sclerosi multipla fingolimod andrebbe iniziato dopo 8

SCLEROSI MULTIPLA FINGOLIMOD ANDREBBE
INIZIATO DOPO 8-12 SETTIMANE DAL TERMINE
DI NATALIZUMAB
06 giugno 2015
Uno studio pubblicato online su Neurology dimostra che, nei pazienti affetti da sclerosi multipla
recidivante-remittente (RRSM) che effettuano uno “switch” da natalizumab a fingolimod, periodi
più brevi di washout (WO) di natalizumab sono associati a una minore attività di malattia alla
risonanza magnetica (RM) rispetto a periodi di WO più prolungati.
In particolare, un inizio della terapia con fingolimod 8-12 settimane dopo la discontinuazione di
natalizumab è associato a un rischio minore di riattivazione di malattia clinica e RM rispetto a un
inizio dopo 16 settimane di WO.
Natalizumab è un antagonista dell'alfa-4 integrina usato nel trattamento della RRSM, ma il suo
impiego può associarsi allo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), rara ma
grave e a volte fatale infezione opportunistica cerebrale causata dal virus JC (JCV), risultato di una
compromessa immunosorveglianza.
«Nei pazienti sieropositivi – con anticorpi anti-JCV (circa il 55% dei pazienti con sclerosi multipla)
- il rischio di PML aumenta con la durata del trattamento con natalizumab e l'uso di precedenti
immunosoppressori» ricordano gli autori, coordinati da Ludwig Kappos, del Dipartimento di
Medicina, Ricerca Clinica e Biomedicina dell'Ospedale Universitario di Basilea (Svizzera). «La
discontinuazione di natalizumab potrebbe però portare a un rapido ritorno di ricadute e allo sviluppo
di lesioni RM a livelli precedenti al trattamento».
Fingolimod, al dosaggio di 0,5 mg, è un monotrattamento giornaliero per le forme recidivanti di
sclerosi multipla, dotato di efficacia superiore alla terapia di prima linea (interferone-beta-1a) in
termini di tasso di ricadute e outcome RM. «Analisi post hoc da uno studio osservazionale in aperto
hanno dimostrato che fingolimod ha un benefico effetto sui tassi di recidiva nei pazienti che
interrompono la terapia con natalizumab, suggerendo che fingolimod possa offrire un controllo
della malattia dopo la discontinuazione del farmaco sospeso» affermano gli studiosi. «Questo studio
in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli (TOFINGO) intende stabilire il momento ottimale
per iniziare la terapia con fingolimod dopo la discontinuazione di natalizumab, in modo da evitare
potenziali effetti pericolosi additivi sull'immunosorveglianza e continuare a mantenere il controllo
della malattia».
Sono stati randomizzati pazienti con RRSM in proporzione 1: 1: 1 a 8, 12 o 16 settimane di WO
seguito dal trattamento con fingolimod per 32 settimane dall'ultima infusione di natalizumab (LNI).
Esami RM cerebrali sono stati eseguiti al basale e alle settimane 8, 12, 16, 20, e 24. Dei 142
pazienti arruolati e randomizzati, 112 (78,9%) hanno completato lo studio (8 settimane, n = 41/50,
12 settimane, n = 31/42, 16 settimane, n = 40/50). Il numero di lesioni attive alla RM
(nuove/recentemente ingrandite in T2) da LNI lungo 8 settimane di trattamento con fingolimod
(endpoint primario) è risultato simile nei gruppi con WO di 8 settimane (2,1 [95%CI: 1,7-2,6]) e 12
settimane (1,7 [1,3-2,2]) e più elevato nel gruppo con WO di 16 settimane (8,2 [95%CI: 7,3-9,1]).
Durante il solo periodo di WO, il numero di lesioni attive è aumentato con l'aumentare della durata
del WO (8 settimane: 0,4 [95%CI: 0,2-0,6]; 12 settimane:2,1 [95%CI: 1,6-2,6]; 16 settimane: 3,6
[95%CI: 3,0-4,2]). Nel corso delle 24 settimane dalla LNI, la conta delle lesioni gadolinio-captanti
in T1 era più bassa nel gruppo con WO di 8 settimane (14,1 [95%CI: 5,67-22,53]) rispetto a quelli
di 12 (21,3 [95%CI: 1,41-41,19]) o 16 settimane (18.5 [8,40-28,60]). Più pazienti sono risultati
liberi da ricadute nei gruppi con 8 (88%) e 12 (91%) settimane di WO, rispettivamente, a confronto
di quello con 16 settimane di WO (84%). Il 68% dei pazienti ha manifestato eventi avversi (per lo
più lievi/moderati), con un'incidenza simile tra i gruppi. Non si sono verificate ricadute
insolitamente gravi o infezioni opportunistiche.
«Attualmente» fanno notare Kappos e colleghi «non vi sono linee guida evidence-based sulla
lunghezza ottimale del periodo di WO tra la discontinuazione di natalizumab e l'inizio di
fingolimod. Nella scheda UE, è raccomandata attenzione per un inizio della terapia con fingolimod
entro 2-3 mesi della sospensione di natalizumab».
«I nostri dati suggeriscono che, per un controllo ottimale della malattia, il trattamento con
fingolimod dovrebbe iniziare tra 8 e 12 settimane dopo la cessazione delle infusioni di natalizumab.
Recentemente è stato proposto un periodo di 4-8 settimane per ridurre la probabilità di riattivazione
di malattia. Peraltro, il potenziale rischio di effetti additivi sul sistema immunitario dovrebbe essere
tenuto in considerazione entro i primi 3 mesi, data la lunga emivita di eliminazione di natalizumab e
quindi i suoi prolungati effetti sull'immunosorveglianza. Vi è una sovrapposizione tra natalizumab e
fingolimod anche nel gruppo WO di 8 settimane, ma il trattamento con fingolimod ha un effetto
differente sulle cellule B e T e può preservare l'immunosorveglianza in quanto le cellule regolatorie
immunocompetenti e della memoria sono libere di circolare nel corpo, compreso il liquor».
Arturo Zenorini
Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: A randomized,
placebo-controlled study in RRMS. Neurology, 2015 May 29.