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Ansia, depressione e BPCO
"Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?" Marcello Nardini, Antonello Bellomo*, Massimiliano Carrisi* Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche Università di Bari *Dipartimento di Scienze Mediche e del Lavoro, Sezione di Psichiatria Università di Foggia Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- Considerazioni generali • Circa i tre quarti dei pazienti affetti da BPCO avanzata non riescono a compiere le normali attività quotidiane [2] con ricadute sulla qualità della vita personale, dei famigliari e dei caregiver in generale; • L'onere finanziario totale delle malattie polmonari in Europa ammonta a circa 102 miliardi di Euro e la BPCO contribuisce a circa la metà di questa somma [3] • La BPCO ha anche un prezzo “nascosto”: il suo effetto sulla salute mentale dei pazienti e dei familiari che prestano loro le cure. La mancanza di consapevolezza di questo aspetto rende spesso difficile, per i medici, la valutazione corretta e completa dell'impatto di questa malattia [4] 3. Loddenkemer R, Gibson GJ and Sibille Y. The burden of lung disease in Europe: data from the first European White Book. 4. Vogelmeier C, Partridge MR, Stahl E. Burden of exacerbations in COPD: the patient’s perspective. Presented at the American Thoracic Society meeting 2004 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Bethesda, MD: National Institutes of Health (NIH publication no. 2701, 2003). Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- Considerazioni generali La possibilità che la condizione psicologica possa influenzare la percezione del respiro e che la malattia polmonare cronica possa avere risvolti psicologici rivestono oggi un notevole interesse nel mondo scientifico. Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- Considerazioni generali FATTORI SCATENANTI INTERNI/ESTERNI MINACCIA PERCEPITA ANSIA INTERPRETAZIONE ERRONEA SINTOMI SOMATICI/COGNITIVI EVITAMENTO E COMPORTAMENTI PROTETTIVI Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- Considerazioni generali • La frequenza dei disturbi d’ansia (soprattutto disturbo d’ansia generalizzato e disturbi di panico) nei pazienti con BPCO è maggiore rispetto alla popolazione generale. • La frequenza dei disturbi depressivi è più elevata in rapporto alla maggiore gravità o alla peggiore gestione terapeutica. Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- Considerazioni generali • Sintomi di ansia e di depressione si manifestano assai frequentemente in pazienti con BPCO, ma vengono riconosciuti in meno del 50% dei casi (Wells et al., 1989; Williams, 1999 [6]). • I dati di letteratura suggeriscono che nei pazienti con patologia polmonare cronica, la valutazione della percezione della dispnea, dei disturbi psicologici e l’osservazione di ogni evento stressante dovrebbero essere considerati importanti quasi quanto l’esame della funzionalità respiratoria. (Chetta et al., 2005 [5]). • A fronte di queste evidenze gli studi che valutano l’efficacia dei trattamenti (farmacologici, psicoterapeutici e di riabilitazione polmonare) sono scarsi e non conclusivi. Necessitano ulteriori ricerche. 5. Chetta et al, Respiration 2005 6. Wells KB, Hays RD, Burnam MA, et al. Detection of depressive disorder for patients receiving prepaid of fee-forservice care: results from the Medical Outcomes Study. JAMA, 1989, 262, 3298-3302 Williams JW Jr., Mulrow CD, Kroenke K. et al. Case-finding for depression in primary care: a randomized trial. Am J Med, 1999, 106, 36-43 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- Considerazioni generali • Il primo studio che ha messo in correlazione la presenza di sintomi depressivi ed ansiosi in 77 pazienti affetti da BPCO risale al 1985 (Light et al., 1985 [7]). • Nel 1991, Zandeberg osservava che non solo la sintomatologia ansiosa è maggiore nei pazienti con BPCO ma che è vero anche il contrario e cioè che la prevalenza di disturbi respiratori è maggiore nei soggetti affetti da disturbi di panico (47%) rispetto a qualunque altra patologia psichiatrica. 7. Light RW, Merrill EJ, Despars JA et al. Prevalence of depression and anxiety in patients with COPD: relationship to functional capacity. Chest, 1985, 87, 35-38 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- epidemiologia • Kellner e Wittchen [8-9] nel 1992 e nel 1994 osservano che la prevalenza del Disturbo d’ansia generalizzato, valutato utilizzando metodologie standardizzate di diagnosi, variava dal 10 al 15.8% nella popolazione affetta rispetto al 3.6-5.1% della popolazione generale. • La sintomatologia depressiva soggetti anziani affetti; la severità più gravi quanto maggiore è (Yohannes, 1998 [1O]). è ed il maggiormente presente nei i sintomi depressivi sarebbero grado di disabilità indotta 8. Kellner R, Samet J, Pathak D. Dyspnea, anxiety, and depression in chronic respiratory impairment. Gen Hosp Psychiatry, 1992, 14, 20-28 9. Wittchen HU, Zhao S., Kessler RC et al. DSM III-R generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry, 1994, 51, 355-364 10. Yohannes et al. Depression in elderly patients with disabling chronic obstructive pulmonary disease. Age Aging, 1998 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici Study Instruments Participants Aghanwa et al., 2001 Clinical evaluation based on ICD-l0 N = 30 patients with COPD and 30 healthy controls 10% of COPD patients met ICD-10 criteria for Generalized Anxiety Disorder cornpared with 3.3% of health controls Aydin et al., 2001 Composite international Diagnostic Interview (ClDI) N = 38 COPD patients 15.8% met DSM-IV criteria for Generalized Anxiety Disorder Borak et al., 1998 Manifest Anxiety Scale (MAS) N = 49 COPD patients 49% had high levels of anxiety (scored 7-10 on MAS); 51% had moderate levels of anxiety (scored 46 on MAS) Engtrom et al., 1996 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) N= 68 COPD patients 13% had pathologicallevels of anxiety (> 10 on HADS) Karajgi et al., 1990 Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID) N = 50 COPD patients 16% had some anxiety disorder; 8% had panic disorder Kim et al., 2000 Beck Anxiety Inventory (BAI) N = 43 COPD patients 32.6% had moderate to severe anxiety (BAI>15) Kvaal et al., 2001 State-Trai t Anxiety Inventory (STAI) N = 98 geriatric patients, including 17 with COPD COPD patients had higher on STAI t.han patients with heart disease, cancer, and other medical problems Light et al., 1985 State-Trait Anxiety Inventory (STAI) N = 45 COPD patients 2% had moderate anxiety (>2 SO above mean on STAI); 13% had mild anxiety (1-2 SO abovemean on STAI) Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici Moore & Zebb, 1999 Panic Attack Question naire-Revised; Anxiety Disorders Interview Schedule-IV modified for self-report N = 28 COPD patients 32% met DSM-IV criteria for panic disorder Porzelius et al., 1992 Self-report frequency of panic attacks in last 3 weeks N = 48 COPD patients 37% reported a panic attack Prigatano et al., 1984 Profile of Moods State (POMS) N =985 COPD patients and 25 healthy controls COPD patients scored significantly higher than healthy controls on tension-anxiety scale Withers, Rudkin, & White,1999 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) N = 95 COPD patients 29.2% had significant anxiety Yellowlees et al., 1987 Clinical psychiatric interview N = 50 COPD patients 24% had Panic Disorder; 10% had Generalized Anxiety Disorder Yohannes, Baldwin, & Connolly, 2000 Geriatric Mental State Schedule N = 137 COPD patients 18% were clinically anxious Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici • La frequenza dei disturbi d’ansia nei soggetti affetti da BPCO riscontrata negli studi citati in tabella oscilla dal 13 al 51% e risulta comunque sempre maggiore non solo rispetto alla popolazione generale ma anche rispetto ai disturbi d’ansia riscontrati in soggetti affetti da altre gravi patologie quali insufficienza cardiaca, carcinomi, e altre ancora (Kvaal, 2001 [11]). 11. Kvaal K, Macijauskiene J., Engedal K et al. High prevalence of anxiety symptoms in hospitalized geriatric patients. Int J. Geriatr Psychiatry, 2001, 16, 690-693 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici In uno studio del 2004, Wagena et al. hanno riscontrato uno stretto legame fra alcune patologie respiratorie (asma e bronchite cronica), disturbi d’ansia e depressivi differenziati per abitudine tabagica. E’ emerso che i soggetti affetti da bronchite cronica hanno un’aumentata prevalenza di ansia e depressione in funzione soprattutto della pregressa abitudine tabagica (ex fumatori). Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici • La sintomatologia ansiosa risulta associata in modo significativo alla riduzione della funzionalità respiratoria; sintomatologia depressiva ed ansiosa, deficit della funzionalità respiratoria e gravità della malattia si influenzano reciprocamente (Kim, 2000 [13]). • L’ansia si associa alla dispnea (Gift, 1986 [14]), alla capacità polmonare forzata (Kim, 2000; Kval, 2001 [15]) ed alla presenza di sintomi respiratori (Keller 1992 [16]). • Infine, l’ansia risulta essere un indice predittivo della frequenza delle ospedalizzazioni per riacutizzazione di BPCO. 13. Kim HF, Kunik ME, Molinari VA et al. Functional impairment in COPD patients: the impact of anxiety and depression. Psychosomatics, Psychosomatics, 2000, 41, 465465-471). 14. Gift AG, Plaut SM, Jacox A. Psychologic and physiologic factors related to dyspnea in subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Heart Lung, Lung, 1986, 15, 585585-601 15. Kim 2000, Kvaal 2001 (vedi n.13 .13, n , 11) 16. Kellner, 1992 (vedi (vedi n. 8) Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici • Gudmundsson et al. (2005) hanno recentemente osservato una frequenza pari al 60% di riospedalizzazioni in soggetti affetti da BPCO e disturbi d’ansia con conseguente scadimento delle condizioni di salute generale [17] • Le donne affette da BPCO sembrano essere maggiormente predisposte a sviluppare disturbi depressivi rispetto agli uomini, mostrano una peggiore qualità di vita, più alti livelli di dispnea a valori simili di FEV1 (Di Marco, [18]). • In uno studio epidemiologico multicentrico condotto presso gli ambulatori dei Medici di Medicina Generale è emersa una buona associazione tra i sintomi depressivi nella BPCO ed il sesso femminile, l’indice di massa corporea (BMI) e la dispnea (Chavannes, [19]). 17. Gudmundsson et al, ERJ 2005). 18. Di Marco; Respiratory Medicine). 19. Chavannes Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici • In uno studio trasversale pubblicato su Chest (Kunik et al., 2005 [20]) è stato condotto uno screening con le scale di valutazione Beck Depression Inventory (BDI), Beck Anxiety Inventory (BAI) e Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (SCID) al fine di: – valutare prevalenza e severità di depressione ed ansia nei pazienti con BPCO; – efficacia di un eventuale trattamento farmacologico e psicoterapeutico. Sono stati arruolati 1334 pazienti: • • • • 862 (65%) sono risultati positivi per disturbi ansiosi e depressivi, 133 (10%) sono risultati positivi solo per ansia; 72 pazienti (5%) sono risultati affetti da depressione. Il restante 20% (267 pazienti) sono risultati negativi sia per ansia che per depressione. 20. Kunik ME, Roundy K, Veazey C et al. Surprisingly high prevalence of Anxiety and Depression in Chronic Breathing Disorders. Chest, 2005, 127, 1205-1211 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici **Il 65% dei pazienti affetti da BPCO valutati con la SCID risultava anche affetto da disturbo d’ansia e/o disturbo depressivo. Di questi pazienti solo il 31% era stato trattato con presidi farmacologici per depressione e/o ansia. **Questo studio, condotto su pazienti BPCO in fase di stabilità clinica, dimostra, a differenza di altri trial, un’alta prevalenza di sintomatologia ansiosa e depressiva non correlata alla fase di riacutizzazione della patologia. **Strumenti di screening come il BDI e il BAI potrebbero facilitare l’individuazione dei disturbi d’ansia o depressivi, come viene suggerito dal loro valore predittivo positivo. Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici I sintomi d’ansia maggiormente riportati dai pazienti affetti da BPCO sono (Aydin, 2001 [21]): • • • • • sentirsi ansioso sentirsi stanco distraibilità irritabilità somatizzazioni (in particolar modo, parestesie) 21. Aydin IO, Ulusahin A. Depression, anxiety comorbidity, and disability in tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease patients: applicability of GHQ-12. Gen Hosp Psychiatry, 2001, 23, 77-83 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- studi clinici Altri sintomi di probabile comorbidità psichiatrica nei pazienti con BPCO sono: • non compliance al trattamento prescritto • aumentato uso di benzodiazepine • perdita di peso (spesso secondaria alla BPCO) • scarsa igiene personale • perdita della fiducia in sé stessi • irritabilità e ostilità • pensare d’essere un peso per la propria famiglia *** Comorbidità cardiorespiratoria e psichiatrica: lo studio EPIDEA ******* Obiettivo Valutazione della relazione tra la comorbidità psichiatrica e la patologia cardiorespiratoria, nella popolazione afferente ai medici di medicina generale in Italia. *** FIGURA 1. PREVALENZE "LIFETIME" DEI DISTURBI PSICHIATRICI NEI DUE SESSI. %60 *** 50 40 30 Maschi Femmine *** 20 *** 10 ** 0 Dist.umore Ansia Alcol Disturbi alim. Prevalenza lifetime disturbi umore/ansia = 46% Prevalenza attuale “ “ = 27.5% ** = P<.01 *** = P <.001 CON IL TEST DEL χ2 30 % FIGURA 2. PREVALENZE "LIFETIME" DEI SINTOMI RESPIRATORI NEI DUE SESSI. 25 *** 20 Maschi ** 15 Femmine *** * 10 ** 5 0 Tosse Espettorato Dispnea Sibili/fischi * = P< .05 ** = P<.01 *** = P<.001 CON IL TEST DEL χ2 Attacchi diff.resp. Costr.toracica FIGURA 3. PREVALENZE "lifetime" DELLE MALATTIE RESPIRATORIE PER SESSO. % 10 *** 9 *** 8 7 6 Maschi 5 Femmine 4 3 ** 2 1 0 Asma Bronchite Enfisema BPCO Altre mal. resp. * = P< .05 ** = P<.01 *** = P<.001 CON IL TEST DEL χ2 FIGURA 6. PREVALENZA "lifetime“DEI DISTURBI PSICHIATRICI IN RELAZIONE ALLA PRESENZA DI BPCO. % 60 BPCO *** 50 40 SI *** NO 30 20 *** 10 0 DEPRESSIONE ANSIA ***=P < .001 CON IL TEST DEL χ2 ALCOL DIST.ALIM. FIGURA 7. PREVALENZA "lifetime“ DEI DISTURBI DI UMORE E ANSIA IN RELAZIONE ALLA PRESENZA DI BPCO. *** % 20 18 BPCO 16 SI 14 NO 12 10 8 6 4 2 0 UMORE E ANSIA SOLO UMORE SOLO ANSIA ***=P < .001 CON IL TEST DEL χ2 Lo studio EPIDEA: R Conferma quanto evidenziato in letteratura circa l’ampia diffusione dei disturbi depressivi e d’ansia nella popolazione afferente ai medici di medicina generale in Italia. R Non sono adeguatamente riconosciuti e trattati; l’associazione con disturbi respiratori e con la BPCO è rilevante e significativa R L’associazione tra BPCO e disturbi d’ansia, da soli e con i disturbi dell’umore, suggerisce di prendere in considerazione questi aspetti nella pratica clinica, sia degli pneumologi sia degli psichiatri, al fine di ottenere un’anamnesi più accurata in ottica di trattamento. Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- patogenesi • I meccanismi patogenetici sono tuttora poco chiari (Adams, 1996; Adams, Lane, Shea, Cockcroft, & Guz, 1985; Dahlén & Janson, 2003; Spector & Klein, 2001; Tobin, 1990 [22]) ma sembra sempre più evidente che sia fattori psicologici che fattori organici possano avere un ruolo chiave in tale contesto (Gift & Cahill, 1990; Gift & Pugh, 1993; Gift & McCrone, 1993; Gift, Moore & Soeken, 1992; Gift, Plaut & Jacox, 1986 [23]). • La progressione della BPCO può in breve tempo compromettere l’abilità lavorativa, la capacità di socializzare e di credere nella vita. Questi elementi portano il paziente ad un progressivo isolamento sociale, alla perdita dell’indipendenza e dell’autostima fino ad arrivare ad un disturbo depressivo conclamato (American Lung Association, 2003 [24]). 22. Adams, 1996 Adams, Lane, Shea, Shea, Cockcroft, Cockcroft, & Guz, Guz, 1985 Dahlé Dahlén & Janson, Janson, 2003 Spector & Klein, 2001 Tobin, 1990 23. Gift AG, Cahill C. Psychophysiological aspects of dyspnea in chronic ostructive pulmonary disease. A pilot study. Heart Lung, 1990, 19, 252252-257 Gift & Pugh, 1993 Gift AG, McCrone SH. Depression in patients with COPD. Heart Lung, 1993, 22, 289289-297 Gift AG, Moore T, Soeken K. Relaxation to reduce dyspnea and anxiety in COPD patients. Nurs Res, 1992, 41, 242242-246 Gift AG, 1986 (vedi (vedi n. 14) 24. American Lung Association fact sheet: COPD. Accessed Sept. 23, 23, 2003 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- patogenesi • Klein nel 1993 aveva osservato che i soggetti con disturbo di panico possono sviluppare uno “stato di allarme” che indurrebbe una reazione di paura, mentre Clark sosteneva che la disregolazione respiratoria può essere secondaria a processi cognitivi ed emozionali alterati. • Gli attacchi di panico e la sintomatologia ansiosa dei pazienti affetti da BPCO sembrano essere collegati all’ipossia, all’ipercapnia e all’ipocapnia (Van den Hout, 1988 [25]). L’iperventilazione riduce la pCO2 determinando alcalosi respiratoria che induce vasocostrizione cerebrale. 25. Van den Hout, 1988. Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- patogenesi E’ stato dimostrato nel modello animale l’attivazione di chemocettori midollari in grado di indurre risposta di panico attraverso l’attivazione dei neuroni del locus ceruleus. Anche l’acido lattico prodotto durante l’ipossia è associato con la risposta di panico. Smoller (1986) ha ipotizzato una ipersensibilità all’acido lattico e all’iperventilazione nei BPCO con disturbi di panico ([26]). 26. Smoller JW, Pollack MH. Panic anxiety, dyspnea, and respiratory disease. Theoretical and clinical considerations. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 154, 6-17 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- patogenesi In alcuni pazienti il “respiro corto” può innescare il meccanismo d’ansia anticipatoria che può ulteriormente ridurre l’attività e peggiorare il decondizionamento. La paura paralizzante può inoltre alterare la risposta alla terapia della BPCO; il panico e l’ansia infatti interferiscono con la sospensione della ventilazione meccanica e possono a volte portare ad un uso anche elevato di benzodiazepine (Mendel, 1980 [27]). 27. Mendel JG, Kahn FA. Psychosocial aspects of weaning from mechanical ventilation. Psychosomatics, 1980, 21, 465-471 Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- patogenesi Non dobbiamo dimenticare che anche il trattamento farmacologico della BPCO può essere causa di sintomatologia ansiosa o di attacchi di panico…… Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- patogenesi Farmaco Azione farmacologica Azione sul sistema respiratorio Albuterolo Broncodilatatore β2agonista può incrementare la frequenza cardiaca, determinare ansia associata a tachicardia Teofillina broncodilatatore e stimolante respiratorio sintomi d’ansia soprattutto nel momento in cui i valori ematici della teofillina superino i 20 mg/L Associazione di teofillina con chinolonici (Ciprofloxacina) Broncodilatatore+ antibiotico interagendo con il CYP450 possono determinare un innalzamento della teofillinemia possono innalzare i livelli di teofillina ematica mentre il fumo può ridurli l’allopurinolo, la cimetidina, il propanololo e la eritromicina Metilprednisolone Antinfiammatorio, antiedemigeno, antidolorifico contribuisce ad abbassare la soglia dell’ansia, tra gli altri effetti collaterali anche la possibilità di causare episodi maniacali, e di rendere il soggetto irritabile o delirante. Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- patogenesi Il delirio si può manifestare più frequentemente fra gli anziani affetti da BPCO. Generalmente è determinato dalla presenza di concause quali: • ipossia ed ipercapnia • reazioni avverse alla somministrazione di antibiotici, antivirali, corticosteroidi Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- terapie I farmaci d’elezione per i pazienti affetti da BPCO e disturbi d’ansia o depressivi sono i SSRI. • Gli SSRI sono associati con una bassa incidenza di effetti anticolinergici e altri effetti collaterali e possono interagire con altri farmaci comunemente utilizzati per i pazienti affetti da BPCO. Bisogna quindi sempre considerare le possibili interazioni farmacologiche. Non è raccomandato l’uso delle benzodiazepine per diverse ragioni: • possono causare depressione respiratoria • effetto rebound, che può comportare un uso eccessivo fino alla dipendenza Utile l’utilizzo di antistaminici, anche se possono avere effetti anticolinergici. Assolutamente da evitare i β-bloccanti che possono peggiorare la funzionalità respiratoria e sono peraltro controindicati in caso di BPCO. Ansia, depressione e BPCO: quale significato clinico?- terapie • La terapia cognitivo-comportamentale, soprattutto se associata alla farmacoterapia e alla riabilitazione polmonare rappresenta misura terapeutica efficace nei soggetti affetti da BPCO con depressione ed ansia in associazione. • I programmi di riabilitazione respiratoria, applicati non solo dopo un episodio di riacutizzazione ma anche in caso di BPCO in fase di stabilità clinica, sono in grado di migliorare a breve termine la sintomatologia ansiosa e depressiva al pari dei sintomi invalidanti presenti nei pazienti affetti da BPCO (soprattutto di grado severo) quali la tolleranza allo sforzo. Il paziente, di conseguenza, sperimenta una migliore qualità di vita (Cilione, 2003). • Non vanno dimenticati e vanno al contrario valorizzati gli interventi atti a ridurre e prevenire lo stress dei caregiver. Conclusioni • • • • • Sintomi di ansia e depressione sono frequentemente associati alla BPCO ed in generale alle malattie respiratorie acute e croniche; in alta percentuale questi si strutturano come veri disturbi psichiatrici Esiste una stretta relazione fra disturbi respiratori e presenza di sintomi di ansia e depressione; Queste condizioni non sono sistematicamente esplorate e diagnosticate; in bassa percentuale vengono quindi adeguatamente trattate; Ciò comporta una ricaduta importante sulla evoluzione della malattia respiratoria, sulla qualità della vita, e comporta un aumento di costi; E’ fondamentale quindi: – Diagnosi attenta e precoce della condizione psichiatrica e valutazione dell’impatto sui parametri clinici e di funzionamento, compresa la qualità della vita del soggetto affetto e dei caregiver; – Suo adeguato trattamento che è contestuale al trattamento della malattia primaria; – Estrema attenzione alla valutazione e al trattamento dello stress del carigiver.