PIEL Evolucio´n de la pigmentacio´n en la especie humana

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Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
PIEL
FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
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Revisión
Evolución de la pigmentación en la especie humana
Evolution of pigmentation in humans
Esteban J. Parra
Departamento de Antropologı́a, Universidad de Toronto, Canadá
La pigmentación es uno de los fenotipos (p. ej., caracterı́sticas
visibles) más variables en la especie humana. El color de la piel,
el cabello y los ojos está determinado principalmente por la
melanina, un término genérico utilizado para describir un
grupo complejo de biopolı́meros sintetizados por células
especializadas conocidas como melanocitos. La evidencia
disponible señala que la selección natural causa la variación
observada en la pigmentación, pero los factores evolutivos
especı́ficos no han sido completamente dilucidados. Recientemente, ha habido importantes avances en nuestro entendimiento del sistema pigmentario, principalmente guiados por
estudios en modelos animales, y también por estudios de los
desórdenes de la pigmentación en los humanos. En contraste,
existen todavı́a muchas lagunas en nuestro conocimiento de
la base genética de la variación normal de la pigmentación en
nuestra especie. En este artı́culo, revisaré las principales
hipótesis evolutivas que se han propuesto para explicar la
distribución de la pigmentación y el estado actual de nuestro
conocimiento sobre los genes involucrados en la variación
pigmentaria en poblaciones humanas. Finalmente, dedicaré la
última parte de esta revisión a las implicaciones derivadas de
la historia evolutiva y la distribución geográfica de la
pigmentación de la piel en relación con la salud pública.
Un repaso a la biologı́a de la pigmentación
La melanina es el principal pigmento de nuestra piel, el cabello
y los ojos, aun cuando otros cromóforos, tales como la
hemoglobina, también tienen un papel de menor importancia
en la pigmentación de la piel. La melanina no es un compuesto
único. Más bien es una mezcla de biopolı́meros sintetizados en
células especializadas llamadas melanocitos, las cuales están
localizadas en la capa basal de la epidermis, en el bulbo piloso
y en el iris. Dentro de los melanocitos, la producción de
melanina se lleva a cabo en pequeñas partı́culas denominadas
melanosomas. En la piel, los melanosomas son transferidos
desde los melanocitos a otras células de la piel (queratinocitos), y los queratinocitos eventualmente migran a las capas
superiores de la epidermis. Dentro de los queratinocitos, los
melanosomas se encuentran agregados en torno al núcleo, y
proporcionan protección contra los efectos dañinos de los
rayos ultravioleta (RUV). En el cabello, los melanocitos
también transfieren melanosomas a queratinocitos que a su
vez migran y se diferencian para formar el tallo del cabello. En
contraste con la piel y el cabello, en el iris los melanosomas se
encuentran únicamente dentro de los melanocitos, y el tipo de
melanina y la densidad y distribución de los melanosomas son
los principales determinantes del color de los ojos.
Aunque existen diferencias en la densidad de melanocitos
en función del lugar en el cuerpo, la variación en el número de
melanocitos no parece ser el principal factor causante de las
diferencias de pigmentación entre las poblaciones humanas.
Más bien, las diferencias en pigmentación se deben a dos
factores importantes: la cantidad y el tipo de melanina
sintetizada en los melanocitos y la forma y la distribución de
los melanosomas (fig. 1). La piel con poca pigmentación es rica
en las formas más claras de la melanina (eumelanina café y
feomelaninas amarillo/rojo), y los melanosomas tienden a ser
menos pigmentados, de menor tamaño y empacados en grupos.
La piel más oscura tiene más melanina, enriquecida con las
formas más oscuras de la melanina. Adicionalmente, los
melanosomas de los individuos de piel oscura son más
pigmentados, más grandes y distribuidos en unidades aisladas1.
Correo electrónico: [email protected].
0213-9251/$ – see front matter # 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.piel.2010.09.020
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[()TD$FIG]
African
Asian
European
Figura 1 – Diferencias poblacionales en los patrones de
tamaño y distribución de los melanosomas en la piel.
Reproducida de Barsh, 20031, con permiso de PLoS Biology.
Distribución de la pigmentación en poblaciones
humanas
La distribución de la pigmentación de la piel difiere de la
observada en otras caracterı́sticas fenotı́picas y en la mayorı́a
de los marcadores genéticos. En el año 2002, Relethford2
estimó que el 88% del total de la variación en la pigmentación
de la piel puede explicarse por las diferencias entre los
principales grupos geográficos. Este valor contrasta con el que
se ha descrito en numerosos estudios genéticos autosómicos,
los cuales indican que para un marcador genético promedio
en los humanos, la variación entre los principales grupos
geográficos tı́picamente explica sólo entre el 10 y el 15% de la
diversidad total3. Claramente, la pigmentación de la piel
muestra una distribución atı́pica, especialmente considerando el origen reciente de los humanos anatómicamente
modernos (ca 200.000 años). La figura 2 muestra la distribución global de la pigmentación de la piel basada en el mapa del
geógrafo italiano Renato Biasutti. El color de la piel tiende a ser
más oscuro en las áreas ecuatoriales y tropicales (África
subsahariana, sur de Asia, Australia y Melanesia) que en las
áreas alejadas del ecuador. El factor subyacente que explica
esta fuerte correlación entre la pigmentación cutánea y la
latitud parece ser la intensidad de la radiación (RUV), la cual
es mayor en el ecuador y disminuye progresivamente al
aumentar la latitud. Los datos disponibles indican con
claridad que la distribución de la pigmentación cutánea en
la especie humana ha estado muy influida por los valores de
RUV.
En contraste con la pigmentación cutánea, la cual muestra
una gran correlación con la latitud, la variación en el color del
cabello y de los ojos es más restringida geográficamente. La
mayorı́a de las poblaciones humanas tienen cabello e iris
oscuros. El cabello pelirrojo y rubio se encuentran principalmente en poblaciones europeas (la mayor frecuencia de
cabello pelirrojo ocurre en Gran Bretaña e Irlanda y la mayor
frecuencia del pelo rubio, en los paı́ses nórdicos), aun cuando
el pelo rubio es una caracterı́stica también presente en algunas
poblaciones australianas y melanesias. De forma parecida, los
colores de iris más claros (azul, verde, avellana) se encuentran
principalmente en poblaciones europeas, aunque también
están presentes en poblaciones del norte de África, Asia
occidental y sur de Asia4.
Hipótesis en relación con la evolución de la
pigmentación cutánea en la especie humana
Numerosas hipótesis se han presentado para explicar la
evolución de la pigmentación cutánea en poblaciones
[()TD$FIG]
20°N
Equator
1–12
12–14
15–17
18–20
21–23
24–26
27–29
30+
20°S
Figura 2 – Mapa del mundo que muestra la distribución de la pigmentación cutánea. El mapa está basado en el trabajo del
geógrafo Italiano R. Biasutti. Los números mayores representan colores de piel más oscuros. Fuente O’Neil (Behavioral
Sciences Department, Palomar College, San Marcos, California, Estados Unidos, http://anthro.palomar.edu/vary/
vary_1.htm).
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humanas, tomando en consideración la relación observada
entre los valores de melanina y la latitud. En esta sección
discutiré brevemente las principales hipótesis. Información
adicional puede encontrarse en Robins5 y Jablonski6. De
acuerdo con la mayorı́a de los autores, el factor subyacente
que explica la distribución geográfica de la pigmentación
cutánea en la especie humana parece ser la exposición a la
RUV. La melanina actúa como una capa fotoprotectora de la
piel. De particular importancia es el papel de la melanina en el
filtrado de la radiación ultravioleta proveniente del sol (280400 nm). Además, la melanina (en particular la eumelanina)
también tiene un efecto protector sustrayendo radicales libres
reactivos y otros oxidantes. Existen varios factores selectivos
que podrı́an guiar la evolución de piel altamente melanizada
en las regiones ecuatoriales y tropicales con alta incidencia de
RUV.
La melanina como protectora de las quemaduras por el sol y
del riesgo de cáncer
La melanina actúa como un filtro natural de los rayos solares
y es especialmente efectiva para la protección contra los
efectos dañinos de la radiación electromagnética de pequeñas longitudes de onda (300 nm), que son las más dañinas
para el ADN y las proteı́nas. Las quemaduras solares graves
pueden causar daños a las glándulas sudorı́paras, lo cual
puede generar un trastorno en la termorregulación, y
también generar un riesgo adicional de infección de las
células cutáneas dañadas. Por lo tanto, en los ambientes
tropicales, dentro de los cuales se dio la evolución temprana
de nuestra especie, la piel oscura, con grandes cantidades de
eumelanina que absorbe la RUV, serı́a muy ventajosa,
mientras que la piel clara, sujeta a quemaduras solares,
daño a las glándulas sudorı́paras e infecciones, serı́a
desfavorecida por la selección natural. También es bien
conocido que la exposición al sol por tiempo prolongado
puede generar cáncer en la piel cuando la RUV daña los
genes que normalmente inhiben el crecimiento canceroso.
Existe evidencia que indica que hay diferencias importantes
en el riesgo de cáncer de piel dependiendo del tipo de piel,
siendo la piel oscura mucho menos susceptible a este tipo de
cáncer.
La melanina y la protección contra la fotólisis de los nutrientes
(folato)
La luz solar, particularmente la radiación ultravioleta, no
solamente es dañina para la piel, sino que también puede
afectar a algunos nutrientes esenciales, particularmente el
folato. El folato es necesario para la sı́ntesis y la reparación del
ADN, y la deficiencia de folato puede generar complicaciones
durante el embarazo y una multitud de anormalidades
fetales, incluidos defectos en el tubo neural, como la espina
bı́fida y la anencefalia. La deficiencia de folato fue una causa
importante de mortalidad perinatal y posnatal en algunas
poblaciones antes de la introducción de suplementos preventivos7. El folato también tiene un papel clave en la
espermatogénesis. Central a esta discusión es el hecho de
que el folato es extremadamente sensible a la RUV7. Esto
apunta a que en áreas geográficas con altas concentraciones
de RUV, individuos de piel clara sufrirán más deficiencia de
folato que aquellos con piel oscura. Debido al papel
importante del folato en varios procesos biológicos clave,
es probable que el mantenimiento de los valores óptimos de
folato ha estado bajo la influencia de la selección natural. Es
importante mencionar que las dos hipótesis descritas anteriormente son compatibles y ya sea individualmente o
combinadamente pueden explicar la pigmentación oscura
rica en eumelanina observada en regiones con alta incidencia
de RUV. Sin embargo, estas hipótesis son insuficientes para
explicar la distribución geográfica global de la pigmentación
cutánea (fig. 2). Para explicar la fuerte correlación entre la
pigmentación cutánea con la latitud (o con la RUV), es
necesario clarificar los factores evolutivos causantes de la
reducción de la pigmentación de la piel en las regiones con
poca RUV. En la siguiente sección, sumarizo las dos hipótesis
más importantes.
La melanina y la sı´ntesis de vitamina D
Aun cuando los efectos de la RUV en la piel son en general
dañinos, hay una excepción importante: la radiación RUV es
esencial para la sı́ntesis de vitamina D en la piel. Aunque
algunas fuentes nutritivas tienen cantidades sustanciales de
vitamina D (particularmente el pescado graso y el aceite de
pescado, la yema de huevo y las carnes de los órganos), la
sı́ntesis cutánea es la principal fuente de vitamina D8. La
vitamina D tiene un papel clave en el metabolismo de los
huesos y su deficiencia produce raquitismo en los niños y
osteomalacia en los adultos. En años recientes, se han
reconocido otras funciones de la vitamina D, incluidas la
inmunorregulación y la regulación de la diferenciación y la
proliferación celular.
La hipótesis de la vitamina D explica la distribución
moderna de la pigmentación humana como resultado de un
balance entre la selección natural que favorece la protección
contra las quemaduras solares y la destrucción del folato en
regiones con alta exposición a la RUV, y la selección que
favorece la pigmentación clara en regiones lejanas del
ecuador para facilitar la sı́ntesis de vitamina D. Una persona
con piel oscura requiere al menos 10 veces mayor exposición
a la luz solar que una persona con piel clara para producir la
misma cantidad de vitamina D8. Esto señala que individuos
con piel más oscura estarı́an en desventaja selectiva para
sintetizar vitamina D en regiones de baja RUV. Es posible que
el mecanismo selectivo más importante fuera el efecto bien
conocido de la vitamina D en el crecimiento de los huesos
y el desarrollo. Sin embargo, es importante hacer notar que
investigaciones realizadas en la última década indican
claramente que el papel de la vitamina D va más allá de
la homeostasis del calcio. Los receptores de la vitamina D
están presentes en el riñón, los queratinocitos, los osteoblastos, los linfocitos activados T y B, las células beta del
páncreas, el intestino delgado, la próstata, el colon y la
mayorı́a de los órganos del cuerpo (incluyendo el cerebro, el
corazón, la piel, las gónadas, la próstata y el busto), y la
vitamina D tiene un papel importante en la prevención de
enfermedades autoinmunitarias, el control de patógenos
invasores y la regulación del crecimiento y la diferenciación
de las células8.
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Selección sexual
La idea de que la selección sexual podrı́a ser la causa de la
variación del color de la piel tiene una larga historia. En el libro
El descenso del hombre, Charles Darwin9 dijo que las diferencias
observadas para algunas caracterı́sticas humanas, incluyendo
la pigmentación, podrı́an ser el resultado de la selección
sexual. De hecho, existe evidencia que indica que la
pigmentación es un criterio importante para la selección de
la pareja en los humanos, lo cual condujo a varios autores a
postular que la selección sexual ha sido un factor importante
de la distribución no sólo de la piel, sino también del pelo y el
color de los ojos10,11. Por supuesto, la selección natural y la
selección sexual no son mutuamente excluyentes, y es posible
que ambas hayan conformado la distribución actual de la
pigmentación humana, ya sea como factores primarios o
secundarios. Varios autores han señalado esta posibilidad,
aunque algunos ponen más énfasis en la selección natural y
asignan a la selección sexual un papel secundario7, mientras
que otros creen que la selección sexual tiene un papel más
prominente11.
Para cerrar esta sección, es necesario mencionar que hay
otras hipótesis para explicar la distribución de la pigmentación de la piel. Por ejemplo, Wassermann12 relacionó la
pigmentación oscura de la piel con la resistencia a las
infecciones bacterianas, parasitarias y virales, y Post et al13
señalaron que la despigmentación de la piel podrı́a generar
resistencia al daño por el frı́o.
La base genética de la variación normal de la
pigmentación
A pesar de la importancia fisiológica y evolutiva de la
pigmentación, nuestro conocimiento de la base genética de
la variación normal de la pigmentación en nuestra especie es
todavı́a incompleto1. La pigmentación de las áreas no
expuestas de la piel (pigmentación constitutiva) es bastante
estable durante la vida de un individuo y no cambia mucho
debido a factores ambientales5. La pigmentación constitutiva
es un rasgo poligénico, pero el número de genes y la naturaleza
exacta de las variantes alélicas que determinan el contenido
de melanina son aún poco conocidos. Las investigaciones de
los desórdenes de la pigmentación humana, tales como el
albinismo, combinadas con estudios de la pigmentación en
modelos animales han aumentado considerablemente nuestro conocimiento sobre el sistema pigmentario y han generado
un nuevo entendimiento de los genes involucrados en la
producción y regulación de la melanina. Entre los genes más
importantes, cabe destacar: a) los genes que codifican el
complejo enzimático de la tirosinasa (TYR, TRP1 y DCT), que
está localizado en la membrana de los melanosomas y causa la
conversión enzimática del aminoácido tirosina en melanina;
b) los genes que codifican otras proteı́nas localizadas dentro de
los melanosomas, que tienen un papel importante en la
melanogénesis (MATP, OCA2, SILV, SLC24A5); c) los genes
involucrados en la regulación de la sı́ntesis de melanina,
incluyendo hormonas y receptores (a-MSH, MC1R, ASIP, ATRN);
d) los genes que codifican factores de transcripción involucrados en la producción de melanina (PAX3, MITF, SOX10); e) los
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genes que codifican proteı́nas implicadas en el transporte y
construcción de los melanosomas (MYO5A, MYO7A, RAB27A,
CHS1, HPS1-6), y f) los genes que codifican receptores (KIT,
ENDRB) y ligandos (EDN3, KITLG) que controlan la migración y
diferenciación de los melanoblastos. La figura 3 muestra una
representación de un melanocito indicando algunos de los
genes involucrados en el sistema pigmentario. Dadas la
herencia poligénica de la pigmentación y la complejidad del
sistema pigmentario, no es sorprendente que haya sido muy
complicado identificar los genes causantes de la variación de
la pigmentación de la piel, el cabello y el iris. Sin embargo, la
situación ha cambiado drásticamente en la última década, y
un número creciente de genes se ha asociado con la variación
normal de la pigmentación. En la siguiente sección, se indican
los genes más importantes identificados hasta la fecha.
MC1R. Este es uno de los genes caracterizados de modo más
exhaustivo. Su papel en la variación normal de la pigmentación
fue clarificado en estudios que mostraron una asociación de
algunas de sus variantes alélicas con cabello pelirrojo y piel
clara14–17. El gen MC1R codifica un receptor de la familia de los
receptores de la melacortina y tiene un papel crucial en la
sı́ntesis de eumelanina o, alternativamente, feomelanina, en
los melanocitos. Cuando la hormona estimuladora de los
melanocitos (a-MSH) se liga al receptor MC1R, se incrementan
los valores intracelulares de AMP cı́clico y la actividad de la
enzima tirosinasa. El resultado es la producción de eumelanina
en los melanocitos. Por el contrario, cuando se liga al receptor
MC1R un ligando alternativo, la proteı́na de señalización agouti
(ASIP), se reduce la actividad de la tirosinasa y se sintetiza
feomelanina. El gen MC1R muestra un patrón muy interesante
de polimorfismo en poblaciones humanas18. Rana et al19 y
Harding et al20 secuenciaron este gen en muestras de varios
continentes, y observaron una falta de diversidad sorprendente
en poblaciones de África subsahariana. En particular, no se
encontró ninguna variante no sinónima (p. ej., variantes
alélicas que introducen un cambio en la secuencia de
aminoácidos de la proteı́na) en ninguna de las muestras
africanas analizadas. De modo semejante, la frecuencia de
variantes aminoacı́dicas en otras poblaciones de piel oscura
(Papúa, sur de Asia) era muy baja. Esta falta de diversidad
genética en el gen MC1R en poblaciones de piel oscura puede
explicarse como resultado de la acción de la selección
purificadora en el gen MC1R, eliminando mutaciones que
podrı́an promover la sı́ntesis de feomelanina en regiones con
alta incidencia de RUV18. La situación es muy diferente en
Europa y el este y sudeste de Asia, donde el gen MC1R es
altamente polimórfico. De hecho, los valores de diversidad
nucleotı́dica observados en estas poblaciones para el gen MC1R
son más altos que los valores observados en otros genes18. Se
han descrito más de 30 alelos en poblaciones europeas, y más
de 20 son variantes no sinónimas21. Es destacable que al menos
nueve de estas variantes no sinónimas están presentes en
frecuencias de más del 1% en poblaciones europeas. Cuatro de
estas mutaciones están fuertemente asociadas con el fenotipo
de cabello pelirrojo/piel clara (Asp84Glu, Arg151Cys, Arg160Trp
y Asp294His), y otras tres muestran una asociación más débil
(Val60Leu, Val92Met y Arg163Gln)22. Estudios in vitro han
mostrado que varias de estas mutaciones tienen una capacidad
reducida de ligarse a la hormona a-MSH (p. ej., Val92Met), o
para activar la adenililciclasa (p. ej., Arg151Cys, Arg160Trp y
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[()TD$FIG]
Eumelanosome
SLC24A5
OA1
TT
DAG
POMC
SILV
TRP1 TYR DCT
OCA1 (P gene)
UVR
ACTH
-MSH
-MSH
ASIP
-MSH
EDN3
ATRIN
* *
*
*
MC1R
*
LYST *
HPS1-6
cAMP
EDNRB
MYO5A
EDN3
KITLG
KIT
PAX3
MITF
SOX10
Pheomelanosome
MYO7A
RAB27A
TYR
FGFR2
Figura 3 – Representación gráfica de un melanocito que muestra proteı́nas importantes en la pigmentación. Fuente:
modificado de figura original de Norton y Shriver (comunicación personal).
Asp294His)23–25. Esto explica la asociación de estas variantes
con fenotipos caracterizados por un rico contenido en
feomelanina. Es importante reseñar que los individuos que
poseen estas variantes funcionales se queman fácilmente y
tienen una capacidad reducida para broncearse, y numerosos
estudios han indicado que estas variantes incrementan el
riesgo de diversos tipos de cáncer de piel26. Los melanocitos que
expresan estas variantes funcionales muestran una reducción
en la producción de eumelanina y un mayor efecto citotóxico
de la RUV27.
El patrón de polimorfismo del gen MC1R no se ha estudiado
tan exhaustivamente en poblaciones asiáticas como en
poblaciones europeas. Sin embargo, los datos disponibles
indican altos grados de polimorfismo en el este y sudeste de
Asia19,20,28–30. Las poblaciones asiáticas se caracterizan por altas
frecuencias de dos variantes no sinónimas, Arg163Gln y
Val92Met, que también están presentes en frecuencias mucho
más bajas en Europa30. Nakayama et al30 han descrito
recientemente tres variantes funcionales que presentan reduciones dramáticas de la actividad del receptor MC1R en
muestras asiáticas. Estas variantes están restringidas a latitudes elevadas, lo cual indica que la adaptación a los valores de
RUV ha tenido un importante papel en la distribución de las
variantes alélicas del gen MC1R en poblaciones humanas.
Los impresionantes avances en el campo de la paleogenética han permitido obtener información sobre la variación
genética presente en homı́nidos ya extintos, como los
neandertales. En concreto, un estudio reciente del grupo de
Lalueza-Fox31 ha descrito secuencias parciales del gen MC1R
en dos neandertales de Italia (Monti Lessini) y España
(El Sidrón). Ambas muestras tienen una mutación (R307G)
no descrita anteriormente en poblaciones humanas modernas. Asimismo, utilizando ensayos funcionales, estos autores
mostraron que las células que expresan esta mutación tienen
valores intracelulares de AMP cı́clico (tanto basales como
inducidos por a-MSH) sustancialmente menores que las
células que expresan el alelo alternativo. La presencia de
alelos parcialmente funcionales indica que algunos neandertales podrı́an haber sido pelirrojos y/o tener la piel clara. Dado
que la mutación R307G no se ha observado en más de 3.700
muestras contemporáneas analizadas hasta la fecha, la
interpretación más plausible de los datos es que ha habido
evolución convergente de alelos con función reducida en
neandertales y la población humana moderna, en vez de la
hipótesis alternativa de flujo génico de los neandertales al
hombre moderno.
SLC24A5. El gen «dorado» (SLC24A5) ha tenido un papel muy
importante en el proceso evolutivo que resultó en la reducción
de las concentraciones cutáneas de melanina en poblaciones
europeas32. El descubrimiento del papel de dicho gen en la
pigmentación humana tuvo lugar de un modo atı́pico.
Investigadores que trabajaban con el pez cebra (Danio rerio),
un organismo modelo utilizado en muchos laboratorios,
descubrieron que una variante alélica que truncaba la proteı́na
codificada por el gen slc24a5 causaba el fenotipo «dorado» del
pez cebra, que se caracteriza por su pigmentación reducida
con relación al fenotipo salvaje32 (fig. 4). Asimismo, se observó
que esta proteı́na está conservada en otros vertebrados, y que
se podı́a recuperar los valores de melanina inyectando ARN
mensajero humano en los embriones del pez cebra dorado. El
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Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
[()TD$FIG]
[()TD$FIG]
A
A
0.5
YRI
CHB
JPT
CEU
Heterozygosity
0.4
B
0.3
0.2
0.1
0
C
D
SLC24A5
CTXN2
NYEF2
46.00
B
46.05
SLC12A1
46.10
46.15
46.20
46.25
Position on chromosome 15 (MB)
5
46.30
AA
4
3
2
1
0
Number of individuals
Figura 4 – Fotografı́a que muestra las diferencias
pigmentarias entre el fenotipo salvaje del pez cebra (A) y el
pez cebra dorado (B). Las bandas pigmentarias del pez
cebra dorado son más claras que las del pez cebra salvaje.
Los melanóforos del pez cebra dorado (D) contienen menos
melanosomas que los del tipo salvaje (C). Fuente: Lamason
et al, 200532.
16
14
12
10
8
6
4
2
0
AG
24
GG
20
gen dorado codifica un intercambiador de cationes que tiene
un papel importante en la morfogénesis de los melanosomas y
también en la melanogénesis. Cuando los investigadores
estudiaron la información disponible para el gen humano
SLC24A5 en la base de datos del proyecto HapMap
(http://www.hapmap.org), observaron un patrón de polimorfismo muy inusual. Diversos polimorfismos de nucleótido
sencillo (single nucleotid polimorphism: SNP), incluyendo una
variante no sinónima (rs1426654) que codifica alanina o
alternativamente treonina en el aminoácido 111 de la
proteı́na, mostraban unas diferencias extremas de frecuencia
entre la muestra europea y las muestras africana y asiática.
Para el SNP rs1426654 el alelo ancestral, que codifica alanina,
es el alelo más frecuente en las muestras asiáticas y africanas
(93-100%), mientras que el alelo derivado que codifica treonina
presenta una frecuencia muy elevada (98,7-100%) en la
muestra europea. Además de este patrón atı́pico de diferenciación, en la muestra europea (al contrario que en las
muestras africana y asiática) se observó una reducción
dramática de la heterocigosidad (p. ej., variación genética),
que abarcaba una región de 150 Kb (fig. 5). Esta reducción de la
heterocigosidad es una de las caracterı́sticas tı́picas de la
acción de la selección natural en el genoma. El siguiente paso
fue investigar si el SNP rs1426654 tenı́a un papel en la variación
normal de la pigmentación. Con este fin, se analizó si el
polimorfismo rs1426654 estaba asociado con los valores de
melanina (medidos de modo cuantitativo por medio de
reflectometrı́a) en una muestra afroamericana y otra muestra
afrocaribeña. Lamason et al32 observaron que los individuos
16
12
8
0
-25
-14
0
-14
+24
Δ Melanin index
Figura 5 – A: evidencia de la acción de la selección natural
en la región del gen SLC24A5 en poblaciones europeas. Se
observa una reducción drástica de la heterocigosidad en la
muestra europea (en rojo), pero no en la muestra africana
o asiática. B: histogramas que muestran la distribución de
pigmentación en una muestra afroamericana. Los
homocigotos GG tienen mayores concentraciones de
melanina que los heterocigotos AG y los homocigotos AA
(la diferencia es 9,5 y 7 unidades pigmentarias,
respectivamente). Fuente: Lamason et al 200532.
que tenı́an uno o dos alelos que codificaban treonina tenı́an
una pigmentación más clara que los homocigotos para el alelo
ancestral que codifica alanina (fig. 5). Se estimó que el gen
SLC24A5 explica entre el 25 y el 38% de las diferencias de
pigmentación observadas entre poblaciones africanas y
europeas32. Un estudio más reciente en una muestra del sur
de Asia33 ha indicado que la variante rs1426654 es también
causante de un gran porcentaje de la variación pigmentaria en
esta muestra (más del 30%).
Este ejemplo demuestra la utilidad de estudios en modelos
animales para entender la diversidad fenotı́pica observada en
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Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
debido a mutaciones que regulan la expresión del gen OCA2.
Sulem et al42 indicaron que el SNP rs1667394, que está
localizado en el intrón 4 del gen HERC2, está fuertemente
asociado con el color de los ojos y el cabello en una muestra de
Islandia. Kayser et al43 también observaron una fuerte
asociación de polimorfismos del gen HERC2 y el color de los
ojos. Asimismo, describieron que el SNP rs916977 (el marcador
que mostraba una asociación más fuerte en dicho estudio)
presenta una distribución clinal en Europa. Por su parte, Sturm
et al44 encontraron que un SNP en el intrón 86 de HERC2,
rs12913832, predice el color del iris. Este SNP está situado en
una secuencia altamente conservada que presenta un sitio de
unión de un factor de transcripción de tipo helicasa. El alelo C
del SNP rs12913832 elimina este sitio de unión y está asociado
con un color de ojos azul. El grupo del Dr. Sturm ha postulado
que este alelo conduce a una menor expresión del gen OCA2 en
los melanocitos.
Investigaciones muy recientes han arrojado nueva luz
sobre el papel del gen OCA2 en la pigmentación humana. En
concreto, nuestro grupo de investigación ha mostrado que el
gen OCA2 también está involucrado en la variación de la
pigmentación cutánea en poblaciones asiáticas45. Uno de los
aspectos más interesantes de este hallazgo es que este proceso
evolutivo ha sido independiente del sucedido en poblaciones
europeas. Los polimorfismos asociados con el color de los ojos
en poblaciones europeas son totalmente diferentes de los
asociados con la pigmentación cutánea en poblaciones
asiáticas. Por lo tanto, la misma region del genoma ha sido
objeto de la acción de la selección natural de modo
independiente en poblaciones europeas y asiáticas.
ASIP. Como se mencionó anteriormente, la proteı́na de
señalización agouti es el antagonista del receptor MC1R, y
cuando se une a este receptor, promueve la sı́ntesis de
feomelanina. El SNP rs6058017 localizado en este gen se ha
asociado con fenotipos pigmentarios en poblaciones humanas. En concreto, se ha indicado que el alelo G de este
polimorfismo está significativamente asociado con cabello
oscuro, ojos marrones y piel oscura46,47. Un estudio reciente de
la especie humana. Adicionalmente, el patrón de polimorfismo observado en el gen SLC24A5 tiene importantes
implicaciones evolutivas. La presencia del alelo ancestral
alanina en frecuencias muy elevadas en poblaciones del este
de Asia y la falta de evidencia de la acción de la selección
natural en el gen SLC24A5 en dichas poblaciones señalan que
la reducción del contenido cutáneo de melanina tuvo lugar, al
menos parcialmente, mediante mecanismos diferentes en
Europa y el este de Asia. En el año 2007, Norton et al
caracterizaron la distribución de frecuencias alélicas del
polimorfismo rs1426654 en las muestras del panel CEPH
(Centre d’Etude du Polymorphisme Humain), que incluye
más de 1.000 individuos de 53 poblaciones de diversos
continentes35. La figura 6 muestra la distribución del alelo
ancestral que codifica el aminoácido alanina y el alelo
derivado que codifica treonina en poblaciones mundiales. El
alelo que codifica alanina está presente en frecuencias muy
altas en África subsahariana, el este y el sudeste de Asia,
América y Melanesia. Por el contrario, el alelo que codifica
treonina alcanza frecuencias del 100% en poblaciones europeas, y también está presente en frecuencias elevadas en
poblaciones geográficamente próximas, como el Medio
Oriente, el norte de África y Pakistán (frecuencias entre el
62 y el 100%).
OCA2/HERC2. El gen OCA2 (también conocido como gen p)
está asociado con una de las formas más comunes de
albinismo (albinismo oculocutáneo tipo 2). Sin embargo,
numerosos estudios recientes han demostrado que este gen
también está involucrado en la variación normal de la
pigmentación. En particular, el papel de este gen en la
variación del color de los ojos en poblaciones europeas ha
sido ampliamente demostrado en la última década. En 1996,
Eiberg y Mohr36 observaron evidencia de ligamiento de la
pigmentación del iris con la región del cromosoma 15 donde se
encuentra el gen OCA2. Numerosos estudios desde entonces
han confirmado y expandido este hallazgo37–44. Estos estudios
indican que el gen HERC2, situado muy próximo al gen OCA2,
es el determinante más importante del color de los ojos,
[()TD$FIG]
36
46
48
41
42
30
44
18 20
15
13 14
45
19
49
43
9
50
3
47
10
11
12
4
16
17
27
35
26 28
25
34 21
23 22
32
24
31
38
29
37
33
1
51
2
5
53
39
40
52
8
6
7
Figura 6 – Distribución del polimorfismo rs1426654 en las muestras del panel de diversidad del CEPH. Azul: alelo G (Ala),
amarillo: alelo A (Thr). Fuente: Norton et al, 200734.
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Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
Voisey et al48 indicó que el valor de ARN mensajero de ASIP es
aproximadamente 12 veces más bajo en melanocitos que
portan el alelo G (homocigotos GG o heterocigotos AG) que en
homocigotos AA. Los valores más bajos de agouti resultarı́an
en un antagonismo reducido a la unión de la hormona a-MSH
al receptor MC1R y, por lo tanto, en una producción más
elevada de eumelanina. Es interesante reseñar que, al igual
que ocurre con el gen MC1R, variantes en el gen ASIP también
se han asociado con diversos tipos de cáncer de piel, lo que
destaca la importancia de este sistema de señalización en la
predisposición genética a este tipo de cáncer49,50.
KITLG. Este gen codifica el ligando del receptor KIT, y tiene
un importante papel en la migración, proliferación, diferenciación y supervivencia de los melanocitos. Dos estudios
recientes han demostrado que este gen está implicado en la
variación pigmentaria. Sulem et al42 indicaron que el SNP
rs12821256, que está situado a 350 kb del gen KITLG en el
cromosoma 2, está fuertemente asociado con el color del
cabello (rubio frente a castaño; p = 1,9 10 14) en una muestra
de casi 3.000 individuos de Islandia. La asociación fue
replicada en dos muestras adicionales (una de Islandia y otra
de Holanda). Los autores especularon que este polimorfismo
debe afectar la expresión del gen KITLG, o quizá esté en
desequilibrio de ligamiento (p. ej., asociación entre marcadores genéticos situados en el mismo cromosoma) con una
variante que afecta a la expresión de dicho gen. En un estudio
independiente51, otro grupo de investigadores mostraron que
el gen KITLG tiene un efecto significativo en la pigmentación
cutánea en poblaciones humanas y, curiosamente, también en
la pigmentación de las agallas y la zona ventral de una especie
de pez espinoso (Gasterosteus aculeatus). En la especie humana
el polimorfismo rs642742, que también está alejado 326 kb del
sitio de comienzo de transcripción del gen KITLG, estaba
significativamente asociado con el color de la piel en una
muestra afroamericana. Este es otro ejemplo destacable de
evolución paralela de fenotipos pigmentarios en especies muy
alejadas filogenéticamente.
Los ejemplos arriba citados son tan sólo una muestra de los
genes que determinan la fascinante diversidad pigmentaria
observada en nuestra especie. Hoy sabemos que, además de
los ya mencionados, hay muchos otros genes (MATP, HPS3,
IRF4, TPCN2, TYR, TYRP1, SLC24A4, LYST, NPLOC4 y DSCR9) que
están involucrados en la variación de la piel, el cabello y los
ojos. Con toda seguridad, esta lista continuará incrementándose en años venideros.
Interpretación del proceso evolutivo que condujo a
la actual variación pigmentaria en la especie
humana
?
Cuáles son los principales mensajes que se pueden extraer
sobre la evolución de la pigmentación a partir de los
numerosos estudios realizados hasta la fecha?
En primer lugar, los estudios genéticos y bioinformáticos
indican que la selección natural (y quizá también la selección
sexual) ha tenido un papel muy importante en la evolución de
la pigmentación. La disponibilidad de datos genéticos de
millones de marcadores dispersos por todo el genoma en
diferentes poblaciones ha hecho posible identificar regiones
73
del genoma donde hay evidencia clara de la acción de la
selección natural. Esto es posible porque cuando la selección
natural (o sexual) favorece determinadas variantes genéticas
que confieren ventaja a los organismos portadores, deja una
huella en el genoma que se puede identificar mediante
métodos bioinformáticos. La variante favorecida por la
selección natural incrementa su frecuencia con el paso del
tiempo y, como consecuencia, se altera el patrón de
diversidad genética observada en dicha región del genoma
con relación al resto del genoma. Entre las caracterı́sticas
tı́picas de este proceso se incluyen el incremento en el
número de variantes raras, la reducción de la heterocigosidad
(diversidad genética), el incremento del desequilibrio de
ligamiento y el incremento de la diferenciación genética entre
poblaciones. Numerosos estudios bioinformáticos han
demostrado que muchos genes involucrados en la pigmentación presentan las caracterı́sticas tı́picas de la acción de la
selección natural45,52–55. En este sentido, los genes relacionados con la pigmentación ofrecen uno de los mejores
ejemplos de la huella de la acción de la selección natural en el
genoma. Otros ejemplos interesantes en la especie humana
son los cambios que se han producido en el genoma como
consecuencia de la presión selectiva debida a la malaria56 y la
adaptación al consumo de productos lácteos (p. ej., persistencia de la enzima lactasa57).
En segundo lugar, el proceso evolutivo que ha determinado
la variación pigmentaria de nuestra especie ha sido enormemente complejo. La diversidad en el color de la piel, el cabello y
los ojos se debe a la acción de numerosos genes y sus
interacciones. Como ejemplo, en un reciente estudio, Liu
et al58 indicaron que, además de variantes en la región
OCA2/HERC2 antes mencionada, polimorfismos en ocho genes
adicionales están asociados con el color de los ojos en una
muestra europea. Lo mismo se puede decir de la pigmentación
cutánea y el color del cabello. Por otro lado, también sabemos
que la selección natural ha actuado sobre numerosos genes, y
de modo muy diverso. En algunos casos, la acción de la
selección natural se limitó a un único grupo poblacional (p. ej.,
evidencia de selección en el gen SLC24A5 en Europa). En otros
casos, la selección actuó de modo independiente en el mismo
gen, pero en diferentes poblaciones, donde favoreció diferentes mutaciones (p. ej., diferente huella selectiva para el gen
OCA2 en Europa y este de Asia).
Nuestro conocimiento sobre la historia evolutiva de la
pigmentación es todavı́a bastante incompleto, pero las
investigaciones de la última década han clarificado muchos
aspectos sobre este proceso. Me gustarı́a terminar esta sección
proporcionando mi propia interpretación, basada en los datos
más recientes de que disponemos. La especie humana
anatómicamente moderna apareció en África hace aproximadamente 200.000 años, y permaneció allı́ durante decenas
de miles de años, antes de migrar a otras regiones del planeta.
Se supone que estas poblaciones africanas tenı́an la piel
oscura, ya que esto proporcionaba protección contra los
efectos nocivos de la RUV. Hace aproximadamente 50.000 años
se producen migraciones a otros continentes. Se cree que hubo
una primera migración costera que llegó a Australia/Papúa
Nueva Guinea, pasando por las costas del océano Índico. Esta
migración transcurrió primariamente en una zona tropical y,
por ello, es de suponer que la selección natural siguió
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favoreciendo una pigmentación oscura. Esta hipótesis parece
confirmarse por el hecho de que el gen MC1R, fundamental a la
hora de determinar el tipo de melanina que se sintetiza en los
melanocitos, presenta una variación genética reducida en
poblaciones africanas, del sur de Asia y de Papúa. Además de
esta migración costera, hubo otras migraciones que eventualmente desembocaron en la colonización de Europa y el
este de Asia. Al alejarse del ecuador, las poblaciones
anatómicamente modernas encontraron unas condiciones
ambientales muy diferentes de las existentes en los trópicos:
menores valores de RUV y mayores cambios estacionales.
Estas nuevas condiciones influı́an negativamente en la
sı́ntesis cutánea de la vitamina D y la piel altamente
melanizada, al contrario de lo que sucedı́a en los trópicos,
se vio desfavorecida por la selección natural. Este proceso
eventualmente condujo a la despigmentación de las poblaciones humanas en Europa y el este de Asia. Esta despigmentación ocurrió, al menos en parte, de modo independiente en
Europa y el este de Asia, y es un ejemplo fascinante de
evolución convergente. Cuándo sucedió este proceso adaptativo en Europa y el este de Asia? No lo sabemos con
seguridad, pero tiene que ser posterior a la separación de las
poblaciones europeas y asiáticas, hace aproximadamente
40.000 años. Además de la selección natural, que favoreció la
piel altamente melanizada para proteger contra los RUV en
zonas tropicales y la piel con menor contenido en melanina
para favorecer la sı́ntesis de vitamina D en zonas alejadas del
ecuador, es posible que la selección sexual (ya que la
pigmentación podrı́a influir en el atractivo sexual y, por lo
tanto, en la capacidad reproductiva) haya tenido también un
papel relevante en la distribución pigmentaria observada en la
especie humana.
?
Implicaciones de la evolución de la pigmentación
para la salud pública
En la sección anterior resumı́ las principales hipótesis
evolutivas que se han presentado para explicar la distribución
de la pigmentación en poblaciones humanas. Aunque existen
todavı́a algunos debates en relación con los factores selectivos
involucrados, se acepta generalmente que la fuerte asociación
entre la latitud y la pigmentación es principalmente el
resultado de la acción de la selección natural que promueve
la adaptación de las poblaciones humanas a las condiciones
del ambiente natural (en particular a la incidencia de RUV), un
proceso que probablemente tomó cientos de generaciones. Sin
embargo, como consecuencia de migraciones humanas
recientes, muchos individuos viven ahora en regiones geográficas con diferentes condiciones ambientales de las que
imperaban cuando la población evolucionó. Debido al importante papel que la pigmentación tiene en la protección solar y
la sı́ntesis de la vitamina D, estas migraciones recientes tienen
implicaciones importantes en la salud pública: individuos con
piel clara tienen mayor riesgo de padecer cáncer de piel,
particularmente en regiones con alta incidencia de RUV e
individuos con piel oscura que viven en regiones alejadas del
ecuador tienen mayor riesgo de enfermedades generadas por
la deficiencia o insuficiencia de vitamina D. Estos asuntos se
discuten en la siguiente sección.
Pigmentación clara e incremento del riesgo de cáncer de piel
La mayorı́a de los efectos dañinos de la luz solar (como
eritema y daño al ADN) provienen de la exposición a
longitudes de onda UV. Las melaninas son un filtro natural
de la luz solar, particularmente en el espectro UV, por lo que
no es sorprendente que el riesgo de desarrollar cáncer en la
piel esté fuertemente relacionado con el color de la piel26. La
incidencia y la mortalidad del cáncer de piel se correlacionan
fuertemente con la latitud, disminuyendo ambas lejos del
ecuador. Además, la incidencia del cáncer de piel es mayor en
poblaciones de piel clara que en poblaciones de piel oscura en
la misma latitud. En ningún otro lugar es esto más evidente
que en Australia, el paı́s con mayor incidencia de cáncer de
piel del mundo. Esto se aplica tanto al carcinoma de células
basales y al carcinoma de células escamosas como al de
melanoma maligno. La incidencia de estos tres tipos de
cáncer de piel es cerca de 10 veces mayor en Australia
(particularmente en las regiones del norte tales
como Queensland y el Territorio Norte) que en el norte de
Europa. Se ha estimado que uno de cada dos australianos
desarrollará alguna forma de cáncer de piel durante su vida
(http://www.cancercouncil.com.au/). Sin embargo, el cáncer
de piel afecta en forma desproporcionada a los individuos de
piel clara y los aborı́genes australianos tienen una incidencia
mucho menor de esta enfermedad. Un estudio reciente ha
indicado que la pigmentación constitutiva está asociada con
el riesgo de cáncer de piel59. De modo semejante, los
individuos que se queman fácilmente y que no se broncean
tienen mayor riesgo de cáncer de piel que los individuos con
otros tipos de piel60. El gen MC1R parece ser un elemento
importante en esta relación. Como se mencionó en la sección
dedicada a la base genética de la pigmentación, diversas
variantes del gen MC1R que aparecen en frecuencias
polimórficas (> 1%) en poblaciones europeas muestran una
reducción en la actividad de la proteı́na y están asociadas con
cabello pelirrojo y piel clara. Los individuos con estas
variantes tienen una capacidad escasa de bronceado, y
tienden a quemarse la piel; estos factores incrementan el
riesgo a padecer cáncer de piel61. No es sorprendente, pues,
que los principales polimorfismos asociados con cabello
pelirrojo, Arg151Cys, Arg160Trp y Asp294His, incrementen el
riesgo de padecer melanoma: ser portador de un alelo
incrementa el riesgo dos veces, y tener los dos alelos,
aproximadamente cuatro veces61. Estas variantes también
incrementan el riesgo de padecer carcinoma de células
basales, carcinoma de células escamosas y queratosis
actı́nicas61. El papel de los polimorfismos del gen MC1R en
el riesgo de cáncer de piel también está corroborado por
investigaciones recientes que indican que los melanocitos
que expresan las variantes con función alterada de MC1R son
más sensibles a los efectos citotóxicos de los rayos UV27. En
resumen, la evidencia indica que la piel clara tı́pica de
latitudes elevadas (como el norte de Europa) es un factor
significativo de riesgo de padecer diversos tipos de cáncer,
particularmente en regiones con alta incidencia de RUV. La
incidencia de cáncer de piel se ha incrementado de modo
drástico en las últimas décadas y se ha convertido en un
importante problema de salud pública, no sólo en Australia,
sino también en Europa y Norteamérica62,63, y se han
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Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
implementado numerosos programas de prevención para
limitar su impacto64,65.
Pigmentación oscura y mayor riesgo de insuficiencia y
deficiencia de vitamina D
La sı́ntesis de vitamina D a través de la exposición de la piel a la
luz solar es la fuente más abundante de vitamina D para la
mayorı́a de la gente8. La radiación UVB (280-320 nm) penetra
en la epidermis y se produce la fotólisis del 7-dehidrocolesterol
a previtamina D3, que luego sufre una isomerización
termal66,67 para convertirse en vitamina D3. La vitamina D3
entra en la circulación unida a la proteı́na transportadora de
vitamina D, y sufre dos hidroxilaciones, la primera en el
hı́gado para formar 25-hidroxivitamina D3 [25(OH)D3] y la
segunda en el riñón para formar el producto activo, 1-25dihidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3]68. Dadas las propiedades
de la melanina como un filtro natural de la RUV, no es
sorprendente que la cantidad de melanina esté inversamente
relacionada con la producción de vitamina D en la piel. De
acuerdo con Holick8, una persona con piel oscura requiere al
menos 10 veces más exposición a la luz solar que una persona
con piel clara para producir la misma cantidad de vitamina D
en su piel. Chen et al67 también han demostrado que la
conversión de 7-dehidrocolesterol epidérmico a previtamina
D3 es entre 5 y 10 veces más eficiente en personas de piel clara
que en personas de piel oscura. Por lo tanto, la sı́ntesis de
vitamina D puede verse afectada por las concentraciones de
melanina, particularmente bajo condiciones de exposición
limitada a RUV. Tal es el caso en las regiones alejadas del
ecuador, donde no existe suficiente RUV para sintetizar la
vitamina D durante un periodo sustancial del año. A una
latitud de 40o norte (Boston), hay insuficiente radiación UVB
para sintetizar vitamina D desde noviembre hasta principios
de marzo, y a una latitud de 52o norte (Edmonton, Canadá),
este periodo en que la sı́ntesis de vitamina D no es posible se
extiende desde mediados de octubre a mediados de marzo69.
El mejor indicador de los valores de vitamina D es la
concentración sérica de 25-hidroxivitamina D, que mide la
cantidad de vitamina D que resulta de la sı́ntesis cutánea y
también la proveniente de la dieta68,70. En general, concentraciones séricas inferiores a 25 nmol/l se consideran indicativas de deficiencia de vitamina D71,72, en tanto que
concentraciones inferiores a 50 nmol/l son indicativas de
insuficiencia de vitamina D72,73. Sin embargo, es importante
reseñar que cada vez más especialistas consideran valores por
debajo de 75 nmol/l como indicativos de insuficiencia.
Investigaciones recientes indican que hay una prevalencia
sorprendentemente alta de insuficiencia de vitamina D en
paı́ses alejados del ecuador, incluso en personas de piel
clara70,74–77. Sin embargo, la prevalencia de insuficiencia es
más alta entre los grupos étnicos con concentraciones más
elevadas de melanina. Una revisión reciente indica que en los
Estados Unidos, a latitudes equivalentes (25-34,5oN), la
prevalencia de insuficiencia de vitamina D es muy alta en
afroamericanos (52-76%), intermedia en hispanos (18-50%), y
más baja en personas de origen europeo (8-31%)78. Scragg
et al79 también indicaron que en Nueva Zelanda (latitud 40oS),
los maorı́es e isleños del Pacı́fico muestran concentraciones
significativamente más bajas de 25(OH)D que los individuos de
75
origen europeo, después de controlar por los efectos de la
edad, el sexo y la estación del año. Desafortunadamente, la
mayorı́a de estos estudios no midieron la ingesta de vitamina
D en la dieta, que también puede presentar variaciones entre
los grupos étnicos80. Sin embargo, un estudio publicado por
Harris y Dawson-Hughes81 indicó que, en Boston (latitud 40o
norte), los valores de 25(OH)D eran sustancialmente más bajos
en mujeres afroamericanas que en mujeres de origen europeo,
incluso después de considerar el efecto del peso corporal y la
ingesta de vitamina D. En un estudio reciente, nuestro grupo
de investigación82 evaluó las concentraciones de vitamina D
en una muestra de jovenes (n = 107) de diferentes grupos
étnicos en Toronto (Canadá). Se utilizó un diario de alimentación de 7 dı́as para medir la ingesta de vitamina D y un
reflectómetro para medir el contenido de melanina en la piel.
Casi el 75% de los individuos estudiados tenı́an valores
insuficientes de vitamina D (definidos como concentraciones
séricas de 25(OH)D inferiores a 50 nmol/l), pero habı́a
diferencias significativas entre los diferentes grupos étnicos
(p < 0,001). En concreto, los valores de 25(OH)D eran más
elevados en individuos de origen europeo que en individuos
originarios del este de Asia (China, Japón) o el sur de Asia
(India, Pakistán). Un análisis de regresión lineal indicó que los
valores de 25(OH)D estaban correlacionados positivamente
con la ingesta de vitamina D (p < 0,001), y negativamente con
la pigmentación de la piel (p = 0,023).
La actual epidemia de insuficiencia de vitamina D es de
relevancia en la salud pública, no sólo por el bien conocido
efecto de la vitamina D en el metabolismo óseo, sino también
por su papel importante en la protección contra muchas
condiciones crónicas. Investigaciones recientes indican que,
además del hı́gado y el riñón, otros tejidos tienen receptores
de la vitamina D, y son capaces de sintetizar el metabolito
activo de la vitamina D, 1,25(OH)2D3, a partir de su precursor
25(OH)D83,84. Esta vı́a extrarrenal explica los efectos de la
vitamina D en la inmunomodulación y la regulación del
crecimiento y desarrollo celular (fig. 7). Aparentemente,
valores adecuados de vitamina D son importantes no sólo
para protección contra el raquitismo, la osteomalacia u
osteoporosis, sino también para la protección contra varios
tipos de cáncer (como cáncer de mama, colon y próstata),
enfermedades autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide,
lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple), enfermedades cardiovasculares e infecciones microbianas (p. ej.,
tuberculosis)8,83,85. En opinión de la mayorı́a de los expertos
en vitamina D, la concentración sérica deseable de 25(OH)D
es > 75 nmol/l, y las recomendaciones de ingesta adecuada
de vitamina D de muchos paı́ses son insuficientes para
garantizar valores óptimos de vitamina D, por lo que es
necesario reevaluar estas recomendaciones86. Dadas las
importantes funciones autocrinas y endocrinas de la
vitamina D, asegurar que la mayorı́a de la población tiene
valores óptimos de vitamina D se ha convertido en un
importante objetivo para la salud pública. Se necesitan
más estudios para evaluar el efecto de factores tales como
la edad, la dieta, la pigmentación cutánea, la localización
geográfica y la intensidad del sol en la sı́ntesis de
vitamina D, y para definir la cantidad de suplementos
de vitamina D requeridos para prevenir problemas de salud
en individuos de diferentes grupos étnicos.
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Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
[()TD$FIG]
1,25(OH)2D
Calcium homeostasis
Muscle health
Bone health
Blood pressure regulation
Cardiovascular health
Neurodevelopment
Immunomodulation
1,25(OH)2D
Immunomodulation
• Prevention of
autoimmune diseases
• Control of invading
pathogens
1,25(OH)2D
Regulation of cell growth
and differentiation
Vitamin D
Kidney
25(OH)D
Liver
Monocytes
Macrophages
Prostate gland
Breast
Colon
Lung
Keratinocytes
Figura 7 – Órganos y tejidos capaces de sintetizar la forma activa de la vitamina D, 1,25(OH2)D3, que muestran sus múltiples
papeles fisiológicos. Fuente: Hollis y Wagner, 200684.
Conclusiones
En este manuscrito, he revisado nuestro conocimiento actual
de la evolución de la pigmentación de nuestra especie. La
pigmentación muestra una notable diversidad en poblaciones
humanas, y en este sentido, es un rasgo atı́pico; numerosos
estudios genéticos han indicado que la proporción promedio
de variación genética debida a las diferencias entre los
principales grupos continentales es sólo del 10-15% del total
de la variación genética. En contraste, la pigmentación
cutánea muestra grandes diferencias entre las poblaciones
continentales. La razón de esta discrepancia puede ser
explicada principalmente por la gran influencia de la selección
natural, la cual ha conformado la distribución de la pigmentación de acuerdo con un claro gradiente latitudinal. Es
erróneo, por lo tanto, suponer que las grandes diferencias
observadas en la pigmentación cutánea pueden ser extrapoladas a la mayorı́a de los rasgos humanos. De hecho, los rasgos
fuertemente conformados por la selección natural son
notoriamente inapropiados para descifrar relaciones entre
las poblaciones. Las clasificaciones poblacionales basadas en
rasgos sujetos a una fuerte selección natural reflejan los
factores ambientales subyacentes. En este caso particular, una
clasificación derivada de la pigmentación cutánea principalmente captura las diferencias de exposición a la RUV entre las
poblaciones, y muestra muy pobre concordancia con las
clasificaciones basadas en marcadores neutrales, los cuales
son las herramientas apropiadas que se utilizan para explorar
la historia humana. Es por lo tanto desafortunado que la
pigmentación haya sido un rasgo omnipresente en las
clasificaciones «raciales» que explican de modo inadecuado
la diversidad observada en la especie humana. El estudio de los
genes causantes de la diversidad de la pigmentación humana
pone de manifiesto la naturaleza tipo mosaico de la variación
genética. Nuestro genoma está compuesto de mirı́adas de
segmentos con diferentes patrones de variación e historias
evolutivas. Debido al reciente origen de nuestra especie, la
mayorı́a de los segmentos muestran pequeñas diferencias
entre poblaciones humanas, pero algunas regiones genómicas, particularmente aquellas bajo la influencia de la selección
natural, se separan considerablemente del patrón promedio
del genoma humano y muestran mayores diferencias entre
poblaciones. Estas regiones genómicas probablemente tuvieron un papel clave en el proceso de adaptación de las
poblaciones humanas a los diferentes ambientes y también
podrı́an explicar algunas de las diferencias poblacionales
descritas en los riesgos de enfermedad o en el metabolismo de
fármacos. Por lo tanto, de la misma forma que es erróneo
extrapolar los patrones de variación observados en los rasgos
superficiales, tales como la pigmentación, al resto del genoma,
es incorrecto sugerir, basándose en el marco genómico
«promedio», que la variación entre poblaciones humanas es
irrelevante. En mi opinión, es paradójico que en el siglo XXI y
con el proyecto del genoma humano ya finalizado, tengamos
un conocimiento tan incompleto sobre la base genética de
la pigmentación. Hay muchas razones por las cuales elucidar
la base genética y la historia evolutiva de la pigmentación es
importante.
1. La pigmentación es un rasgo que deberı́a usarse como
ejemplo de los problemas que se pueden derivar de una
interpretación simplista de la variación humana, y para
educar al público en general sobre la importancia de
estudiar la variación utilizando un enfoque evolutivo en
lugar de tipológico.
2. La pigmentación puede ser muy útil para entender la
arquitectura genética de rasgos complejos. La pigmentación de las áreas no expuestas de la piel (pigmentación
constitutiva) está relativamente poco afectada por las
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influencias ambientales cuando se compara con otros
rasgos complejos, como la diabetes o la presión arterial, y
esto proporciona una oportunidad única para estudiar
interacciones gen-gen sin el efecto de factores ambientales
que confunden la situación.
3. La pigmentación es relevante desde la perspectiva de la
salud pública, por su papel crı́tico en la protección solar y la
sı́ntesis de la vitamina D. Nuestro entendimiento de los
genes involucrados en la variación normal de la pigmentación ha aumentado considerablemente en la última década.
A la velocidad actual de los descubrimientos, la próxima
década esclarecerá muchos de los vacı́os que quedan en
nuestro conocimiento de la arquitectura genética y la
historia evolutiva de este fascinante fenotipo.
Reconocimientos
EJP posee apoyo para la investigación del Consejo Canadiense
para la Investigación de las Ciencias Naturales y la Ingenierı́a
(NSERC), de la Fundación Canadiense para la Innovación (CFI),
el Fondo para la Innovación de Ontario (OIT) y el Premio de
Investigación Temprana (ERA) del Gobierno de Ontario. Partes
de este artı́culo fueron traducidos por el Dr. Juan L. Aguirre a
partir de su versión original inglesa para la revista de
divulgación cientı́fica Conocimiento.
Puntos clave
Las diferencias pigmentarias entre los principales grupos poblacionales se deben a la diversidad observada
en la cantidad y el tipo de melanina sintetizada en los
melanocitos, y la forma y la distribución de los melanosomas en los queratinocitos.
La distribución de la pigmentación de la piel en la
especie humana difiere de la observada en otras caracterı́sticas fenotı́picas y en la mayorı́a de los marcadores genéticos. La pigmentación cutánea muestra
una fuerte correlación con la latitud.
Esta distribución se ha explicado como resultado de la
necesidad de protección contra los efectos dañinos de
la radiación ultravioleta en zonas tropicales y la necesidad de favorecer la sı́ntesis de vitamina D en zonas
alejadas del ecuador.
Muchos genes involucrados en la pigmentación muestran la huella de la acción de la selección natural, que
favoreció ciertas variantes alélicas dependiendo de las
condiciones ambientales.
El proceso evolutivo que condujo a la despigmentación
en Europa y este de Asia tuvo lugar, al menos en parte,
de modo independiente, y es un ejemplo claro de
evolución convergente.
La variación observada en el contenido y el tipo de
melanina en la piel es relevante en términos de salud
pública, debido a su influencia en el riesgo de cáncer de
piel, ası́ como el riesgo de padecer deficiencia de vitamina D.
77
b i b l i o g r a f í a
1. Barsh GS. What controls variation in human skin color?
PLoS Biol. 2003;1:19–22.
2. Relethford JH. Apportionment of global human genetic
diversity based on craniometrics and skin color. Am J Phys
Anthropol. 2002;118:393–8.
3. Tishkoff SA, Kidd KK. Implications of biogeography of
human populations for ‘‘race’’ and medicine. Nat Genet.
2004;36:S21–7.
4. Sturm RA, Frudakis TN. Eye colour: portals into
pigmentation genes and ancestry. Trends Genet.
2004;20:327–32.
5. Robins AH. Biological perspectives on human pigmentation.
Cambridge, Nueva York: Cambridge University Press; 1991.
6. Jablonski NG. The evolution of human skin and skin color.
Annu Rev Anthropol. 2004;33:585–623.
7. Jablonski NG, Chaplin G. The evolution of human skin
coloration. J Hum Evol. 2000;39:57–106.
8. Holick MF, Vitamin D. A millennium perspective. J Cell
Biochem. 2003;88:296–307.
9. Darwin C. The descent of man. Londres: Murray; 1871.
10. Aoki K. Sexual selection as a cause of human skin color
variation: Darwin’s hypothesis revisited. Ann Hum Biol.
2002;29:589–608.
11. Diamond J. The rise and fall of the third chimpanzee.
Londres: Radius; 1991.
12. Wassermann HP. Human pigmentation and environmental
adaptation. Arch Environ Health. 1965;11:691–4.
13. Post PW, Daniels F, Binford RT. Cold injury and the evolution
of ‘white’ skin. Hum Biol. 1975;39:131–43.
14. Valverde P, Healy E, Jackson I, Rees JL, Thody AJ. Variants of
the melanocyte-stimulating hormone receptor gene are
associated with red hair and fair skin in humans. Nat Genet.
1995;11:328–30.
15. Schaffer JV, Bolognia JL. The melanocortin-1 receptor: red
hair and beyond. Arch Dermatol. 2001;137:1477–85.
16. Bastiaens M, Ter Huurne J, Gruis N, Bergman W, Westendorp
R, Vermeer BJ, et al. The melanocortin-1 receptor gene is the
major freckle gene. Hum Mol Genet. 2001;10:1701–8.
17. Naysmith L, Waterston K, Ha T, Flanagan N, Bisset Y, Ray A,
et al. Quantitative measures of the effect of the
melanocortin 1 receptor on human pigmentary status. J
Invest Dermatol. 2004;122:423–8.
18. Makova K, Norton H. Worlwide polymorphism at the MC1R
and normal pigmentation variation in humans. Peptides.
2005;26:1901–8.
19. Rana BK, Hewett-Emmett D, Jin L, Chang BH, Sambuughin N,
Lin M, et al. High polymorphism at the human melanocortin
1 receptor locus. Genetics. 1999;151:1547–57.
20. Harding RM, Healy E, Ray AJ, Ellis NS, Flanagan N, Todd C,
et al. Evidence of variable selective pressures at MC1R. Am J
Hum Genet. 2000;66:1351–61.
21. Sturm RA, Teasdale RD, Box NF. Human pigmentation
genes: identification, structure and consequences of
polymorphic variation. Gene. 2001;277:49–62.
22. Duffy D, Box N, Chen W, Palmer JS, Montgomery GW, James
MR, et al. Interactive effects of MC1R and OCA2 on
melanoma risk phenotypes. Hum Mol Genet. 2004;13:
447–61.
23. Xu X, Thornwall M, Lundin L, Chhajlani V. Val92Met variant
of the melanocyte stimulating hormone receptor gene. Nat
Genet. 1996;14:384.
24. Frändberg P, Doufexis M, Kapas S, Chhajlani J. Human
pigmentation phenotype: a point mutation generates
nonfunctional MSH receptor. Biochem Biophys Res
Commun. 1998;245:490–2.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 14/03/2011. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
78
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
25. Schiöth HB, Phillips SR, Rudzish R, Birch-Machin MA,
Wikberg JE, Rees JL. Loss of function mutations of the
human melanocortin 1 receptor are common and are
associated with red hair. Biochem Biophys Res Commun.
1999;260:488–91.
26. Rees JL. The genetics of sun sensitivity in humans. Am J
Hum Genet. 2004;75:739–51.
27. Scott MC, Wakamatsu K, Ito S, Kadekaro AL, Kobayashi N,
Groden J, et al. Human melanocortin 1 receptor variants,
receptor function and melanocyte response to RUV
radiation. J Cell Sci. 2002;115:2349–55.
28. Yao YG, Lu XM, Luo HR, Li WH, Zhang YP. Gene admixture in
the Silk Road region of China: evidence from mtDNA and
melanocortin 1 receptor polymorphisms. Genes Genet Syst.
2000;75:173–8.
29. Peng S, Lu XM, Luo HR, Xiang-Yu JG, Zhang YP.
Melanocortin-1 receptor gene variants in four Chinese
ethnic populations. Cell Res. 2001;11:81–4.
30. Nakayama K, Soemantri A, Jin F, Dashnyam B, Ohtsuka R,
Duanchang P, et al. Identification of novel functional
variants of the melanocortin 1 receptor gene originated
from Asians. Hum Genet. 2006;119:322–30.
31. Lalueza-Fox C, Römpler H, Caramelli D, Stäubert C, Catalano
G, Hughes D, et al. A melanocortin 1 receptor allele suggests
varying pigmentation among Neanderthals. Science.
2007;318:1453–5.
32. Lamason RL, Mohideen MA, Mest JR, Wong AC, Norton HL,
Aros MC, et al. SLC24A5, a putative cation exchanger, affects
pigmentation in zebrafish and humans. Science.
2005;310:1782–6.
33. Stokowski RP, Pant PV, Dadd T, Fereday A, Hinds DA, Jarman
C, et al. A genomewide association study of skin
pigmentation in a South Asian populations. Am J Hum
Genet. 2007;81:1119–32.
34. Norton HL, Kittles RA, Parra E, McKeigue P, Mao X, Chen K,
et al. Genetic evidence for the convergent evolution of light
skin in Europeans and East Asians. Mol Biol Evol.
2007;24:710–22.
35. Cann HM, De Toma C, Cazes L, Legrand MF, Morel V, Piouffre
L, et al. A human genome diversity cell line panel. Science.
2002;296:261–2.
36. Eiberg H, Mohr J. Assignment of genes coding for brown eye
colour (BEY2) and brown hair colour (HCL3) on chromosome
15q. Eur J Hum Genet. 1996;4:237–41.
37. Rebbeck TR, Kanetsky PA, Walker AH, Holmes R, Halpern
AC, Schuchter LM, et al. P gene as an inherited biomarker of
human eye color. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2002;11:782–4.
38. Frudakis T, Thomas M, Gaskin Z, Venkateswarlu K, Chandra
KS, Ginjupalli S, et al. Sequences associated with human iris
pigmentation. Genetics. 2003;165:2071–83.
39. Zhu G, Evans DM, Duffy DL, Montgomery GW, Medland SE,
Gillespie NA, et al. A genome scan for eye color in 502 twin
families: most variation is due to a QTL on chromosome 15q.
Twin Res. 2004;7:197–210.
40. Posthuma D, Visscher PM, Willemsen G, Zhu G, Martin NG,
Slagboom PE, et al. Replicated linkage for eye color on 15q
using comparative ratings of sibling pairs. Behav Genet.
2006;36:12–7.
41. Duffy DL, Montgomery GW, Chen W, Zhao ZZ, Le L, James
MR, et al. A three-single-nucleotide polymorphism
haplotype in intron 1 of OCA2 explains most human eyecolor variation. Am J Hum Genet. 2007;80:241–52.
42. Sulem P, Gudbjartsson DF, Stacey SN, Helgason A, Rafnar T,
Magnusson KP, et al. Genetic determinants of hair, eye
and skin pigmentation in Europeans. Nat Genet.
2007;39:1443–52.
43. Kayser M, Liu F, Janssens ACJW, Rivadeneira F, Lao O, Van
Duijn K, et al. Three genome-wide association studies and a
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
linkage analysis identify HERC2 as a human iris color gene.
Am J Hum Genet. 2008;82:411–23.
Sturm RA, Duffy DL, Zhao ZZ, Leite FPN, Stark MS, Hayward
NK, et al. A single SNP in an evolutionary conserved region
within intron 86 of the HERC2 gene determines human bluebrown eye color. Am J Hum Genet. 2008;82:424–31.
Edwards M, Bigham A, Tan J, Li S, Gozdzik A, Ross K, et al.
Association of the OCA2 polymorphism His615Arg with
melanin content in East Asian populations: further evidence
of convergent evolution of skin pigmentation. PloS Genetics.
2010;6:e1000867.
Kanetsky PA, Swoyer J, Panossian S, Holmes R, Guerry D,
Rebbeck TR. A polymorphism in the agouti signaling protein
gene is associated with human pigmentation. Am J Hum
Genet. 2002;70:770–5.
Bonilla C, Boxill LA, Donald SA, Williams T, Sylvester N,
Parra EJ, et al. The 8818G allele of the agouti signaling
protein (ASIP) gene is ancestral and is associated with
darker skin color in African Americans. Hum Genet.
2005;116:402–6.
Voisey J, Gomez-Cabrera M, Del C, Smit DJ, Leonard JH,
Sturm RA, Van Daal A. A polymorphism in the agouti
signaling protein (ASIP) is associated with decreased levels
of mRNA. Pigment Cell Res. 2006;19:226–31.
Gudbjartsson DF, Sulem P, Stacey SN, Goldstein AM, Rafnar
T, Sigurgeirsson B, et al. ASIP and TYR pigmentation
variants associate with cutaneous melanoma and basal cell
carcinoma. Nat Genet. 2008;40:886–91.
Nan H, Kraft P, Hunter DJ, Han J. Genetic variants in
pigmentation genes, pigmentary phenotypes, and risk of
skin cancer in Caucasians. Int J Cancer. 2009;125:909–17.
Miller CT, Beleza S, Pollen AA, Schluter D, Kittles RA, Shriver
MD, et al. cis-regulatory changes in Kit Ligand expression
and parallel evolution of pigmentation in sticklebacks and
humans. Cell. 2007;131:1179–89.
Izagirre N, Garcia I, Junquera C, De la Rua C, Alonso S. A scan
for signatures of positive selection in candidate loci for skin
pigmentation in humans. Mol Biol Evol. 2006;23:1697–706.
McEvoy B, Beleza S, Shriver MD. The genetic architecture of
normal variation in human pigmentation: an evolutionary
perspective and model. Hum Mol Genet. 2006;15:R176–81.
Myles S, Somel M, Tang K, Kelso J, Stoneking M. Identifying
genes underlying pigmentation differences among human
populations. Hum Genet. 2007;120:613–21.
Lao O, De Gruijter JM, Van Duijn K, Navarro A, Kayser M.
Signatures of positive selection in genes associated with
human skin pigmentation as revealed from analyses of single
nucleotide polymorphisms. Ann Hum Genet. 2007;71:354–69.
Kwiatkowski DP. How malaria has affected the human
genome and what human genetics can teach us about
malaria. Am J Hum Genet. 2005;77:171–92.
Gerbault P, Moret C, Currat M, Sanchez-Mazas A. Impact of
selection and demography on the diffusion of lactase
persistence. PLoS One. 2009;4:e6369.
Liu F, Wollstein A, Hysi PG, Ankra-Badu GA, Spector TD, Park
D, et al. Digital quantification of human eye color highlights
genetic association of three new loci. PLoS Genet.
2010;6:e1000934.
Dwyer T, Blizzard L, Ashbolt R, Plumb J, Berwick M,
Stankovich JM. Cutaneous melanin density of Caucasians
measured by spectrophotometry and risk of malignant
melanoma, basal cell carcinoma, and squamous cell
carcinoma of the skin. Am J Epidemiol. 2002;155:614–21.
Armstrong BK, Kricker A. Skin cancer. Dermatol Clin.
1995;13:583–94.
Sturm RA. Skin colour and skin cancer – MC1R, the genetic
link. Melanoma Res. 2002;12:405–16.
Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J
Dermatol. 2002;146:24–30.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 14/03/2011. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
63. Tucker MA, Goldstein AM. Melanoma etiology: where are
we? Oncogene. 2003;22:3042–52.
64. Saraiya M, Glanz K, Briss PA, Nichols P, White C, Das D, et al.
Interventions to prevent skin cancer by reducing exposure
to ultraviolet radiation: a systematic review. Am J Prev Med.
2004;27:422–66.
65. Stanton WR, Janda M, Baade PD, Anderson P. Primary
prevention of skin cancer: a review of sun protection in
Australia and internationally. Health Promot Int.
2004;19:369–78.
66. Webb AR. Who, what, where and when – influences on
cutaneous vitamin D synthesis. Prog Biophys Mol Biol.
2006;92:17–25.
67. Chen TC, Chimeh F, Lu Z, Mathieu J, Person KS, Zhang A,
et al. Factors that influence the cutaneous synthesis and
dietary sources of vitamin D. Arch Biochem Biophys.
2007;460:213–7.
68. Holick MF. The vitamin D epidemic and its health
consequences. J Nutr. 2005;135:2739S–48S.
69. Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and
latitude on the cutaneous synthesis of vitamin-D3 Exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will
not promote vitamin-D3 synthesis in human-skin. J Clin
Endocrinol Metab. 1988;67:373–8.
70. Vieth R, Cole DE, Hawker GA, Trang HM, Rubin LA.
Wintertime vitamin D insufficiency is common in young
Canadian women, and their vitamin D intake does not
prevent it. Eur J Clin Nutr. 2001;55:1091–7.
71. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D
concentrations, and safety. Am J Clin Nutr. 1999;69:842–56.
72. Lips P. Which circulating level of 25-hydroxyvitamin D is
appropriate? J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89-90:611–4.
73. Hanley DA, Davison KS. Vitamin D insufficiency in North
America. J Nutr. 2005;135:332–7.
74. Lamberg-Allardt CJ, Outila TA, Karkkainen MU, Rita HJ,
Valsta LM. Vitamin D deficiency and bone health in healthy
adults in Finland: could this be a concern in other parts of
Europe? J Bone Miner Res. 2001;16:2066–73.
75. Rucker D, Allan JA, Fick GH, Hanley DA. Vitamin D
insufficiency in a population of healthy western Canadians.
Can Med Assoc J. 2002;166:1517–24.
79
76. Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, Holick MF. Vitamin D
insufficiency among free-living healthy young adults. Am J
Med. 2002;112:659–62.
77. Rejnmark L, Jorgensen ME, Pedersen MB, Hansen JC,
Heickendorff L, Lauridsen AL, et al. Vitamin D insufficiency
in Greenlanders on a westernized fare: ethnic differences in
calcitropic hormones between Greenlanders and Danes.
Calcif Tissue Int. 2004;74:255–63.
78. Calvo MS, Whiting SJ. Prevalence of vitamin D insufficiency
in Canada and the United States: Importance to health
status and efficacy of current food fortification and dietary
supplement use. Nutr Rev. 2003;61:107–13.
79. Scragg R, Holdaway I, Singh V, Metcalf P, Baker J, Dryson E.
Serum 25-hydroxyvitamin D3 is related to physical activity
and ethnicity but not obesity in a multicultural workforce.
Aust N Z J Med. 1995;25:218–23.
80. Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN. Vitamin D intake: a global
perspective of current status. J Nutr. 2005;135:310–6.
81. Harris SS, Dawson-Hughes B. Seasonal changes in
plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations of young
American black and white women. Am J Clin Nutr.
1998;67:1232–6.
82. Gozdzik A, Barta JL, Wu H, Wagner D, Cole DE, Vieth R, et al.
Low wintertime vitamin D levels in a sampleof healthy
young adults of diverse ancestry living in the Toronto area:
associations with vitamin D intake and skin pigmention.
BMC Public Health. 2008;8:336.
83. Peterlik M, Cross HS. Vitamin D and calcium deficits
predispose for multiple chronic diseases. Eur J Clin Invest.
2005;35:290–304.
84. Hollis BW, Wagner CL. Nutritional vitamin D status during
pregnancy: reasons for concern. Can Med Assoc J.
2006;174:1287–90.
85. Giovannucci E. The epidemiology of vitamin D and cancer
incidence and mortality: a review (United States). Cancer
Causes Control. 2005;16:83–95.
86. Vieth R, Bischoff-Ferrari H, Boucher BJ, Dawson-Hughes B,
Garland CF, Heaney RP, et al. The urgent need to
recommend an intake of vitamin D that is effective. Am J
Clin Nutr. 2007;85:649–50.