farmaci e succo di pompelmo - Associazione Italiana GIST

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Interazioni
Interazioni tra farmaci
FARMACI E SUCCO DI POMPELMO
Come molte delle scoperte
scientifiche, l’osservazione che il
succo di pompelmo può aumentare la biodisponibilità di alcuni
farmaci è avvenuta in modo inaspettato. Il succo di pompelmo
era stato scelto per mascherare
il sapore dell’etanolo, in uno studio il cui obiettivo era valutare
gli effetti dell’alcol sulla felodipina, un calcio-antagonista diidropiridinico, analogo della nifedipina. I ricercatori si accorsero
che gli effetti indotti dalla felodipina sulla pressione arteriosa
(marcata riduzione), sulla frequenza cardiaca (aumento) e sul
rischio di ipotensione ortostatica erano molto più marcati nei
soggetti a cui era stato aggiunto
il succo di pompelmo nonostante i dosaggi di felodiopina utilizzati fossero quelli abituali. Inoltre, in presenza di succo di pompelmo le concentrazioni plasmatiche della felodipina risultarono ben 5 volte maggiori.
A seguito di questa scoperta,
ulteriori studi dimostrarono che
questi effetti erano dovuti
all’azione di alcune componenti
del succo di pompelmo sul metabolismo pre-sistemico della felodipina, attraverso un meccanismo di inibizione del citocromo
CYP3A4 a livello della parete
intestinale.
Successivamente venne valutato nell’uomo l’effetto del
succo di pompelmo sui sistemi
enzimatici implicati nel metabolismo dei farmaci sia a livello
della parete dell’intestino tenue
sia a livello epatico. Oltre che il
CYP3A4 della parete intestinale
ALESSANDRO NOBILI,
SILVIO GARATTINI
Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”, Milano
implicato nel metabolismo di
tutti i derivati diidropiridinici,
degli inibitori dell’enzima
3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), della cisapride, del midazolam, della terfenadina e della ciclosporina, il
succo di pompelmo risultò inibire in maniera significativa
anche il CYP1A2 implicato nel
metabolismo della warfarina.
F
ARMACI CHE
INTERAGISCONO CON
IL SUCCO DI POMPELMO
La Tabella 1 riporta schematicamente i farmaci che sono
potenzialmente a rischio di interazioni con il succo di pompelmo. La maggior parte sono substrati del CYP3A4; tra questi i più
noti e i più studiati sono i calcioantagonisti diidropiridinici (che
oltre alla felodipina comprendono nisoldipina, nimodipina,
nicardipina, nitrendipina, nifedipina e amlodipina), che, pur
condividendo la stessa via metabolica, presentano una marcata
variabilità per quanto riguarda la
biodisponibilità orale, che dipende dall’entità dell’eliminazione
pre-sistemica del farmaco e dalla
variabilità interindividuale dei
363
sistemi microsomiali. Il succo di
pompelmo può inoltre provocare
un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di terfenadina (un
antistaminico con basso effetto
sedativo) con aumento del
rischio di gravi aritmie per le
modificazioni indotte sull’intervallo QT, e un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di
midazolam e triazolam (due benzodiazepine ipnotiche ad azione
ultra-rapida) e del loro effetto
sedativo. Sarebbe anche opportuno evitare l’assunzione di succo
di pompelmo in pazienti in terapia con farmaci inibitori dell’HMG-CoA, con l’atemizolo e
con la cisapride, farmaci metabolizzati dal CYP3A4 per il rischio
di gravi reazioni avverse sul sistema muscolo-scheletrico (in particolare miopatie e rabdomiolisi)
e su quello cardiovascolare (gravi
aritmie) rispettivamente.
Il caso della ciclosporina è del
tutto particolare. Infatti, per ottenere l’effetto immunosoppressivo
ed evitare la nefrotossicità, è
necessario che le concentrazioni
plasmatiche siano mantenute
entro uno stretto range terapeutico. In alcuni casi, l’effetto di
aumento delle concentrazioni
plasmatiche di ciclosporina da
parte del succo di pompelmo è
stato utilizzato per ridurre le dosi
di ciclosporina, riducendone sia
gli effetti indesiderati che i costi.
Va comunque tenuto ben presente che l’entità di questo effetto è estremamente variabile tra i
diversi soggetti e che la persistenza di questo effetto in seguito a terapie croniche non è mai
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INTERAZIONI TRA FARMACI
Tabella 1 - Farmaci che non dovrebbero essere assunti con il succo di pompelmo.
Farmaco
Effetto clinico
Meccanismo
Documentazione
clinica
Amlodipina
Aumento concentrazioni
seriche del farmaco
Inibizione del metabolismo del farmaco
Scarsa
Astemizolo
Cardiotossicità (prolungamento del tratto
QT, torsione di punta, arresto cardiaco)
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
Atorvastatina
Aumento biodisponibilità
del farmaco e del rischio
di miopatie o rabdomiolisi
Riduzione del CYP450 3A4 mediato dal
Discreta
metabolismo di primo passaggio del farmaco
nel piccolo intestino
Buspirone
Aumento del rischio di tossicità
(vertigini, sedazione)
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Carbamazepina Aumento biodisponibilità del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Chinidina
Riduzione dell’assorbimento e della
conversione del farmaco
al suo metabolita attivo
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Cilostazolo
Aumento del rischio di eventi avversi
(cefalea, diarrea)
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
Cisapride
Cardiotossicità (prolungamento
del tratto QT, torsione di punta,
arresto cardiaco)
Inibizione del CYP450 3A4 mediato dal
metabolismo di primo passaggio del
farmaco nel piccolo intestino
Discreta
Ciclosporina
Aumento del rischio di tossicità del farmaco
(disfunzioni renali, colestasi, parestesia)
Inibizione del CYP450 3A4
Buona
Clomipramina
Aumento del rischio di tossicità del farmaco
Inibizione del metabolismo del farmaco
Scarsa
Diazepam
Aumento delle concentrazioni seriche
del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
Dofetilide
Aumento delle concentrazioni seriche
del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
Felodipina
Aumento del rischio di eventi avversi
(ipotensione grave, ischemia miocardica)
Inibizione del CYP450 3A4
Buona
Itraconazolo
Riduzione della biodisponibilità
e perdita di efficacia del farmaco
Riduzione dell’assorbimento del farmaco
Discreta
Lovastatina
Aumento biodisponibilità del farmaco
e del rischio di miopatie o rabdomiolisi
Riduzione del CYP450 3A4 mediato dal
metabolismo di primo passaggio del
farmaco nel piccolo intestino
Discreta
Midazolam
Aumento della biodisponibilità e degli
effetti farmacodinamici del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Nicardipina
Aumento della biodisponibilità del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Nifedipina
Aumento del rischio di eventi avversi
(ipotensione grave, ischemia miocardica)
Inibizione del CYP450 3A4
Buona
Nimodipina
Aumento della biodisponibilità del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
Nisoldipina
Aumento della biodisponibilità del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Nitrendipina
Aumento della biodisponibilità del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Pimozide
Cardiotossicità (prolungamento del tratto
QT, torsione di punta, arresto cardiaco)
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
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INTERAZIONI TRA FARMACI
Tabella 1 - Segue dalla pagina precedente.
Farmaco
Effetto clinico
Meccanismo
Documentazione
clinica
Saquinavir
Aumento della biodisponibilità del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
Sertralina
Aumento delle concentrazioni seriche e
del rischio di eventi avversi del farmaco
Inibizione del CYP450 3A4
Scarsa
Simvastatina
Aumento della biodisponibilità del farmaco
e del rischio di miopatie o rabdomiolisi
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Sirolimus
Aumento del rischio di tossicità
(anemia, leucopenia, trombocitopenia,
ipopotassiemia, diarrea)
Inibizione del CYP450 3A4
Discreta
Tacrolimus
Aumento del rischio di tossicità
Inibizione del CYP450 3A4
(nefrotossicità, iperglicemia, iperpotassiemia)
Scarsa
Terfenadina
Aumento delle concentrazioni seriche
e del rischio di cardiotossicità
(prolungamento del tratto QT,
torsione di punta, arresto cardiaco)
Inibizione del metabolismo pre-epatico
Buona
Triazolam
Aumento della biodisponibilità del farmaco
Inibizione CYP450 3A4
Discreta
stato documentato, per cui anche
in questo caso se ne sconsiglia la
co-somministrazione. Anche per
il saquinavir, un nuovo farmaco
per la terapia dell’AIDS, si è cercato di sfruttare a scopi terapeutici la capacità da parte del succo
di pompelmo di aumentarne le
concentrazioni plasmatiche e la
biodisponibilità. Come per il caso
precedente, i risultati sono stati
estremamente variabili e quindi
non generalizzabili.
M
ECCANISMO D’AZIONE,
QUANTITÀ E DURATA
DELL’EFFETTO
Detto che l’interazione con il
succo di pompelmo avviene principalmente per inibizione del
CYP3A4 intestinale, attraverso un
meccanismo di competizione con
i possibili substrati dell’enzima
per il sito catalitico e la riduzione della sua espressione con conseguente aumento della biodisponibilità del farmaco, è importante sottolineare che:
• l’interazione può verificarsi
anche con un singolo bicchiere
(250 ml) di succo di pompelmo o con frutto fresco;
• la diminuzione delle concentrazioni di CYP3A4 inizia a
manifestarsi dopo 4 ore
dall’assunzione di succo di pompelmo e dura fino a 24 ore
dopo, così che se si ritarda l’assunzione del farmaco di qualche ora, l’interazione può
comunque manifestarsi;
• l’effetto ha lunga durata e
dipende dal tipo di inattivazione intestinale del CYP3A4 che,
per riprendere la propria attività, necessita di essere risintetizzato;
• la rilevanza di queste interazioni presenta un’estrema variabilità tra gli individui, in relazione
al contenuto intestinale di
CYP3A4 (più elevata è la concentrazione di enzima maggiori risultano gli incrementi di
concentrazione plasmatica di
farmaco);
• gli anziani costituiscono la categoria a maggior rischio.
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Diversi studi in vitro sono stati
condotti per identificare quali
sostanze che compongono il
succo di pompelmo siano
responsabili delle interazioni.
Nonostante siano state isolate
diverse sostanze (flavonoidi,
naringina, furanocumarina, 6’,7’diidrossibergamottamina), al
momento non è stato ancora
definitivamente stabilito il loro
ruolo nel determinismo di queste interazioni. L’identificazione
della/e sostanza/e responsabili
consentirebbe di valutare il
rischio di interazioni anche in
altri alimenti.
Infine, per quanto concerne
una simile azione da parte di
altri agrumi, è stato ipotizzato
che le arance tipo Seville possano interferire analogamente al
succo di pompelmo con il metabolismo di alcuni farmaci. Nelle
recenti note emanate dal Ministero della Salute Canadese sul
rischio delle potenziali interazioni tra farmaci e succo di pompelmo, una certa cautela è stata
riportata anche per il consumo
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di mapo (un ibrido tra pompelmo e mandarancio), anche se ad
oggi non vi sono dati definitivi
al riguardo. Agrumi sicuri privi
di effetti sul CYP3A4 sono le
arance, i mandaranci e i limoni.
CONCLUSIONI
Sebbene il succo di pompelmo
possa determinare un aumento
dei livelli plasmatici di diversi farmaci, non sempre a ciò si associa
una modificazione significativa
della risposta clinica. Per valutare
il significato delle interazioni tra
succo di pompelmo e farmaci, è
opportuno tenere presente:
• la composizione quali-quantitativa del succo di pompelmo: i prodotti a maggiore concentrazione
di succo fresco sono quelli a maggior rischio di interazioni;
• la dose: può essere sufficiente
anche un singolo bicchiere di
succo di pompelmo (250 ml)
INTERAZIONI TRA FARMACI
per incrementare di 2-3 o più
volte la biodisponibilità di un
farmaco, aumentandone gli
effetti terapeutici o tossici;
• la suscettibilità individuale del
paziente (particolare attenzione ai pazienti anziani in cui è
minore la capacità di compensare eccessive concentrazioni
plasmatiche di farmaco);
• le caratteristiche farmacocinetiche del principio attivo: farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 subiscono
aumenti consistenti della concentrazione plasmatica;
• l’entità delle modificazioni farmacocinetiche: un incremento
rilevante delle concentrazioni
plasmatiche del farmaco indotte dall’interazione con il succo
di pompelmo deve essere considerato con attenzione per le
possibili conseguenze sugli
effetti terapeutici o avversi del
farmaco.
Sul piano dell’informazione al
paziente e della prevenzione, un
ruolo chiave è rappresentato dagli
operatori sanitari, in particolare
medici e farmacisti, che devono
fornire al paziente quelle informazioni e quei consigli indispensabili per evitare il rischio di reazioni avverse importanti in seguito alle interazioni del succo di
pompelmo con eventuali terapie
in atto o da iniziare.
Per questo è necessario non
abbassare mai il livello di guardia:
il fatto che la contemporanea
assunzione di sostanze che potrebbero interagire tra di loro non
abbia in precedenza provocato
eventi avversi non deve far pensare che ciò non si verificherà mai.
L’importanza del problema è
sottolineata anche dal fatto che
alcuni organismi regolatori come
la Food and Drug Administration
e il Ministero della Salute Canadese hanno avviato campagne di
informazione attraverso i tradizionali canali di comunicazione.
• McNeece J. Interactions between grapefruit juice and some drugs available in
Australia. Australian Prescriber 25, 2002
(disponibile su: http://www.australianprescriber.com).
• http://www.farmacovigilanza.org/fitovigi
lanza/corsi/20030215.01.asp
P
UBBLICAZIONI
DI RIFERIMENTO
• Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, et al. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin
Pharmacol 46: 101, 1998.
• Kane GC, Lipsky J. Drug-grapefruit interaction. Mayo Clin Proc 75: 933, 2000.
• Maskalyk J. Grapefruit juice: potential drug
interaction. CMAJ 167: 279, 2002.
• Spece JD. Drug interaction with grapefruit.
JAMC 167: 848, 2002.
• http://www.hc-sc.gc.ca/english/protec
tion/warnings/2002/2002_49e.htm
• http://www.ahcpub.com/ahc_root_html/
hot/archive/ima01152001.html
Corrispondenza: Dott. Alessandro Nobili, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Via Eritrea 62,
20157 Milano.
E-mail: [email protected]
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