Stereochemie Prof. Dr. Andreas Speicher Universität des Saarlandes Organische Chemie

Stereochemie
Prof. Dr. Andreas Speicher
Universität des Saarlandes
Organische Chemie
Naturstoffsynthese
Universität, Gebäude C4 2
D-66123 Saarbrücken
Tel: +49(0)681-302-2749
Fax: +49(0)681-302-2029
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1
Termine der Vorlesung: 2016
Heute, Montag, 19.09.:
15.15 – 17.00
(Reynolds)
Dienstag, 20.09.:
13.15 – 15.00
(Reynolds)
15.15 – 17.00
(Reynolds)
13.15 – 15.00
(Reynolds)
Übungen:
Mittwoch, 21.09.:
Klausur:
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2
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Inhalt und Gliederung
1. Einführung: Typen der Isomerie
Konstitutionsisomere, Stereoisomere
5.4. Meso-Verbindungen und pseudochirale
Verbindungen
2. Die räumliche Gestalt von Molekülen
Grundbegriffe: Hybridisierung, Orbitalgeometrie,
Bindungstypen, Bindungslängen, Bindungswinkel
5.5. Chiralität die nicht auf asymmetrischem
Zentrum beruht
5.5.1 Axiale Chiralität
5.5.2 Helikale Chiralität
3. Konformationen und Konformere:
3.1. Konformation von Alkanen: Ethan, n-Butan, ...
3.2. Konformation von Cycloalkanen: Cyclohexan
6. Bedeutung der Stereochemie in der Natur
7. Analytik und Trennung von Stereoisomeren
7.1 Bestimmung der absoluten Konfiguration
4. Geometrische Isomere (cis-/trans-Isomere)
7.2 Polarimetrie und Enantiomerenreinheit
5. Konfigurationsisomere
5.1. Chiralität, Chiralitätselemente:
Zentrochiralität, axiale Chiralität, planare Chiralität
7.3 Analyse und Trennung von Enantiomeren/
Diastereomeren
7.4 Klassische Racematspaltung
5.2. Stereochemie: Schreibweise und Nomenklatur
5.2.1 R,S-Nomenklatur (Cahn-Ingold-Prelog)
5.2.2 D,L-Nomenklatur (Fischer)
5.2.3 Verbindungen mit mehreren Chiralitätszentren
7.5 Kinetische Racematspaltung
5.3. Enantiomere, Diastereomere, Racemate und
optische Aktivität
8.2. Beispiele für diastereoselekktive Reaktionen
8. Stereoselektive Reaktionen
8.1. Grundprinzipien, Topizität
8.3. Beispiele für enantioselektive Reaktionen
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1 Einführung: Typen der Isomerie
Isomere:
gleiche Summenformel aber „andere Struktur“:
• Sequenz der Atome
 Konstitutionsisomere (Strukturisomere)
• räumlichen Anordnung
 Stereoisomere
Isomere
Konstitutionsisomere
Gerüstisomere
Stereoisomere
Stellungsisomere
Konformationsisomere
(Konformere, Rotationsisomere)
Funktionsisomere
Geometrische Isomere
(cis/trans-Isomere)
Konfigurationsisomere
Enantiomere, Diastereomere
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Konstitutionsisomere:
Gerüstisomere unterscheiden sich im Kohlenstoff-Gerüst („Skelettisomere“)
Stellungsisomere (Positionsisomere, Regioisomere) unterscheiden sich in Position
von funktionellen Gruppen/Substituenten, z. B.
Funktionsisomere: gleiche Summenformel unterschiedliche funktionelle Gruppen,
z. B.
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Stereoisomere –
Konstitutionsisomere:
Konfigurationsisomere:
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3
2
Die räumliche Gestalt von Molekülen
Elektronenverteilung Kohlenstoff: Hybridisierung
Hybridisierungen:
angeregter Zustand: 1s2, 2s1, 2p3
 vierwertig
Grundzustand: 1s2, 2s2, 2p2
 nur zweiwertig, kein Oktett
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sp-Hybridisierung:

2s + 2px
verbleiben:
zwei sp-Orbitale
2py + 2pz
Alkine:
eine s-Bindung zwischen zwei C durch Überlappung von 2  sp
zwei p-Bindungen durch Überlappung der verbleibenden 2  2 p-Orbitale
180°
H
C
C
H
• linear
• rotationssymmetrisch
• Bindungslänge:120 pm
Ethin
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4
sp2-Hybridisierung:
2s + 2px + 2py

verbleibt:
drei sp2-Orbitale
2pz
„trigonal planar“
von der Seite
von oben
Alle Bindungswinkel  120°
Doppelbindung: 133 pm
keine Unterscheidung
zwischen s- und p-Bindung
Ethen
Alkene: Doppelbindung: eine s-Bindung, eine p-Bindung: Bindungslänge: 133 pm
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sp3-Hybridisierung:
2s + 2px + 2py + 2pz
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
verbleibt:
vier sp3-Orbitale
––
Methan
Ethan:
Drehung um Einfachbindung:
• prinzipiell möglich
• freie Drehung ??
Konformationen
• Energiebarriere ?
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3
Konformationen und Konformere
3.1.
Konformation von Alkanen: Ethan, n-Butan, ...
• Konformationen unterscheiden sich in der
räumlichen Anordnung von Substituenten
an einer Einfachbindung.
• entstehen durch Rotation um diese Einfachbindung.
NEWMANProjektion:
SägebockDarstellung:
treteaux
60°
H
H
H
H
H
H
255 pm
H
gestaffelt
H
gestaffelte „Konformation“ ist energieärmer !
H
H
H
H
HH
H
0°
229 pm
ekliptisch H
H
H
H
H
HH
H
H
Ursache allgemein:
• VAN DER WAALS Wechselwirkungen
• Dipol-Dipol-Wechselwirkungen
• …
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Konformationen: Ethan
• Energieprofil für diese Rotation ??
Torsionsspannung (PITZER-Spannung):
(1 kcal = 4.18 kJ)
• gestaffelte „Konformation“ ist um E0 = 12.5 kJ/mol energieärmer!
• ekliptische Konformation  Energiebarriere DG≠ = E0
• Rotation führt zu Konformationen unterschiedlichen Energiegehalts.
• Bestimmte Konformationen sind Konformere (Konformationsisomere).
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6
Eyring-Gleichung:
k
k B  T RDGT
e
h
k
12500 JmolK
1.38  1023  293 J  K
1
 e 8.314293 molJK  3.6  1010
34
6.62  10
K Js
s
Beispiel:
DG = 12.5 kJ/mol,
T = 20°C:

kB = 1.38×1023 J/K
DG [kJ/mol] 12.5
[s1]
20°C (293 K):
k
1000°C (1273 K):
k [s1]
50
3.6×1010
7444
75
100
275
0.25
9×106
5.7×1037
138
Ethan
 "schnelle" Rotation
isolierbare
Konformere
Generell:
Moleküle liegen bevorzugt in der energetisch günstigsten Konformation vor,
zunehmend bei abnehmender Temperatur !
Rotationsbarriere:
substituiertes Ethan
X
E0 [kJ/mol]
H
F
Me
Cl(Br)
12.5
13.8
14.2
15.5
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Konformationen und Energieprofil: n-Butan
gauche
CH3
CH3
H
H
H
H
H H
synperiplanar
anti
CH3
H
CH3
H
CH3
H
H
synclinal
H
H
H
CH3 H
anticlinal
gauche
CH3
H
CH3
H3 C
H3 C
H
H
CH3
antiperiplanar
H
H
anticlinal
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CH 3
CH3
CH3
H
H
H
H H
H
H
synclinal
H
H
synperiplanar
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7
Konformationen: n-Butan
gauche
CH3
CH3
CH3
H
H
H
anti
CH3
H
H
H H
synperiplanar
H
H
H
CH3
H
CH3
synclinal
anticlinal
H3 C
H3 C
H
H
H
H
CH3
antiperiplanar
CH 3
CH3
CH3
H
H
CH3 H
H
gauche
CH3
H
anticlinal
H
H
H H
H
H
H
H
synclinal
synperiplanar
energetisch günstige Konformationen:
1. antiperiplanar = anti 2. synclinal = gauche
Strenge Definition des Begriffes Konformere (Konformationsisomere):
Nur Rotationszustände in einem Energietal sind Konformere !!
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Konformationen: Langkettige Alkane
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
H
H
H
H
H
H
H
H
H
n-Decan
H
H H
H H
H H
H H
H
H H
H H
H H
H H
Projektion (schematisch)
H
H
H
H
H
H
Keilstrich-Schreibweise:
Zickzack-Konformation
= al l-anti-Konformation
H2C
H
H
H
H
CH2
Abschätzung der Energien der Konformationen von
Alkanen relativ zum all-anti-Konformeren:
1 Paar Wasserstoffe ekliptisch:
 4.2 kJ/mol
1 H und 1 Methyl ekliptisch:
 5 kJ/mol
Wasserstoff-Brückenbindungen
1 Paar Methylgruppen ekliptisch:  10 kJ /mol
1 Paar Methylgruppen gauche:
 3.4 kJ/mol
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8
3.2.
Die Konformation von Cycloalkanen: Cyclohexan
Cycloalkane: Geometrischer Bindungswinkel bei ebener (planarer) Struktur:
60°
90°
108°
120°
129°
135°
109.5°
stark gespannt
real: wenig bis nicht gespannt

Ringspannung
1.
Durch ungünstige Bindungswinkel („Winkelspannung“, BAEYER-Spannung)
2.
Durch all-ekliptische Konformation an den CC-Bindungen
(„Torsionsspannung“, PITZER-Spannung)
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 Moleküle „optimieren“ ihre Geometrie
 reale Ringspannung (vs. vergleichbaren ringoffenen Systemen):
Cyclopropan: 38 kJ/mol
Cyclopentan:  5 kJ/mol !
Cyclobutan: 28 kJ/mol
Cyclohexan:  0 kJ/mol !
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Cyclohexan:
• nicht planar
• Sesselkonformation: alle Bindungswinkel  110°
• an allen Bindungen gestaffelt und gauche-Konformation !
 energetisch günstigste Konformation (> 99.8 %)
 axiale und equatoriale Substituenten
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Änderung der Konformation am Cyclohexan: Sessel kann „durchklappen“
Wannen- oder Boot-Konformation:
• keine Winkelspannung, aber::
• 2 CC -Bindungen ekliptisch (Torsionsspannung)
• 1,4-Wechselwirkung (Repulsion), 180 pm
 ~ 29 kJ/mol instabiler als Sessel
Jeder Substituent ändert von Sesselform 1 nach Sesselform 2
seine räumliche Lage von equatorial zu axial und umgekehrt
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10
„alle“ Konformationen am Cyclohexan:
Energie
(kJ/mol)
Halbsessel
Wanne, Boot
Sessel 1
Sessel 2
45.2
45.2
23.0
29.3
Twist
Reaktionskoordinate
Twist-Konformation:
•
längerer H1H4 -Abstand (200 pm)
•
etwas weniger ekliptisch
  6 kJ/mol stabiler als Boot
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Energie
(kJ/mol)
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Halbsessel
Wanne, Boot
Sessel 1
DG
1) 45.2
2) 23.0
29.3
Sessel 2
DG0
Twist
1)
Sessel 1
Sessel 2
DG  45 kJ/mol
 k  58000 1/s (293 K)
2)
Sessel
DG0
Twist
 23 kJ/mol
K8×
105
(293 K)
Kinetik:
Eyring-Gleichung
Geschwindigkeit der Konformationsänderung
zwischen (energiegleichen) Konformeren
Schnelles „Durchklappen“ bei RT
Thermodynamik: DG0 = – R • T • lnK
Lage des Gleichgewichts
> 99.9 % Sessel
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31
11
Wir zeichnen einen Sessel:
• equatoriale Bindungen
• axiale Bindungen
• benachbarte axiale Bindungen
sind anti
• benachbarte equatoriale Bindungen
sind gauche
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substituiertes Cyclohexan: Ein Substituent in axialer oder equatorialer Position:
(1) 1,3-diaxiale Repulsion:
K=
DG0 = – R • T • lnK
Konformer (eq)
Konformer (ax)
günstiger: (293 K)
R = CH3: ~95%
R = tert-Butyl: >99.9%
(2) gauche-Wechselwirkungen:
R
H
F
OH
COOH
CH3
iPr
Ph
tBu
DG0
0.0
0.8
2.9
5.0
7.5
8.8
12.1
23.4
K [293 K]
1
21.7
~15000
• Je größer der Substituent R, umso größer die Bevorzugung der equatorialen Position!
• Experimentelle Bestimmung des Verhältnisses e/a: z. B. NMR-spektrokopisch
 K messen (experimentell)  DG0 berechnen
 DG0 berechnen  K abschätzen
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33
12
Wiederholung:
Isomere

Konstitutionsisomere



Gerüstisomere
Stellungsisomere
Funktionsisomere
Stereoisomere
Konformationsisomere 
(Konformere, Rotationsisomere)
Geometrische Isomere
(cis/trans-Isomere)
Konfigurationsisomere
Enantiomere, Diastereomere
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Geometrische Isomere (cis-/trans-Isomere)
… an cyclischen Verbindungen: z. B. Cyclohexan
H
"oben"
"unten"
H
H
HH
trans: auf der entgegen gesetzten „Ringseite“
H
H
H
H
H
H
H
cis: auf der gleichen „Ringseite“
 relative Konfiguration
1,2-disubstituiert: trans ist günstiger !
„planare“ Schreibweise:
zur vereinfachten stereochemischen Beschreibung
und Betrachtung von Symmetrieelementen
ausreichend und erlaubt
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36
13
1,3-disubstituiert: cis ist günstiger !
1,4-disubstituiert: trans ist günstiger !
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38
Übung:
14
… cis/trans-Isomerie bei Olefinen:
Die C=C – Doppelbindung:
E
= 275 kJ/mol
Rotationswinkel
k  5.7 x 1037 1/s (293 K)
k  138 1/s (1273 K)
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Geometrische Isomere:
räumliche Anordnung von Substituenten an einer Doppelbindung
1,2-disubstituiere Verbindungen: cis/trans-Isomerie.
 "Rotationsbarriere" ~ 275 kJ/mol !!
 unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften
 die trans-Form ist die in der Regel etwas energieärmere Form.
(Modelle)
Nomenklatur bei höher substituierte Alkenen:
 An beiden sp2-C-Atomen den Substituenten
mit der höchsten Priorität bestimmen
(Ordnungszahl, CIP-Regeln s.u.)
 Liegen diese Substituenten an der Doppelbindung:
entgegen gesetzt  E
zusammen
Z
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15
E oder Z ??
Übung:
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43
Wiederholung:
Isomere

Konstitutionsisomere
Gerüstisomere
Stellungsisomere
Funktionsisomere



Stereoisomere
Konformationsisomere 
(Konformere, Rotationsisomere)
Geometrische Isomere
(cis/trans-Isomere)

Konfigurationsisomere
Enantiomere, Diastereomere
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45
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5
Konfigurationsisomere
5.1
Chiralität, Chiralitätselemente:
gr. „kheir“
Chiralität:
Quelle: H. Brunner, Rechts oder links, Wiley-VCH 1999
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Chirale Moleküle:
Br
F
Br
H
Cl
(R)-(+)-Limonen
H
Cl
F
(S)-()-Limonen
Zwei nicht identische chirale Moleküle, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten,
nennt man Enantiomere
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!
47
17
Wann ist ein Molekül chiral ?
...wenn es mit seinem Spiegelbild nicht identisch ist / zur Deckung zu bringen ist !?
(1) Chiralitätszentrum: (Symmetriebetrachtungen: Kap.6.)
A
X
D
C
B
Symmetrieebenen:
2
nicht chiral
1
nicht chiral
0
chiral
• Zentrales Atom mit 4 verschiedenen Substituenten
Br
Br
• Asymmetrisches oder stereogenes Zentrum
• Meist C (sp3); auch bei P, S, N…möglich
F
H
Cl
H
Cl
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F
48
(2) Chiralitätsachse: "axiale Chiralität„ ( 5.5.2.)
ebenfalls keine
Spiegelebene !
(3) Chiralitätsebene: "planare Chiralität"
(CH2)n
O
(CH2)n
O
O
A
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O
A
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18
Welche der folgenden Moleküle sind identisch (oder einfache Konformere),
welche sind Konstitutionsisomere und
welche sind Stereoisomere ?
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50
5.2
Stereochemie: Schreibweise und Nomenklatur
5.2.1 R,S-Nomenklatur (Cahn-Ingold-Prelog System)
Chiralitätszentrum: asymmetrisches C-Atom –
Zeichnen eines Tetraeders entsprechend der realen räumlichen Gestalt:
formal:
üblich:
Wie unterscheidet man im Namen Bild und Spiegelbild ?
Cahn-Ingold-Prelog: R,S-Nomenklatur
Grundlage: Priorität der 4 Substituenten
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51
19
R,S-Nomenklatur (Cahn-Ingold-Prelog): CIP-Regeln
1. Festlegung der Prioritätenreihenfolge:
Die direkt an das asymmetrische *C-Atom gebundenen Atome (a) werden nach
fallender Ordnungszahl angeordnet:
höhere Ordnungszahl  höhere Priorität.
gleichwertig  Betrachtung der weiteren „Bindungssphären“ b, c, d…. ,
c
b
a
c
b
a
*C a b
c
a
b
c
Mehrfachbindungen zählen als mehrere Einfachbindungen; Beispiele:
Weitere Regeln:
– Bei Isotopen hat dasjenige mit der höheren Masse Priorität, z. B. 2H > 1H
– Bei Alkenyl-Gruppen geht Z vor E.
– Bei chiralen Substituenten geht R vor S.
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52
2. Betrachtung des Moleküls:
•
Substituent niedrigster Priorität (meist H) zeigt nach hinten
(Blick „von vorne“ über das asymmetrische C-Atom in die C-H-Bindung)
•
Reihenfolge der restlichen drei Substituenten nach abnehmender Priorität
geordnet entspricht:
Drehung im Uhrzeigersinn
 R-Konfiguration (rectus)
Drehung im Gegenuhrzeigersinn
 S-Konfiguration (sinister)
 Übungen
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53
20
R oder S ??
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54
5.2.2 D,L-Nomenklatur (nach Fischer)
Nur für spezielle Verbindungen möglich und gebräuchlich !!
a-substituierte Aldehyde  Zucker
a-substituierte Carbonsäuren  Aminosäuren, Hydroxysäuren
Konvention: Projektionsformeln nach Fischer:
Höchst oxidierter Substituent an der senkrechten Kante nach oben + hinten
Relevanter a-Substituent an der horizontalen Kante nach vorne, rechts oder links !
CHO
CHO
H
H
OH
OH
CH2OH
CH2OH
D-Glycerinaldehyd
CHO
CHO
HO
HO
H
H
CH2OH
CH2OH
L-Glycerinaldehyd
dexter
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laevus
56
21
Bedeutet D = R
und L = S
???
Wie kann ich R/S aus D/L ableiten ??
R/S ist neu (1964) und universell
D/L ist „alt“ und speziell
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58
5.2.3 Verbindungen mit mehreren Chiralitätszentren
 Jedes einzelne mit R oder S bezeichnen und diese
Deskriptoren in den Namen aufnehmen
Wie viele Stereoisomere gibt es von solchen Verbindungen ?
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59
22
5.3 Enantiomere, Diastereomere, Racemate und optische Aktivität
1 Asymmetrie-Element
 2 Enantiomere  2 Stereoisomere
2 Asymmetrie-Elemente  2 Enantiomerenpaare, zueinender diastereomer
 4 Stereoisomere
n Chiralitätselemente (unterschiedlich substituiert!)
 2n Stereoisomere
 Enantiomere und Diastereomere
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60
Enantiomere und Diastereomere in Fischer-Projektion:
 D,L-Nomenklatur nur bei speziellen Verbindungen
In welchen physikalischen Eigenschaften…
… unterscheiden sich chirale von achiralen Verbindungen?
… unterscheiden sich Enantiomere untereinander?
… unterscheiden sich Diastereomere untereinander?
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61
23
 Optische Aktivität
(Biot, 1815)
Die Ebene des polarisierten Lichts wird in einem chiralen Medium gedreht:
Enantiomere drehen die Polarisationsebene von linear polarisiertem Licht - unter
sonst gleichen Bedingungen - um den gleichen Betrag a
nach links: () bzw. rechts (+)
Messung: Polarimeter  Polarimetrie ( Kap. 7.2)
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62
(1) Enantiomere haben an allen Chiralitätselementen (z. B. Asymmetriezentren)
entgegen gesetzte Konfiguration.
Enantiomere verhalten sich wie Bild und Spiegelbild. Sie lassen sich nicht
durch Drehung zur Deckung bringen.
Enantiomere haben die gleichen physikalischen und chemischen
Eigenschaften (Schmelzpunkte, Siedepunkte, etc.).
Sie unterscheiden sich nur in ihrer Wechselwirkung mit polarisiertem Licht:
optische Aktivität  entgegen gesetzter optischer Drehsinn
(2) Diastereomere unterscheiden sich nicht an allen, d.h. x < n Stereozentren
Diastereomere verhalten sich nicht wie Bild und Spiegelbild. Sie haben
prinzipiell unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften.
(3) Zwei Stereoisomere sind entweder enantiomer oder diastereomer zueinander.
(4) Das 1:1-Gemisch zweier Enantiomere heißt Racemat.
(5) Racemisierung: Prozess der Umwandlung eines Enantiomers in das Racemat
(6) Inversion: Umwandlung eines Stereoisomers in das Enantiomere
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63
24
Chemie der Zucker: Enantiomere - Diastereomere - Spezialfall Epimere
Enantiomere Zucker unterscheiden sich an allen asymmetrischen C:
Epimere Zucker unterscheiden sich an einem asymmetrischen C:
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64
Konstitutionsisomere, Enantiomere, Diastereomere ?
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65
25
5.4 meso-Verbindungen und pseudochirale Verbindungen
Sonderfall bei mehreren Stereozentren: z. B.
Verbindungen mit 2 Stereozentren die aber die gleichen vier (verschiedenen)
Substituenten tragen.
Dies ist gleichbedeutend mit einer Spiegelebene im Molekül.
 Es existieren 2 Enantiomere und 1 meso-Verbindung
Die meso-Verbindung ist nicht chiral (und auch nicht optisch aktiv).
Enantiomere
Diastereomere
meso-Form
R OH
HO S
R OH
HO S
R OH
HO S
S OH
HO R
R,R
S,S
R,S
optisch aktiv
S,R
optisch inaktiv
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67
Klassisches Beispiel (in Fischer-Projektion):
Bestimmung von R/S ?
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68
26
Fischer-Projektion  syn/anti-Nomenklatur von Masamune ( „zick-zack“)
Sägebock- oder Newman-Projektion:
•
•
längste C-Kette als "zick-zack„
relevante Substituenten auf der
gleichen Seite bezüglich Ebene
•
entgegen gesetzte Seite:
syn
anti
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69
mehrere Chiralitätszentren, aber: Pseudochiralität
Pseudoasymmetrisches C-Atom: Ein tetraedrisch koordiniertes Atom mit vier verschiedenen
Substituenten, von denen zwei enantiomorph sind, d. h. identische Konstitution, aber entgegen
gesetzten Chiralitätssinn besitzen.
Nach CIP: r,s
für das Pseudochiralitätszentrum
mit Priorität R > S für die enantiomorphe Substituenten
Moleküle sind achiral, sofern sie keine weiteren Chiralitätselemente enthalten.
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70
27
5.5.
Chiralität die nicht auf asymmetrischem Zentrum beruht
5.5 1
Axiale Chiralität
Vier Liganden A,B,C,D sind paarweise um eine Achse angeordnet und liegen
nicht in einer Ebene  Chiralitätsachse
(1) Substituierte Allene mit gerader Anzahl von Doppelbindungen
Orbitalmodell: Substituenten an den Molekülenden liegen paarweise in
aufeinander senkrecht stehenden Ebenen
Spiegel
A
C
B
D
A
A
C
A
A
Cl
H
B
D
C
C
C
Cl
B
B
B
C
H
C
B
A
A
C
Achse
C
B
nicht identisch !
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Allen
71
Nomenklatur von achsenchiralen Allenen:
M/P-Nomenklatur:
R/S-Nomenklatur:
Analog auch bei Atropisomeren, s. u. !
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73
28
Übung:
chiral oder nicht?
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74
(2) Atropisomerie: Konformationsisomere oder Konfigurationsisomere ??
•
•
die Drehbarkeit um eine C–C-Einfachbindung ist gehindert (DG > 100 kJ/mol)
unterschiedliche Substituenten auf den beiden Seiten der Achse
 „stabile“ Rotamere  Stereoisomere
z. B. Biphenyle: voluminöse ortho-Substituenten:
allgemein:
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76
29
Nomenklatur:
Atropisomerie bei
Bisnaphthylen:
auch zahlreiche axial chirale / atropisomere Naturstoffe!
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77
… gehinderte Rotation ??
Die „Frage“, ob eine gehinderte Rotation zu „stabilen“ Atropisomeren führt,
ist eine Frage der Rotationsbarriere und der Temperatur !
Eyring-Gleichung:
k  T RDGT
k B
e
h

kB = 1.38×1023 J/K
Beispiel: bei 293 K und Rotationsbarriere 100 kJ/mol  k = 9×106 s1
nützliche Definition von Atropisomeren:
Bei einer definierten Temperatur müssen physikalisch trennbare Species
mit einer Halbwertszeit von > 1000 s vorliegen (t1/2 = ln2/k  k < 7×104 s1).
 Rotationsbarrieren:
200 K: 61.6 kJ/mol
300 K: 93.5 kJ/mol
350 K: 109 kJ/mol
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79
30
Übung:
identisch oder nicht ?? M oder P ??
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5.5.2
80
Helikale Chiralität (Helikale Strukturen„Schraubenstrukturen“)
a
b
a: Vom Beobachter weg im Uhrzeigersinn
b : …gegen den Uhrzeigersinn
Proteine:
Quelle: H. Brunner, Rechts oder links, Wiley-VCH 1999
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a-Helix
DNA
Doppelhelix
82
31
„kleine“ organische Moleküle: „Helicene“, z. B. [6]Helicen:
•
ca. 300 pm
•
a
helikale Chiralität beruht ebenfalls auf einer Chiralitätsachse
 axiale Chiralität
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83
Wann ist ein Molekül chiral ??
Symmetrieelemente  Symmetrieoperationen  Punktgruppen
Symmetrieachse
Drehung: Cn
Spiegelebene
Spiegelung: sv , sh
Drehspiegelachse
Drehung+Spiegelung: Sn
Zentrum
Inversion: i
Punktgruppe
Symmetrieelemente
C1
E (Identitätsoperation)
Cn
E, Cn
Dn
E, Cn, n C2
Cs
E, s
Ci
E, i
Sn
E, Cn/2, Sn
Cnv
E, Cn, n sv
D2h
E, 3 C2, 3 sv, i
D3h
E, C3, 3 C2, 3 sv, sh
asymmetrisch
chirale Verbindungen
??
achirale Verbindungen
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84
32
Übung:
chiral oder nicht ?? R / S ??
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85
6. Bedeutung der Stereochemie in der „Natur“
„Die Natur ist chiral“: mikroskopisch, makroskopisch
Viele Biomoleküle sind chiral:
Kohlenhydrate, Hydroxysäuren, Amine, Aminosäuren …
 Polysaccharide, DNA, Alkaloide, Peptide, Proteine ...
Enzyme und Rezeptoren sind chiral, insbesondere das aktive Zentrum.
 Die Wechselwirkungen mit chiralen Substraten entsprechen
diastereomeren Relationen und sind unterschiedlich.
Enantiomere und Rezeptoren  molekulare Erkennung
 Enantiomere binden an unterschiedliche Rezeptoren oder
unterschiedlich gut.
 Die biologische Wirkung ist unterschiedlich.
Moderne Pharmazeutika sollen chiral sein.
Trennung von Enantiomeren oder enantiomerenreine Synthese
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87
33
Enantiomere und Rezeptoren  molekulare Erkennung
Drei-Punkt-Wechselwirkung (1933)
•
•
Passt
•
Passt nicht
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(R)-()-Adrenalin
wirkt viel stärker auf den Blutdruck
und die Herzfrequenz
H
+
NHMe
HO
HO
OH
Bindung von (R)-()-Adrenalin
an den Adrenalin-Rezeptor
88
(S)-(+)-Adrenalin
OH
HO
HO
+
NHMe
H
schwächere Bindung von (S)-(+)an den Adrenalin-Rezeptor
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89
34
(R)-(+)-Thalidomid
(S)-()-Thalidomid
• Antidepressivum
• Beruhigungsmittel
• toxisch, teratogen
• „Contergan“-Affäre
(S)-()-Limonen
„Fichtennadeln“
(R)-(+)-Limonen
„Citrusduft“
Analytik von Stereoisomeren
Trennung von Enantiomeren oder enantiomerenreine Synthese
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
7
Analytik und Trennung von Stereoisomeren
7.1
Bestimmung der absoluten Konfiguration einer chiralen Verbindung
90
(1) Röntgenstrukturanalyse (J. M. BIJVOET 1951, Utrecht):
Voraussetzung: Einkristall und „anomale Streuung“ von Röntgenstrahlen
 enantiomorphe Kristalle unterscheidbar !
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91
35
(2) chemische Korrelation:
gezielte chemische Transformationen mit Ausgangspunkt oder Zielpunkt einer
Verbindung bekannter absoluter Konfiguration:
(3) Chiroptische Methoden (Circulardichroismus)
….
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92
7.2 Polarimetrie und Enantiomeren-Reinheit
Polarimetrie: Messung der „Optischen Aktivität“ (J. B. BIOT, 1815, Paris)
Die Ebene des polarisierten Lichts wird in einem chiralen Medium gedreht:
Polarimeter:
Lichtquelle
Polarisator
Messzelle mit Probe(lösung)
Analysator
Das Ausmaß der Drehung ist proportional der Konzentration c der Lösung
(angegeben in g/100 cm3) und der Schichtdicke l (angegeben in dm); ferner
abhängig vom Lösemittel, der Temperatur T und der Wellenlänge  des Lichts.
spezifischer Drehwert
[a ]T 
a
20
gemessener
Drehwert
c l
Konzentration in g/cm3
Länge der Küvette
(Schichtdicke) in dm
[a] D
Messtemperatur
Na-D-Linie (589 nm)
(Na-Dampf-Lampe)
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93
36
Spezifischer Drehwert:
• Einheit: 101deg cm2 g1 (meist nicht angegeben, oft falsch: xx°)
• [a] ist temperatur- und wellenlängenabhängig !
Enantiomere drehen die Polarisationsebene von linear polarisiertem Licht  unter
sonst gleichen Bedingungen  um den gleichen Betrag nach
(), „linksdrehend“ bzw.
Links:
Rechts (+), „rechtsdrehend“
Racemisches Gemisch optisch inaktiv:
a=0
Merke:
Es besteht kein Zusammenhang zwischen
optischem Drehsinn:
(+) oder ()
Bezeichnung nach Fischer:
D oder L
Bezeichnung nach CIP:
R oder S
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94
optische Reinheit p als Maß für die Reinheit eines Stereoisomers:
p=
[a]
100
[A]
[a] = spez. Drehwert des Gemischs
[A] = spez. Drehwert eines reinen Enantiomeren
ideale Verhältnisse:
optische Reinheit = Enantiomerenreinheit
Problem:
Die Bestimmung der Enantiomerenreinheit durch Polarimetrie wird gestört von
jeder Art von Verunreinigungen, auch nicht chiralen !!
Definition:
Enantiomerenreinheit / Enantiomerenüberschuss einer chiralen Verbindung:
Sind
[R] und [S] die Konzentrationen der beiden Enantiomeren, und ist [R] > [S], so
gilt für den Enantiomerenüberschuss:
[R] - [S]
% Enantiomerenüberschuss =
100
[R] + [S]
(ee-Wert)
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(engl. enantiomeric excess)
95
37
7.3. Analyse und Trennung von Enantiomeren/Diasteromeren
Racemat-Trennung durch Kristallisation:
3 Formen von kristallinen Racematen:
1. Konglomerat:
1:1-Gemisch von Kristallen der beiden Enantiomere, jeder Kristall homochiral
2. Racemische Mischung:
Jede Elementarzelle enthält die beiden Enantiomere im Verhältnis 1:1
3. Mischkristalle:
„Feste Lösung“ der beiden Enantiomere.
Ungeordnete Mischung der Enantiomere (1:1) schon im selben Kristall
nur bei 1.:
spontane Kristallisation beider Enantiomere
als enantiomorphe Kristalle
 manuelle Trennung möglich
 (LOUIS PASTEUR, 1848)
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96
analytische Unterscheidung/Trennung:
präparative Trennung:
• Polarimetrie
• Kristallisation
• Chromatographie (TLC, HPLC, GC)
• Chromatographie (TLC, LC, HPLC)
• NMR-Spektroskopie
Merke:
Diastereomere können „einfach“,
Enantiomere nur bei „chiraler Umgebung/Methode“ unterschieden werden.
 Quantitative Auswertung, sehr empfindlich
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97
38
•
•
•
Diastereomer 1‘‘
Enantiomer 1
Diastereomer 2‘‘
Enantiomer 2
Kristallisation
(vgl. physikalische Eigenschaften)
Chromatographie an normaler Phase
NMR-Spektroskopie
•
•
•
Polarimetrie
Chromatographie an chiraler Phase
NMR-Spektroskopie
mit chiralem „Shift-Reagenz“
Chromatographie: Art der stationären Phase  Trennung von
• Diastereomeren an achiralen Phasen
• Enantiomeren an chiralen Chromatographie-Phasen
O
O
O
O
Si
O
Si
O
O
NO2
N
H
NO2
Si
O
O
O
O
Si
• Diastereomere Wechselwirkung von
Enantiomeren mit der chiralen Phase
• unterschiedliche Retentionszeiten
Si
O
• Chiral modifizierte Kieselgel-Phase
H
H
N
O
O
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98
NMR-Spektroskopie:
• Enantiomere ergeben ein identisches NMR-Spektrum
• Diastereomere ergeben unterschiedliche NMR-Spektren
 „Erzeugung“ von Diastereomeren
 charakteristische Signale suchen und integrieren !
Methode 1:
chirales NMR-Shift-Reagenz
 diastereomere Komplexe
Methode 2:
diastereomere Derivate durch
1:1 Umsetzung mit einem
chiralen (enantiomerenreinen)
Reaktionspartner (s.u.)
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99
39
Enantiomere  Diastereomere durch Derivatisierung
Beispiel: ee-Bestimmung eines Amins mit der „Mosher-Methode“:
• Auswertung der 1H oder 19F-NMR-Spektren
• analytische Chromatographie
• präparative Chromatographie (= Racematspaltung)
• Verifizierung mit einem Racemat von 1
 Enantiomerenreinheit immer mit verwendeter Methode angeben !
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100
7.4. Klassische Racematspaltung
Racemat + enantiomerenreine Hilfsverbindung  Diastereomeren-Gemisch:
•
Ionische Bindung: Salze aus Säure- und Basenfunktion
•
Schwache Wechselwirkung (Dipol-Dipol, H-Brücken, …)
•
Kovalente Bindung
 Trennung durch Kristallisation, Chromatographie usw.
 Einfache Entfernung der „Hilfsverbindung“ !?
Racematspaltung
Nachteil: mindestens 50 % Verlust
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101
40
Beispiel 1: Racematspaltung über kovalente Bindung (Veresterung)
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102
Beispiel 2: Racematspaltung über diastereomere Salze
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103
41
7.5. Kinetische Racematspaltung:
R
diastereomere
ENERGIE
Übergangszustände
R
A
A'
‡

k
‡
kB  T DRGT
e
h
B (langsam)
B‘ (schnell)
Enantiomere
D G‡B'
A + A' + R
D G‡B
enantiomere
Produkte
chirales Reagenz
REAKTIONSVERLAUF
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104
Kinetische Racematspaltung:
Prinzip:
Chemische Reaktion: zwei Enantiomere mit einer chiralen Verbindung (Reagenz)
 Übergangszustände sind diastereomer zueinander.
 Übergangszustände sind (meist) nicht energiegleich.
 Ein Enantiomer reagiert (deutlich?) schneller

Eyring-Gleichung:
k  T DRGT
k B
e
h
DDG≠ [kJ/mol] EnantiomerenEnantiomerenverhältnis [R]/[S] Überschuss ee [%]
0.50
1.2
10
2.75
3
50
7.28
19
90
9.10
39
95
13.14
199
99
18.83
1999
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99.9
105
42
kinetische Racematspaltung mit Enzymen:
Hydrolasen (Lipasen, Esterasen, …)
• hydrolysieren (oder bilden) Ester, Amide, …
• im aktiven Zentrum chiral
• kommerziell verfügbar, ausreichend stabil und preiswert
Enzym hydrolysiert praktisch nur das R-Enantiomere !
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106
8
Stereoselektive Reaktionen (besser als Trennung !)
8.1
Grundprinzipien, Topizität
- (Einfache) Stereoselektivität: achirales Edukt, achirale Reagenzien
 Synthese der richtigen relativen Konfiguration
- Diastereosektivität: Edukt mit Stereozentrum, achirale Reagenzien
R
R
R'
R
R'M
OH
R'M
H
O
R'
OH
wenn Racemat  richtige relative Konfiguration
wenn 1 Enantiomer  auch richtige absolute Konfiguration
- Enantioselektivität: achirales (aber „prochirales“) Edukt, chirale Reagenzien
OH
O
OH
 Synthese der richtigen absoluten Konfiguration
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107
43
Topizität von Atomen und Gruppen: (griechisch: tópos = Ort, Platz)
sp3
Es reagiert Ha oder Hb
D
A
Hb
A
Ha
D
A
A
D
A
Hb
B
Ha
D
A
B
identisch
enantiomer
Ha und Hb sind homotop
Ha und Hb sind enantiotop
D
A
Hb
C*
Ha
D
A
C*
diastereomer
Ha und Hb sind diastereotop
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108
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
109
Beispiele:
44
Topizität von Halbräumen:
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sp2
110
Re/Si – Definition für enantiotope Halbräume:
Re-Seite (von rectus) oder Si-Seite (von sinister) gemäß CIP-Regeln
Beispiel: Reduktion von Brenztraubensäure zu Milchsäure
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111
45
8.2
Beispiele für diastereoselektive Reaktionen
2
sp
3
sp
(1) Hydrierung von C=C-Doppelbindungen:
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
112
(2) Reduktion von Carbonylverbindungen: C=O  CHOH
Reagenz
LiAlH4
DIBAH
% „cis“
76
100
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
% „trans“
24
0
113
46
8.3
Beispiele für enantioselektive Reaktionen
Reduktion von Carbonylverbindungen: C=O  CHOH
Mit achiralem Reagenz keine asymmetrische Induktion !
Beide Enantiomeren entstehen 1:1, nicht enantioselektiv !
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
114
 chirale Lithium-Aluminium-Hydrid-Reagenzien:
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
115
47
Energie
DDG≠
D G‡
HO
H
Ph
H
OH
Me Ph
(R)
Me
(S)
Reaktionsverlauf
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
116
Enantiomeren-Reinheit (%)
DDG≠
[kcal/mol]
16.7 kJ/mol
Prof. Dr. Andreas Speicher, Universität des Saarlandes
117
48
Geben Sie für jede der Verbindungen 1, 2 und 3 an, ob die gekennzeichneten
Wasserstoffatome homotop, enantiotop oder diastereotop zueinander sind.
Begründen Sie Ihre Aussage:
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118
Zusammenfassung
Stereochemie:
• theoretisch
• statisch
• dynamisch
• Anwendungen in der Synthese
Übungen / Klausur:
•
Grundbegriffe: Konstitution, Konformation, Konfiguration
•
Welche Konformere besitzt ein Molekül, welches ist am stabilsten?
•
In welchem Verhältnis stehen „ähnliche“ Moleküle?
Konformere, Konstitutionsisomere, Enantiomere, Diastereomere?
•
Ist ein Molekül chiral oder nicht?
wenn ja: Bestimmung der Konfiguration, absolut und/oder relativ
•
Enthält ein Molekül prostereogene Elemente?
•
Grundprinzipien der stereoselektiven Synthese
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120
49