/5.5
CSS
0.5
3.1
0.9
1/1
MPA
2.7
8.4
11.6
3/1.5
TOTALE
13.7
22.1
17.4
11/8
Effect of disease prevalence on the positive (PPV) and
Negative Predictive Value (NPV) of a laboratory test
with sensitivity 95% and specificity 95%
when the test is used selectively, i.e. pts with strong clinical
suspicion for the presence of the target disease (high pre-test
probability), its PVs (and clinical usefulness) will increase greatly
• 
• 
• 
• 
Sindrome polmonare-renale/emorragia polmonare glomerulonefrite rapidamente progressiva
vasculite cutanea con sintomi sistemici
noduli polmonari/lesioni croniche destruenti delle
alte vie aeree
•  sinusiti e otiti croniche
•  stenosi tracheale subglottica/ massa retro-orbitaria
•  mononeuriti multiple Modified form Savige J et al, 1999
USING ANTINEUTROPHIL CYTOPLASMIC
ANTIBODY TESTING TO DIAGNOSE VASCULITIS
Can Test-Ordering Guidelines Improve Diagnostic
Accuracy?
•  Sensitivity: 81%
•  Specificity: 98%
•  Using guidelines would have decreased test
ordering by 23% and would have decreased
the false-positive rate by 27%
Mandl LA et al, Arch Intern Med: 62, 1509, 2002
%
90
80
85
70
70
60
45
50
ANCA+
C
P
40
40
30
15
20
5
10
0
WG
WG
LOCALIZZATO
GRANULOMATOSI DI WEGENER
Definizione
Criteri diagnostici
•  infiammazione
•  non disponibili, a parte criteri
granulomatosa che
classificativi ACR* (1. rinite e/o
ulcere orali, 2. noduli o infiltrati polmonari, 3.
interessa prevalentemente
nefrite, 4. granulomi)
le vie respiratorie e
Criteri surrogato
vasculite necrotizzante
•  evidenza clinica e/o istologica di
dei vasi di medio-piccolo
interessamento vie respiratorie
calibro (capillari, venule,
(noduli polmonari o infiltrati fissi,
arteriole e arterie).
sinusite, rinorrea ematica e/o
•  Una GN necrotizzante è
purulenta, naso a sella, otite
media, pseudotumore dell’orbita,
frequente
stenosi tracheale)
*= 2 o più criteri
%
*
*
*
rene
cute
SN
articol
GI
occhio polmone ENT
  rinite
cronica con rinorrea ematica e/o
purulenta
  naso
“a sella”
  sinusite
  otite
media
  ulcere
mucosa nasale e orale
  laringite
  stenosi
tracheale
Granulomatosi di
Wegener
  noduli multipli/
escavati
  infiltrati fissi
  alveolite (emorragia
polmonare)
  pleuriti
Poliangioite
microscopica
  alveolite/emorragia
polmonare
  Infiltrati
  pleuriti
 
insufficienza renale a rapida progressione o
insufficienza renale acuta (70%)
 
anomalie urinarie isolate (25%)
 
insufficienza renale cronica (5%)
Prednisone 1 mg/Kg a scalare
+
Ciclofosfamide 2-3 mg/Kg per 2
anni dall’avvenuta remissione
Wegener Granulomatosis: An Analysis of 158 Patients
Gary S. Hoffman, MD; Gail S. Kerr, MD; Randi Y. Leavitt, MD, PhD; Claire W. Hallahan, MS;
Robert S. Lebovics, MD; William D. Travis, MD; Menachem Rottem, MD; and Anthony S.
Fauci, MD
Ann Intern Med. 15 March 1992;116(6):488-498 •  Il 91% dei pazienti ha ottenuto una remissione clinica con la comparsa nel 42% dei casi di seri effetti collaterali attribuibili al trattamento (il 46% dei pazienti ha contratto una infezione grave, il 57% è diventato sterile e il 43% dei pazienti ha presentato una cistite emorragica).
tossicità dei farmaci (infezioni, neoplasie,
tossicità gonadica, cistite emorragica.....)
necessità di schemi terapeutici
e alternative meno tossiche
•  che fare casi non responsivi
•  quanto prolungare la terapia
 terapia
 terapia
d’induzione della remissione
di mantenimento della remissione
 terapia
adattata all’estensione e alla
severità della malattia
EUVAS
  forme
loco-regionali
  forme
sistemiche senza interessamento renale
  forme
sistemiche con interessamento renale
(creat.<5.6 mg/dl)
  forme
sistemiche con severo interessamento
renale (creat.>5.6)
  forme
refrattarie
EUVAS
CONTROLLED TRIALS OF RTX IN AASV
Hypothesis of RAVE trial:
RTX-based regimen not inferior to standard therapy
and allows CS discontinuation (by 6 months)
Severe WG or MPA
PR3- or MPO-ANCA positive
n=200
1-3 g IV methylprednisolone
Prednisone
RTX infusions (375 mg/m2 x 4)
CYC placebo for 3-6 months
AZA placebo for 12-15 months
Prednisone
RTX placebo infusions CYC
CYC (2 mg/Kg) for 3-6 months
AZA for 12-15 months
PRIMARY EFFICACY ENDPOINT ANALYSIS
COMPLETE REMISSION AT 6 MONTHS
BVAS/WG = 0 and prednisone = 0 mg
RTX
CYC
N = 99
Yes
95% CI (%)
N = 98
Difference
(%)
P
63 (63.6%)
52 (53.1%)
10.6
0.089
54.1 – 73.2
43.1 – 63.0
Stone JH, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32.
TREATMENT RESPONSE BY
DISEASE STATUS AT
BASELINE
%
P=0.67
P=0.013
TREATMENT RESPONSE BY
DISEASE TYPE
P=0.76
P=0.14
Stone JH, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32.
Complete remission in
patients with relapsing
disease at baseline
RTX (n=99)
Cyc-aza
(n=98)
34/51 (67%)
21/50 (42%) 0,01 *
12 m 25/51 (49%)
12/50 (24%) 0,009*
18 m 19/51 (37%)
10/50 (20%) 0,06
6m
p
value
Specks et al. New England Journal of Medicine (2013)
When you hear hoofbeats, think of
horses not zebras
Prof. Theodore Woodward
University of Maryland
School of Medicine
Grazie per l’attenzione!
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