Contro il cancro i farmaci diventano intelligenti

NUOVE CURE
I farmaci biologici
In questo articolo:
farmaci biologici
ricerca clinica
bioequivalenti
Contro il cancro
i farmaci
diventano intelligenti
Farmaci che sanno esattamente quale
cellula colpire o molecole capaci
di insegnare al sistema immunitario
a riconoscere e attaccare le cellule
del tumore: questa la nuova frontiera
della farmacologia verso terapie
sempre più mirate ed efficaci
a cura di
CRISTINA FERRARIO
i sono meritati il
nome di farmaci
intelligenti e nell'ultimo decennio
hanno letteralmente rivoluzionato la ricerca farmacologica anche in oncologia.
Queste
molecole
dai nomi
difficili –
trastuzumab, lapatinib, bevacizumab – rappresentano oggi una realtà concreta e una nuova possibilità
per il trattamento di molti tumori fino a qualche anno fa
poco curabili con i farmaci
tradizionali.
S
ne, direttore dell’Unità sperimentazioni cliniche dell’Istituto nazionale tumori di Napoli. “Trastuzumab, uno dei
primi anticorpi monoclonali,
risale alla fine degli anni Novanta del secolo scorso, ma la
vera esplosione di questi farmaci si è avuta negli ultimi
dieci anni.
Quel che è
certo” continua Perrone “è
che senza i
progressi
della biologia molecolare e
della genetica non sarebbe
stato possibile mettere a
punto queste nuove terapie
contro il cancro”.
Proprio dallo studio del
DNA parte infatti la ricerca
che permette di colpire in
maniera selettiva solo le cellule del tumore lasciando in
pace quelle sane. Il primo
passo del processo produttivo
consiste infatti nell’identifica-
Negli anni
il numero dei
farmaci biologici
è cresciuto
IDENTIFICARE IL DIFETTO
“Le terapie intelligenti che
oggi utilizziamo in oncologia,
sono molecole piuttosto giovani” spiega Francesco Perro-
re una caratteristica della cellula tumorale che la rende diversa da quella sana: può essere, per esempio, una particolare proteina espressa ad alti
livelli solo nella cellula malata e invece assente nelle altre.
Una volta identificato il bersaglio, si procede con la creazione di un farmaco ad hoc,
passando in genere attraverso
sofisticate tecniche di biologia molecolare e ingegneria
genetica, e utilizzando anche
microrganismi per produrre i
farmaci in grandi quantità.
Nel caso degli anticorpi
monoclonali, per esempio –
oggi ce ne sono circa una de-
cina utilizzati per diversi tipi
di tumore –, il farmaco riconosce una proteina presente
sulla cellula tumorale e vi si
aggancia, come se fosse una
chiave che entra nella serratura. E proprio come ogni
chiave funziona solo in una
serratura, così ogni anticorpo
monoclonale riconosce solo
una proteina bersaglio sulla
superficie della cellula. In alcuni casi la cellula legata all'anticorpo viene riconosciuta e distrutta dal sistema immunitario, in altri invece è la
stessa cellula tumorale che
decide di “suicidarsi” dopo essersi unita al farmaco.
È anche possibile utilizzare gli anticorpi monoclonali
come mezzi di trasporto per
far arrivare farmaci antitumorali o sostanze radioattive
direttamente alla cellula malata senza intaccare quella
sana: la terapia antitumorale
viene legata all'anticorpo e arriva così fino al tumore.
Gli anticorpi monoclonali
non sono gli unici farmaci intelligenti utilizzati contro il
cancro. Ai ricercatori è ben
nota l'importanza dell'angiogenesi (la formazione di
nuovi vasi) e proprio contro
di essa – in particolare contro
VEGF, il fattore di crescita endoteliale vascolare – sono
stati prodotti farmaci capaci
di interrompere la formazione di nuovi vasi e di far morire di fame il tumore. Non
L’ARTICOLO IN BREVE...
farmaci intelligenti sono una categoria recente,
disponibile da una decina d’anni: colpiscono un bersaglio preciso sulla cellula tumorale, lasciando intatta
quella sana. Inoltre hanno in genere effetti collaterali minori dei farmaci classici e più prevedibili. Spesso sono
prodotti attraverso un passaggio in microrganismi; ecco
perché sono chiamati anche farmaci biologici. Il loro
principale difetto: il costo, che potrebbe essere abbattuto
dall’ingresso sul mercato dei cosiddetti biosimilari nel
momento in cui scade il brevetto per le singole molecole.
I
NUOVE CURE
La grande specificità
è un vantaggio
ma anche
un limite
mancano, infine, farmaci intelligenti che si legano a specifici bersagli nella cellula
malata (come il recettore
EGFR) e ne bloccano la crescita, come per esempio gefitinib ed erlotinib, efficaci nei
tumori del polmone o come
imatinib, efficace contro la
leucemia mieloide cronica e
il GIST (tumore stromale gastrointestinale).
duzione di globuli bianchi,
rossi e piastrine che quasi
sempre accompagna la chemioterapia tradizionale.
“Anche i farmaci intelligenti hanno però effetti collaterali” chiarisce Perrone
“seppur meno pesanti
e in un certo senso più
prevedibili
I PRO E I CONTRO
DELL’INTELLIGENZA
Uno dei principali punti
di forza dei nuovi farmaci è
senza dubbio la riduzione
degli effetti collaterali tipici dei trattamenti di chemio
e radioterapia. Grazie ai
loro meccanismi di azione,
vanno a colpire solo le cellule malate e non quelle
sane: per esempio, bloccano
la crescita delle cellule tumorali, ma non di quelle
del midollo, limitando la ri-
rispetto a quelli della terapia tradizionale. I farmaci
che agiscono contro EGFR,
per esempio, che è un recettore delle cellule epiteliali,
possono provocare effetti
collaterali di tipo cutaneo,
come desquamazione della
pelle”.
Un vantaggio legato alla
grande specificità dei nuovi
farmaci è la possibilità di
identificare in anticipo i pazienti che risponderanno al
trattamento ed evitare di
somministrare la terapia a
persone che di sicuro non ne
trarranno beneficio. “Ciò è
possibile” spiega Perrone
“grazie alla conoscenza esatta del bersaglio da colpire. In
alcuni casi non basta che ci
sia il recettore espresso, ma il
recettore deve anche avere
una certa mutazione e solo
allora il farmaco è veramente efficace”. Queste osservazioni, e le ricerche che ne derivano, aprono la strada a
EFFICACI CONTRO L’INFIAMMAZIONE
NON SOLO CONTRO IL TUMORE
l tumore è una delle tante malattie contro le quali sono disponibili oggi terapie
biologiche. Il pioniere dei farmaci biologici, inoltre, non aveva nulla a che fare con
l’oncologia: fu infatti l’insulina ad aprire le porte a questi nuovi farmaci nel 1982, quando
venne brevettata ed entrò sul mercato sotto forma di “insulina umana ricombinante”,
prodotta cioè in laboratorio a partire da un microrganismo chiamato Escherichia coli,
geneticamente modificato. In poco meno di 30 anni il numero dei farmaci prodotti grazie
alle biotecnologie è aumentato a grande velocità e oggi ne esistono circa 250. Oltre al
tumore, si possono curare con farmaci biotecnologici anche malattie infettive, AIDS,
malattie cardiovascolari e malattie autoimmuni o infiammatorie croniche, come per
12 | l’artrite
FONDAMENTALE
| GENNAIO
2011
esempio
reumatoide
o il morbo
di Crohn e la colite ulcerosa.
I
SCADONO I BREVETTI E SI APRE LA CORSA
ALLA PRODUZIONE: CON CHE GARANZIE?
LARGO AI BIOSIMILARI
d’Italia si trovi. Una soluzione al problema costi potrebbe arrivare dai biosimilari,
farmaci con lo stesso principio attivo e con prezzi molto
ridotti” prosegue Perrone.
Più del 40 per cento dei farmaci biotecnologici oggi presenti sul mercato è implicato
nella terapia del cancro e le
ricerche farmacologiche e
oncologiche puntano molto
su questo settore che ha dato
già grandi risultati negli ultimi anni, ma che non ha assolutamente mandato in soffitta le cure tradizionali. “Il più
delle volte terapie tradizionali e farmaci intelligenti si
complementano” conferma
Perrone.
INTELLIGENTI, BIOLOGICI
O BIOTECNOLOGICI?
F
armaco intelligente, un preciso bersaglio sulla celfarmaco biologico op- lula da colpire, ma non è
pure ancora immuno- detto che nella produzione
terapia: termini usati
siano coinvolti orgaspesso come sinonimi
nismi viventi. Nel
ma che non lo sono. Il
caso del cancro, i farfarmaco biologico promaci intelligenti funpriamente detto è inzionano bene se il
fatti una molecola
bersaglio è presente
che prevede nel suo
sulla cellula tumorale
processo di produzioed è assente su quella
ne un passaggio attrasana. Anche l'immunoverso un essere viventerapia, che utilizza
te, che può essere, per
molecole per attivare
esempio, un microruna risposta immuniganismo, un lievito
taria specifica contro
Francesco
eccetera. Ne sono un
il tumore, non è neperrone,
esempio gli anticorpi Fondazione
cessariamente biolomonoclonali utilizza- Pascale di
gica, anche se non
ti in oncologia, oppu- napoli
mancano i casi in cui
re l'insulina ricombisi utilizzano esseri vinante umana. Se il microrga- venti per la produzione dei
nismo viene modificato, il farmaci a partire da cellule
prodotto si chiama biotecnolo- oppure casi in cui sono progico. Il farmaco intelligente, in- prio speciali cellule ad essere
vece, è quello che viene pro- utilizzate come terapia (tedotto dopo aver identificato rapia cellulare).
ome è successo in passato per i farmaci
tradizionali, anche per i nuovi farmaci biologici è
arrivato il momento di fare i conti con la scadenza
dei brevetti (che durano in media 20 anni) e, di
conseguenza, con l'arrivo sul mercato di farmaci
che in un certo senso potrebbero essere paragonati
ai cosiddetti “generici” presenti in tutte le farmacie:
stesso principio attivo del prodotto di marca ma a
un costo inferiore. In realtà, per i farmaci biologici
si parla di biosimilari, farmaci nei quali il principio
attivo è simile ma non uguale a quello della
molecola originale. A differenza delle piccole
molecole che in genere costituiscono i generici e
che possono essere sintetizzate sempre uguali con
processi chimici, per i biosimilari è impossibile
ricostruire copie identiche della molecola di
partenza, anche se ovviamente deve essere
garantita la pari efficacia rispetto al prodotto di
marca. Le ragioni sono legate al fatto che i farmaci
biologici sono proteine con strutture molto
complesse e inoltre sono complessi anche i processi
di produzione del farmaco, che passano anche per
cellule di organismi viventi e sono soggetti sempre
a una certa variabilità. “La categoria dei biologici è
di per sé caratterizzata da una certa variabilità”
afferma Perrone, “ma per quanto riguarda i
biosimilari vengono garantiti controlli molto attenti
su tutte le fasi di produzione proprio per limitare al
minimo le differenze con la molecola originale”.
C
PER SAPERNE DI PIÙ
GENNAIO 2011 | FONDAMENTALE | 13
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una terapia personalizzata
che si deve basare non sulla
malattia in generale, ma
sulla malattia di quel singolo
paziente, con le sue caratteristiche genetiche particolari.
C'è però anche l'altro lato
della medaglia, quello legato
ai costi. “I nuovi farmaci
sono molto più costosi di
quelli tradizionali e ciò aumenta il rischio che alcuni
ospedali non li includano
nei loro protocolli” spiega
Perrone. “Al momento questo non si verifica nel nostro
Paese, ma bisogna stare attenti soprattutto perché ogni
paziente deve avere la possibilità di curarsi allo stesso
modo, in qualunque Regione