l`asma difficile nel bambino e nell`adolescente

Aprile-Giugno 2012 • Vol. 42 • N. 166 • Pp. 98-105
Allergologia respiratoria
L’asma difficile nel bambino e nell’adolescente
Ines Carloni, Stefania Omenetti, Barbara Fabbri, Luigi Pietroni,
Fernando Maria de Benedictis
Dipartimento Materno-Infantile, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti, Ancona
Riassunto
Asma problematico grave è il termine utilizzato per descrivere un asma che non beneficia della terapia con steroidi per via inalatoria ad alte dosi ed altri
farmaci associati. La valutazione dei bambini affetti da questa forma di asma deve essere attuata metodologicamente tramite l’applicazione di un protocollo
molto dettagliato. Il primo passo prevede l’esclusione dell’asma per diagnosi errata. Il successivo è indirizzato alla ricerca di eventuali co-morbilità. Sarà poi
necessario effettuare una valutazione multidisciplinare al fine di conoscere l’aderenza alla terapia, la presenza di eventuali fattori di disagio psicosociale
e la situazione ambientale di vita del bambino, con particolare riguardo all’esposizione ad allergeni e fumo di tabacco. Dopo aver corretto i precedenti
fattori, molti pazienti migliorano e saranno considerati affetti da “asma difficile da trattare”. I casi rimanenti andranno invece inquadrati come “asma grave
resistente alla terapia”. Per questi pazienti bisognerà individuare un piano terapeutico personalizzato con farmaci antiasmatici a dosi elevate o farmaci
alternativi utilizzati per malattie diverse dall’asma. La maggior parte di questi trattamenti non è autorizzata in età pediatrica e l’evidenza scientifica è scarsa.
Studi collaborativi internazionali che utilizzino protocolli di studio condivisi si rendono necessari per comprendere meglio i meccanismi dell’asma grave e
individuare trattamenti basati su una solida evidenza scientifica.
Summary
Problematic severe asthma is the umbrella term used to describe children who have been referred to specialist care with asthma not responding to standard asthma therapy with high dose inhaled corticosteroids and additional controllers. The assessment of these children should be obtained through a systematic protocol. The initial step is to ensure that a wrong diagnosis has not been made (“not asthma at all”); and next to evaluate co-morbidities (“asthma
plus”). The next step is a detailed multidisciplinary assessment, including if possible a home visit, in order to evaluate adherence to therapy, psychosocial
issues, and the home environment, especially with regard to exposure to tobacco smoke and relevant allergens. More than half the children will be found to
have “difficult to treat asthma”, which improves if the basic management is got right. The remainder are defined to have “severe therapy-resistant asthma”,
and we recommend the development of an individualised treatment plan after a detailed and invasive protocol of investigations. Therapeutic options can
be divided into medications used at lower doses for children with less severe asthma, and those used in other paediatric diseases but not for asthma. Most
treatments are unlicensed and the evidence base is poor. International collaborations, using standard protocols of investigation, will be essential if the
mechanisms of severe therapy resistant asthma are to be understood, and evidence-based treatment delivered.
Introduzione
Nella maggior parte dei casi l’asma in età pediatrica può essere facilmente controllato con basse dosi di corticosteroidi per via inalatoria.
Un’esigua quota di pazienti non risponde al trattamento nonostante
l’uso di farmaci multipli a dosaggi elevati. L’esatta prevalenza di questa popolazione è difficile da stimare, ma verosimilmente è inferiore al
5% di tutti i casi di asma (Lang et al., 2008). Per questi pazienti il peso
globale della malattia è rilevante in termini di qualità di vita, problemi
sociali, utilizzazione di risorse e mortalità (Bush et al., 2010).
Obiettivo
Obiettivo di questo articolo è illustrare l’approccio clinico da adottare
nei confronti di bambini e adolescenti che giungono all’attenzione di
un centro specialistico per un asma ritenuto “difficile” in quanto il
trattamento prescritto non è efficace.
Metodologia della ricerca bibliografica
La ricerca è stata effettuata sulla banca bibliografica Medline utilizzando come motore di ricerca PubMed. Sono state utilizzate le
seguenti parole chiave: “difficult asthma”, “severe asthma”, “refractory asthma” “uncontrolled asthma”. È stata valutata la letteratura
nel periodo 2000-2011, inserendo i seguenti limiti: età della popo-
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lazione (all child: 0-18 years), lingua (English). Quando i dati erano
insufficienti, ci si è riferiti all’età adulta.
Terminologia
Negli ultimi 15 anni alcune Task Force internazionali e commissioni di esperti hanno proposto definizioni diverse per l’asma che non
risponde al trattamento con i farmaci comunemente in uso (Tab. I)
(Bel et al., 2011). Nel 2008 un gruppo internazionale di pediatri (PSACI, Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative) ha coniato il
termine “asma problematico grave” per descrivere bambini in età
scolare e adolescenti con asma scarsamente controllato nonostante l’assunzione regolare di budesonide a dosi uguali o superiori a
800 mcg/die (o dose equivalente di corticosteroidi per via inalatoria),
beta2-agonista a lunga durata di azione, antagonista del recettore
per i leucotrieni o teofillina (Bush et al., 2008).
Ritenere che tutti i pazienti che non rispondono a tale associazione farmacologica abbiano un asma resistente al trattamento è una tentazione
facile, ma un ragionamento di per sé acritico. L’accettazione di questo
principio costituisce il presupposto per indagare i motivi del mancato
controllo della malattia e permette di enucleare le seguenti entità:
• assenza di asma per diagnosi errata (altra diagnosi);
• asma associato ad altre patologie (asma con co-morbilità);
• asma il cui insufficiente controllo può essere migliorato ottimizzando la gestione della malattia (asma difficile da trattare);
L’asma difficile nel bambino e nell’adolescente
Tabella I.
Storia della classificazione dell’asma grave
1999 - Task Force of the European Respiratory Society: Difficult Therapy-Resistant Asthma
2000 - Workshop of the American Thoracic Society: Refractory Asthma
2003 - European Network For Understanding Mechanisms of Severe Asthma: Severe Asthma
2004 - TENOR Study Group: Difficult-To-Treat Asthma
2007 - International workshop: Severe / Difficult / Refractory Asthma
2008 - Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative: Problematic Severe Asthma
• asma che rimane grave nonostante l’ottimizzazione della gestione della malattia (asma difficile resistente alla terapia).
Per i paesi non industrializzati che non riescono a garantire un’assistenza medica di base l’OMS ha coniato l’ulteriore termine di asma
difficile non trattato (Bousquet et al., 2010).
In questo articolo i termini di asma problematico, asma difficile e
asma grave sono utilizzati come sinonimi. È da sottolineare come
molta terminologia in età pediatrica sia arbitraria, in quanto basata
su una scarsa evidenza scientifica (Taylor et al., 2008).
Pattern di presentazione
La presentazione clinica dell’asma difficile in età pediatrica è variabile (Tab. II). I differenti pattern possono essere presenti contemporaneamente nello stesso paziente e pertanto non vanno considerati
vicendevolmente esclusivi (Hedlin et al., 2010).
Caratteristiche cliniche
Non esiste una differente prevalenza della malattia tra i sessi (Fitzpatrick et al., 2006). La morbilità in termini di necessità farmacologiche e utilizzazione delle strutture sanitarie è rilevante (Bossley
et al., 2009). L’atopia è quasi sempre presente (Wang et al., 2009)
(Frith et al., 2011). La spirometria può essere normale o evidenziare
una grave broncostruzione, e la risposta ai broncodilatatori è variabile (Chipps et al., 2007). Una risposta fortemente positiva ai test di
provocazione bronchiale è pressoché costante (Lang et al., 2010).
I valori di ossido nitrico esalato possono essere normali o elevati
(Fitzpatrick et al., 2006; Bossley et al., 2009).
La valutazione del paziente
I pazienti con asma difficile devono essere valutati in modo siste-
matico attraverso un approccio metodologico a gradini successivi
(Fig. 1). Questo percorso non va inteso in maniera rigida, in quanto
alcuni aspetti possono essere affrontati contemporaneamente allo
scopo di facilitare i tempi.
Step 1 – Accertarsi della diagnosi (è sicuramente asma?)
Una rivalutazione della diagnosi dovrebbe essere effettuata in ogni
paziente con asma che non risponde al trattamento. Lo spettro della
diagnosi differenziale dell’asma è molto ampio. Nella Tabella III sono
indicate le caratteristiche delle condizioni che possono simulare l’asma
e che suggeriscono una diagnosi alternativa. Il wheezing è un sintomo
presente in diverse malattie respiratorie, ma è così tipico dell’asma
che la sua assenza ne rende improbabile la diagnosi (Elphick et al.,
2000). Poiché il wheezing è frequentemente confuso dai genitori con
altri sintomi respiratori, è necessario che la sua presenza sia sempre
confermata dal medico. Non esistono elementi clinici o indagini sicuramente diagnostici per l’asma; tuttavia un’anamnesi circostanziata, un
esame clinico ben condotto e i test di funzionalità respiratoria possono
indirizzare con ragionevolezza verso la corretta diagnosi (Tab. IV).
Step 2 – Indagare sulle co-morbilità (ci sono patologie
associate?)
In considerazione della elevata prevalenza dell’asma nella popolazione generale, l’associazione con altre malattie non è improbabile. Il
passo successivo di fronte a un bambino con asma difficile è dunque
quello di identificare eventuali condizioni che possono coesistere con
l’asma e peggiorarne l’espressione clinica (de Groot et al., 2010).
Obesità
Asma, obesità e sintomi respiratori sono tra loro strettamente collegati.
L’obesità induce di per sé dispnea e bisogna sempre porre attenzione
a non attribuire necessariamente all’asma sintomi dovuti all’eccessivo
peso del bambino. Questo aspetto è particolarmente importante in
Tabella II.
Modalità di presentazione dell’asma difficile
Sintomi di broncostruzione persistenti (la maggior parte dei giorni per almeno 3 mesi) e gravi (necessità di beta2-agonisti a breve durata per almeno 3
volte la settimana) nonostante dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria e farmaci aggiuntivi
Esacerbazioni asmatiche gravi e ricorrenti che nonostante il trattamento antinfiammatorio giornaliero hanno richiesto nell’ultimo anno:
• almeno 1 ricovero in terapia intensiva
• almeno 2 ricoveri in ospedale con necessità di terapia endovenosa
• almeno 2 cicli di steroidi per os
Ampie oscillazioni giornaliere del picco di flusso espiratorio per un periodo prolungato (asma instabile tipo 1); attacchi asmatici improvvisi e a rapida
evoluzione con necessità di ricovero in terapia intensiva (asma instabile tipo 2)*
Persistente ostruzione al flusso aereo dopo terapia con steroidi orali e broncodilatatori: valori di FEV1 inferiori a 2 DS (dal 70% al 80% del valore
predetto in base all’età)
Necessità di uso giornaliero o a giorni alterni di steroidi orali per mantenere il controllo dell’asma
* Entrambe queste definizioni sono arbitrarie in età pediatrica e necessitano di validazione
99
I. Carloni et al.
età pediatrica perché i genitori spesso interpretano autonomamente i
sintomi del bambino (Schwartzstein et al., 2009). Prima di aumentare
la terapia antiasmatica in un bambino obeso con sintomi respiratori
Figura 1.
Algoritmo per l’inquadramento dell’asma difficile.
FeNO = ossido nitrico esalato
100
persistenti è pertanto opportuno accertarsi dell’effettivo peggioramento
della malattia. Il reflusso gastro-esofageo e le apnee ostruttive nel
sonno sono molto frequenti negli obesi e possono costituire elementi di
L’asma difficile nel bambino e nell’adolescente
Tabella III.
Caratteristiche cliniche e indagini utili per una diagnosi alternativa all’asma
Diagnosi
Caratteristiche cliniche
Indagini
Anomalie strutturali
(tracheobroncomalacia, anelli vascolari, stenosi
tracheale, lesioni cistiche e masse, tumori,
linfoadenopatie, cardiomegalia)
Sintomi ad esordio precoce, stridore
Fibrobroncoscopia, TC torace
Aspirazione polmonare
Tosse durante l’alimentazione
Studio della deglutizione
Reflusso gastro-esofageo
Rigurgiti, vomito post-prandiale
pH-impedenzometria
Corpi estranei inalati
Tosse e wheezing ad esordio improvviso
Broncoscopia rigida
Fibrosi cistica
Tosse cronica, scarsa crescita, steatorrea
Test del sudore, genetica
Bronchiectasie
(fibrosi cistica, discinesia ciliare primitiva)
Tosse cronica, espettorazione, clubbing
TC torace
Anomalie immunitarie
Infezioni ricorrenti
Immunoglobuline, risposta anticorpale
Respiro disfunzionale
Iperventilazione, stridore, parestesie
Osservazione diretta
Displasia broncopolmonare
Prematurità grave
Rx torace, spirometria
Bronchiolite obliterante
Dispnea, infezioni respiratorie
TC torace, biopsia polmonare
confusione nell’interpretazione dei sintomi respiratori in quanto capaci di
indurre o peggiorare l’asma (Shore, 2008). Bisognerebbe infine ricordare
che l’obesità è una condizione pro-infiammatoria, capace di per sé di
aumentare la resistenza agli steroidi (Sutherland et al., 2008).
Vie aeree superiori
I rapporti fisiopatologici tra vie aeree superiori e inferiori sono complessi e tuttora molto dibattuti (de Benedictis et al., 1999) (Fig. 2).
Oltre l’80% dei pazienti con asma presenta rinite e circa il 15% di
quelli con rinite allergica ha un asma associato. La presenza di rinite
dovrebbe pertanto essere sempre ricercata in ogni asmatico (Hellings et al., 2009). C’è infatti evidenza che il mancato trattamento
della rinite aumenta la morbilità dell’asma e la necessità di farmaci. In caso di interessamento delle vie aeree superiori andrebbero
attuati tutti i tentativi terapeutici in grado di ridurre l’interferenza
negativa dell’ostruzione nasale sulle vie aeree inferiori.
Reflusso gastro-esofageo
I rapporti fra sintomi respiratori e reflusso gastro-esofageo costituiscono uno degli aspetti più dibattuti della medicina respiratoria (de
Benedictis et al., 2009) (Tab. V). A seconda dei criteri utilizzati, il 3580% dei bambini con problemi respiratori cronici presenta reflusso
gastro-esofageo, ma l’evidenza di un nesso causale fra reflusso e
asma è limitata. Di fronte a un paziente con asma difficile in cui
si sospetta un reflusso gastro-esofageo come fattore peggiorativo
della sintomatologia clinica è bene procedere con senso critico. Se il
paziente ha un reflusso asintomatico, è poco verosimile che il trattamento anti-reflusso possa apportare benefici sui sintomi respiratori.
In presenza di un reflusso sintomatico, può essere invece ragionevole effettuare un trial con un farmaco anti-acido, ma bisognerebbe ricordare che molti reflussi patologici sono non-acidi e pertanto poco
sensibili alle terapie classiche (Thakkar et al., 2010).
Respiro disfunzionale
Molti asmatici presentano sintomi attribuibili a iperventilazione o a
disfunzione delle corde vocali. Tali sintomi possono essere confusi
con quelli dell’asma e ciò può indurre ad incrementare erroneamente il trattamento. Sono indicativi di respiro disfunzionale la dispnea
inspiratoria, lo stridore, il senso di costrizione toracica, le parestesie,
i crampi alla mano e l’assenza di sintomi durante il sonno. Il respiro
disfunzionale può essere individuato abbastanza agevolmente con
un’attenta anamnesi (Niggemann et al., 2002).
Allergia alimentare
La sensibilizzazione ad allergeni alimentari è molto comune
nell’asma grave, ma non è ben chiaro se sia solo l’espressione di
una sottostante atopia o se invece esista un nesso causale tra le due
condizioni (Simpson et al., 2007).
Tabella IV.
Elementi utili per la diagnosi di asma
Domande chiave
• É presente wheezing, oppure i rumori ascoltatori sono meno specifici?
• Sono presenti elementi anamnestici e clinici che suggeriscono una diagnosi alternativa?
• Il paziente è atopico?
Dati strumentali
•
•
•
•
Documentata ostruzione al flusso aereo alla spirometria
Reversibilità dell’ostruzione bronchiale dopo inalazione di beta2-agonista a breve durata
Variabilità del picco di flusso espiratorio durante un periodo di monitoraggio domiciliare
Positività dei test di provocazione bronchiale (es. metacolina, esercizio)
101
Rapporti fisiopatologici tra vie aeree superiori e inferiori
I. Carloni et al.
Irritanti
Infezioni virali
Allergeni
Danno epiteliale
delle vie aeree superiori
Edema della mucosa
Difetto ciliare
Ostruzione nasale
Mediatori
Citochine
INFIAMMAZIONE
Secrezioni nasali
Infezione
dei seni paranasali
Ridotta
autoinalazione di FeNO
Respirazione orale
Riflesso faringo-bronchiale
Iperreattività
bronchiale
Figura 2.
Rapporti fisiopatologici tra vie aeree superiori e inferiori (Modificato da: de Benedictis et al., 1999).
FeNO = ossido nitrico esalato
Tabella V.
Modificato
da: degastro-esofageo
Benedictis et eal.,
1999respiratori
Rapporti
tra reflusso
sintomi
Tabella VI.
Indagini per definire le caratteristiche e la gravità dell’asma
• Il reflusso gastro-esofageo induce aspirazione polmonare e sintomi
respiratori
• Spirometria basale e 15 minuti dopo inalazione di beta2-agonista
(salbutamolo 400 mcg)
• Il reflusso gastro-esofageo peggiora l’iperreattività bronchiale
attraverso la stimolazione vagale dell’esofago
• Valutazione della reattività bronchiale (test di provocazione
bronchiale)
• I sintomi respiratori possono causare o peggiorare il reflusso
• Valutazione dello stato allergico (test cutanei e IgE specifiche)*
• L’asma e il reflusso-gastroesofageo coesistono indipendentemente
• Valutazione della qualità di vita (specifici questionari)
• Alcuni farmaci antiasmatici possono facilitare il reflusso
* Entrambe le determinazioni devono essere effettuate per la scarsa correlazione
dei due test nei pazienti con asma difficile
Step 3 – Inquadramento dell’asma e identificazione di fattori
aggravanti
Questo gradino prevede una dettagliata valutazione multidisciplinare
con il duplice scopo di definire le caratteristiche e la gravità dell’asma
e di identificare l’eventuale presenza di fattori capaci di interferire
negativamente sul controllo della malattia. Il primo obiettivo è affrontato con l’esecuzione di specifiche indagini (Lødrup Carlsen et al.,
102
21
2011) (Tab. VI). La valutazione della seconda componente prevede
invece il coinvolgimento di personale infermieristico addestrato o, in
sua assenza, del medico curante. Utili informazioni potranno essere
ottenute inizialmente da un colloquio con i familiari durante la visita
in ospedale. In seguito è invece necessario prevedere la valutazione
dell’ambiente di vita del paziente, compresa l’osservazione diretta
dell’abitazione. Nel complesso, saranno esaminati i seguenti aspetti.
L’asma difficile nel bambino e nell’adolescente
Aspetti educativi
A tutti i bambini che afferiscono ad un centro specialistico va consegnato apposito materiale divulgativo sull’asma, dopo una formale esplicitazione del contenuto. Il corretto uso degli erogatori e del
distanziatore va insegnato con calma e verificato ad ogni visita di
controllo. La scelta dell’inalatore più idoneo va effettuata sulla base
dell’età, della capacità collaborativa del bambino e delle risorse economiche della famiglia. Purtroppo, nonostante ripetute raccomandazioni in proposito, molti pazienti effettuano la terapia inalatoria
in maniera inappropriata o con strumenti non adeguati (Kamps et
al., 2000).
Aderenza al trattamento
La mancata aderenza al trattamento continua ad essere una causa
molto comune di insufficiente controllo dei sintomi (Bracken et al.,
2009). In alcuni casi i farmaci vengono assunti in maniera irregolare
o erratica, in altri non vengono addirittura mai acquistati (“non aderenza primaria”) (Williams et al., 2007). Durante la visita domiciliare
dovrà essere controllata l’effettiva disponibilità dei farmaci, la loro
accessibilità e la data di scadenza. Dovrà inoltre essere verificata
la data della prescrizione e calcolata l’effettiva quantità del farmaco utilizzato (Jentzsch et al., 2009). Andrà inoltre verificato se gli
erogatori/distanziatori sono idonei per l’età e chi sovrintende la loro
utilizzazione. Molto spesso, purtroppo, anche i bambini in età scolare vengono lasciati liberi di effettuare la terapia inalatoria senza
un’adeguata supervisione (Orrell-Valente et al., 2008).
La casa e l’ambiente di vita
Diversi fattori aspecifici sono in grado di interferire negativamente
sul controllo dell’asma. Tra quelli outdoor spiccano i vapori industriali e l’inquinamento da traffico. I fattori indoor (kerosene, vapori di cucina, etc.) assumono particolare importanza in situazioni
di basso livello socio-economico. L’esposizione al fumo di tabacco
rappresenta un fattore molto pericoloso per gli asmatici ed è per
altro in grado di indurre resistenza agli steroidi (Chaudhuri et al.,
2003). Fattori apparentemente meno ovvi, quali la violenza familiare
e situazioni socio-economiche svantaggiate, possono inoltre avere
un ruolo non trascurabile sull’imperfetto controllo dei sintomi (Sternthal et al., 2010).
Esposizione agli allergeni
La sensibilizzazione agli allergeni è di comune riscontro nei pazienti
con asma grave (Wang et al., 2009; Frith et al., 2011). L’elevata esposizione allergica aumenta la possibilità di riacutizzazioni gravi (Haselkorn et al., 2009), soprattutto se combinata con infezioni virali (Murray
et al., 2006). Gli allergeni inoltre hanno la capacità di indurre resistenza agli steroidi tramite specifici meccanismi immunologi (Nimmagadda et al., 1997). Nonostante l’utilità della prevenzione ambientale nel
soggetto atopico sia a tutt’oggi dibattuta, bisognerebbe effettuare ogni
sforzo affinché un bambino con asma difficile eviti il contatto con gli
allergeni, sia a casa che a scuola (Platts-Mills et al., 2008). Una menzione particolare merita la sensibilizzazione ai micofiti che è correlata
ad una aumentata morbilità dell’asma (Denning et al., 2006).
Fattori psicosociali
I fattori psicosociali sono molto frequenti in soggetti deceduti per
asma (Strunk et al., 1985) o che hanno presentato attacchi quasi mortali (Martin et al., 1995) e pertanto vanno sempre ricercati
con attenzione. Lo stress può peggiorare in misura considerevole
i sintomi asmatici, verosimilmente attraverso meccanismi neuroimmunologici (Wright et al., 2007) e l’induzione di resistenza agli
steroidi (Miller et al., 2006). I problemi psicosociali possono talora
manifestarsi sotto forma di sintomi respiratori disfunzionali, che talvolta coesistono con l’asma.
Riunione del team multidisciplinare
Dopo aver raccolto tutte le informazioni necessarie è fondamentale
effettuare una riunione collegiale allo scopo di concordare i comportamenti da adottare. In oltre la metà dei casi si riesce di solito
ad identificare fattori capaci di incidere negativamente sulla risposta terapeutica (Bracken et al., 2009). Questi casi vanno considerati
come “asma difficile da trattare” in quanto l’asma migliora se i suddetti fattori sono rimossi. I pazienti in cui non sono stati identificati
fattori aggravanti sono invece da considerare affetti da “asma grave
resistente alla terapia” e accedono allo step successivo.
Step 4 – Caratterizzazione dell’asma grave resistente
alla terapia
Prima di pianificare un trattamento individualizzato è necessario applicare un protocollo dettagliato. L’obiettivo è quello di rispondere
alle seguenti domande: 1) C’è concordanza tra i sintomi e l’infiammazione delle vie aeree? 2) Qual è il pattern dell’infiammazione? 3)
Qual è la risposta agli steroidi? 4) C’è una limitazione persistente
al flusso aereo? In pratica, il bambino verrà osservato in due occasioni, prima e dopo la somministrazione di una singola dose di
triamcinolone per via intramuscolare. Saranno valutati i seguenti
parametri: controllo dei sintomi (Schatz et al., 2006), funzionalità
polmonare (spirometria prima e dopo inalazione di salbutamolo) e
infiammazione delle vie aeree (ossido nitrico esalato, sputo indotto)
(Tab. VII). Sarà inoltre effettuata una broncoscopia con esame del
liquido di lavaggio broncoalveolare e biopsia bronchiale. Al termine
del protocollo i bambini costituiscono un gruppo eterogeneo con differenti pattern di infiammazione e differente risposta agli steroidi. Il
protocollo proposto va considerato frutto di indicazioni di esperti e
non è a tutt’oggi sostenuto da una sicura evidenza scientifica (Bush
et al., 2010).
Tabella VII.
Criteri per la valutazione della risposta agli steroidi
Ambito
Esame
Sintomi
Asma Control Test:
• punteggio fino a 20 su 25,
oppure aumento di almeno 5 punti
dal valore basale
Funzionalità respiratoria
Spirometria:
• aumento del FEV1 fino al valore
normale (≥ -2 DS del valore teorico)
oppure aumento di almeno 15%
dal valore basale;
• nessuna risposta residua
alla broncodilatazione
Markers di infiammazione
In presenza di campioni
comparabili di sputo indotto
Conta degli eosinofili:
valore normale (< 2,5% cellularità)
In assenza di campioni non
comparabili di sputo indotto
FeNO:
valore normale (< 24 ppb)
FeNO = ossido nitrico esalato; FEV1 = volume espiratorio forzato a 1 secondo
Risposta assente = Nessun miglioramento in alcun parametro
Risposta parziale = Miglioramento in uno o due parametri
Risposta completa = Normalizzazione di tutti e tre i parametri
103
I. Carloni et al.
Step finale – Trattamento dell’asma grave resistente
alla terapia
Il trattamento di questi pazienti è penalizzato dalla carenza di studi
in età pediatrica ed è pertanto aneddotico. I pochi dati disponibili
derivano infatti dalla estrapolazione di quelli provenienti da studi su
adulti con asma grave o su bambini con asma lieve/moderato.
Le opzioni terapeutiche a disposizione possono essere sommariamente distinte fra due categorie: farmaci usualmente somministrati
a dosi minori nell’asma meno grave e farmaci utilizzati per patologie
diverse dall’asma. Nella prima categoria sono contemplati i corticosteroidi per via inalatoria ad alto dosaggio (fino a 2,000 mcg/die
di budesonide o equivalente), i corticosteroidi per via orale, l’omalizumab, i beta-2 agonisti a lunga durata di azione ad alte dosi, la
teofillina a bassi dosaggi e il triamcinolone per via intramuscolare.
I trattamenti alternativi prevedono la somministrazione di macrolidi,
ciclosporina, farmaci citotossici come metotrexate e azatioprina, i
sali d’oro, le immunoglobuline per via endovenosa, la terbutalina per
via sottocutanea e, nei soggetti sensibilizzati ai funghi, farmaci antifungini. È da sottolineare come molti dei farmaci sopra elencati non
siano approvati per il trattamento dell’asma in età pediatrica (Bush
et al., 2011).
Ci si augura che tecniche di avanguardia come la proteomica e la
metabolomica (Carraro et al., 2010) e sistemi innovativi di approccio
biologico (Auffray et al., 2010) possano migliorare in un prossimo
futuro la caratterizzazione fenotipica di questi pazienti ed indirizzare
a un trattamento più mirato.
Conclusioni e prospettive future
Negli ultimi 15 anni c’è stata una generica mancanza di consenso
tra gli esperti sulla definizione di asma grave. Molte delle incertezze
sono dovute al fatto che gli studi, soprattutto in età pediatrica, sono
pochi e che hanno utilizzato criteri di inclusione/esclusione non uniformi ed una nomenclatura a volte fuorviante.
I bambini con asma difficile dovrebbero essere valutati sulla base di
un preciso algoritmo. Al termine di questo protocollo, oltre la metà
dei pazienti risulta avere un asma passibile di miglioramento. I bambini che invece continuano a presentare sintomi nonostante sia stata
ottimizzata la gestione della malattia costituiscono un gruppo eterogeneo con differenti pattern di infiammazione e differente risposta
agli steroidi. Per essi devono essere riservati piani di trattamento individualizzati. Al momento mancano studi di qualità sull’argomento
e per di più la maggior parte dei farmaci alternativi non è approvata
per età pediatrica.
La caratterizzazione dei diversi fenotipi di asma grave è un requisito
urgente per poter individuare le strategie terapeutiche più adeguate.
La collaborazione internazionale è a riguardo fondamentale. Esperienze in tal senso sono al momento in corso.
Box di orientamento
• I bambini e gli adolescenti asmatici che non rispondono al trattamento con farmaci multipli a dosi elevate sono una minoranza, ma il coinvolgimento
individuale ed il peso socio-economico della malattia è rilevante.
• I pazienti con asma difficile devono essere inviati a un centro di riferimento per essere studiati attraverso l’applicazione di uno specifico algoritmo.
• Al termine del protocollo pochi pazienti saranno da considerare affetti da “asma grave resistente alla terapia”. Per essi saranno previsti trattamenti
individualizzati.
• Studi collaborativi internazionali si rendono necessari per caratterizzare meglio i fenotipi dell’asma difficile e per individuare strategie terapeutiche
più efficaci.
Bibliografia
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** Questo articolo presenta un consenso internazionale sulla definizione e la diagnosi di asma grave in base alle più recenti acquisizioni per l’adulto e il bambino.
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Bush A, Hedlin G, Carlsen KH, et al. Severe asthma in childhood: a common
international approach. Lancet 2008;372:1019-21.
** È il primo articolo della letteratura in cui viene formalmente proposto il termi
ne di “asma problematico grave”. Vengono esplicitate le suddivisioni in “asma
difficile da trattare” e “asma grave resistente alla terapia” sulla base di uno
specifico iter metodologico.
Bush A, Saglani S. Management of severe asthma in children. Lancet
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104
** L’articolo è una review molto dettagliata sul percorso clinico, le indagini e il
trattamento da adottare in pazienti con asma grave in età pediatrica.
Bush A, Pedersen S, Hedlin G, et al. Pharmacological treatment of severe, therapy resistant asthma in children: what can we learn from where? Eur Respir J
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** È la revisione più aggiornata esistente sui trattamenti alternativi ai classici
farmaci antiasmatici. Viene sottolineato il concetto che la maggior parte di questi
trattamenti non è autorizzata in età pediatrica e che non esistono forti basi di
evidenza scientifica sul loro uso.
Carraro S, Cogo PE, Isak I, et al. EIA and GC/MS analysis of 8-isoprostane in EBC
of children with problematic asthma. Eur Respir J 2010;35:1364-9.
* Gli autori hanno valutato lo stress ossidativo in bambini con asma problematico
grave e con asma ben controllato. L’8-isoprostano è significativamente aumentato nell’esalato di bambini con asma problematico, suggerendo uno specifico
ruolo per lo stress ossidativo in questo fenotipo di asma.
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* L’articolo esplora criticamente le strette correlazioni anatomiche, fisiopatologiche, cliniche e terapeutiche esistenti tra vie aeree superiori e vie aeree inferiori.
L’asma difficile nel bambino e nell’adolescente
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* L’articolo affronta criticamente e discute i differenti concetti di gravità dell’asma
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Corrispondenza
Fernando Maria de Benedictis, SOD Pediatria, Presidio di Alta Specializzazione “G. Salesi”, via Corridoni 11, 60123 Ancona. Tel: +39 071 5962351.
Fax +39 071 5962234. Email: [email protected]
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