funghi e vermi - Alessandro Torti

FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
17
2.5) Antiinfettivi (Prosecuzione dei Chemioterapici)
2.5.3] Farmaci antiprotozoari
I protozoi sono organismi cellulari che vivono in ambiente acquatico.
Sono divisi in cinque classi: 1) flagellati ed emoflagellati: Tripanosomi, Lehismanie, Trichomonas, Giardia.
2) sporozoi: Toxoplasma, Plasmodi, Pneumocystis carinii.
3) cigliati.
4) rizopodi: Amebe (infezione dell’ ultimo tratto intestinale).
Il Toxoplasma è di difficile catalogazione.
2.5.3.1] Antimalarici
*2
OH
*4
C
H
H 3 CO
*3
H
*
1
CH
CH 2 CH 2
CH 2
H
N
HO
C
N
H
N
C 4H 9
C 4H 9
Cl
H
C
OH
N
N
1)
Chinina
H 3C
CH
CF 3
(CH 2 ) 3
NH
N
CF 3
3) Alofantrina
C 2H 5
OH
C 2H 5
H
N
CH 2
4
N
Cl
4) Clorochina
Cl
2) Meflochina
4
Cl 7
F 3C
N
C 2H 5
C 2H 5
N
5) Amodiachina
H 3 CO
H 3CO
8
NH
H 3C
CH
H 3 CO
N
N
N
NH
(CH 2 ) 3
6) Plasmochina
H 3 CO
NH 2
H 3C
CH
(CH 2 ) 3
7) Primachina
N
C2H5
C2H5
N
NH
(CH 2 ) 5
CH 3
NH
8) Pentachina
CH
CH 3
NH
(CH 2 ) 3
CH
9) Chinocide CH
3
NH 2
18
H3 C
CH
(CH 2 ) 3
N
C2 H5
C2 H5
NH
O CH 3
Cl
N
10) Chinacrina
CH 3
H
H3 C
O
CH 3
CH 3
H
H
O
H3 C
O
H3 C
O
H
O
O
H
O
H
H
O C
13) Artesunato sodico
O
O CH 3
(CH 2 ) 2
CO O Na
H
N
NH
N
HC
CH 3
14) Cloroguanide
CH 3
CH 3
12) Artemeter
H
Cl
O
O
O
H
H
H
CH 3
11) Artemisinina
N
O
H
H
O
NH
O
H
HN
Ox. in vivo
CH 3
Cl
N
NH
N
N
H3 C
CH 3
H2 N
NH 2
N
H
15) Cicloguanil
N
Cl
CH 2 CH 3
16) Pirimetamina
2.5.3.1.1] Generalità
2.5.3.1.1.1] Biologia dell' infezione
...
Vedi fotocopia
...
2.5.3.1.1.2] Chemioterapia della Malaria
...
Vedi fotocopia
...
Non esiste un farmaco che riesce a coprire tutte le fasi del plasmodium. Il più importante è l' insetticida (soprattutto DDT).
Farmaci usati: A) Amminoalcooli che hanno sempre almeno un gruppo basico (chinina alofantrina ed amodiachina)
B) Derivati 4 ammino chinolinici
C) Derivati 8 ammino chinolinici
D) Derivati 9 ammino acridinici
E) Derivati antifolici (prodotti di riduzione dell' acido folico)
E1] Biguanidinici
E2] 2- 4 diammino pirimidinici
E3] Derivati sulfammidici
Usati anche:
F) Antibiotici (Tetracicline, Clindamicina ed Eritromicine)
G) Derivati dell' Artemisina.
Sono usati varii farmaci perchè la resistenza è sempre più diffusa.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
19
2.5.3.1.2] Amminoalcooli
2.5.3.1.2.1] Chinina
*2
H
OH
*4
C
H 3 CO
*3
Alcaloide della corteccia dell' albero della China (2/3 dei 25
*1 CH
CH 2
N
alcaloidi presenti); 4- 8% della corteccia. Altri alcaloidi presenti
sono: Chinidina, Cinconina, Cinconidina, Cupreina.
Due ordini di sali (uno per ogni N). Ci sono 4 centri di simmetria
(centri chirali) ma non 16 stereoisomeri perchè solo due
configurazioni sono obligatorie per cui vi sono solo 4 formule.
N
Il centro 1 e 2 vengono considerati fissi; cinconidina e cinconina
1) Chinina
differiscono dagli altri perchè non hanno OCH3: rispettivamente ci si rifà alla struttura spaziale della chinina e della
chinidina.
Cupreina Chinina con al posto del gruppo metossilico un gruppo fenilico.
Nucleo fondamentale di queste sostanze è l' Ubano
OH
H
C
HO
CH
CH 2
H
N
H
H 3 CO
C
N
N
Cupreina
N
Ubano
Fonte della chinina: piante sudamericane, poi l' indonesia (ma nella II guerra mondiale fù occupata dal Giappone per cui si
cercò un altro farmaco). Fu la prima ad essere isolata e cristallizzata.
Oggi la chinina è usata in associazione con antimalarici di sintesi per evitare la resistenza. Utile quando si hanno danni al
SN e resistenza agli antimalarici di sintesi.
Sali: con impegnato solo il legame interno della Chinuclidina1 in un cloridrato. Il dicloridrato impegna i due N. Il pH sarà
più basso, avremo acido di una certa forza.
Si avrà anche un solfato: una molecola di solfato impegna una molecola di chinina. Il bisolfato inpegna entrambi gli N.
La chinina ha azione cardiaca ma dà danno ai nervi uditivi. La chinidina è più utile della chinina come antiaritmico a livello
cardiaco. La chinina ha azione analgesica, anestetica, antipiretica, antimalarica, contro i crampi, eccita i muscoli scheletrici
o lisci (provoca aborto o anche parto).
Uso locale a dosi alte e ridotte di numero. Utile la somministrstrazione in vena che avvenga lentamente.
Struttura- Attività: CH3O- è proficuo (cinconina e cinconidina sono meno attivi). Se tolgo solo il CH 3- (Cupreina) si ottiene
sempre una sostanza poco attiva.
1
N
Chinuclidina
20
Gruppo vinilico tolto dà la Diidrochinina che ha solo azione antibatterica (Cfr. Sulfamidici). Il gruppo alcoolico secondario
può essere ossidato a chetone e l' azione scompare; esterificandolo si perde l' azione; si perde l' azione anche ossidando il
gruppo vinilico (-CH=CH2).
Azione: Si inserisce a livello della doppia elica del DNA, ciò grazie alla planarità della sua molecola.
2.5.3.1.2.2] Meflochina
Più simile alla chinina; ha un anello piperidinico; distanza tra C-C-N è la stessa. I
H
sostituenti sono uguali.
N
H
Può eliminare febbre e parassiti e dare totale guarigione contro il "p. falciparum".
Si concentra nel fegato, viene escreto per via biliare. Emivita di 17 gg. Dose: 250
H
C
OH
mg/ settimana oppure 1 g ogni 4 settimane.
Si usa nei pazienti clorochina resistenti la chinina e poi una dose di meflochina. A
volte si ha resistenza alla meflochina, allora si usa la alofantrina.
N
CF 3
Le farmacie non sono obbligate a tenerli. Negli USA o sono in commercio o in
CF 3
depositi federali.
2) Meflochina
Sintesi
H 5C 2O
+
NH 2
C
CH 2
O
O
O
C
CF 3
Butil litio in etere
anidro a - 35°
PO Br 3
PPA
N
CF 3
CF 3
CF 3
N
H
CO O H
O
C
alfa litio piridile
CF 3 in etere anidro a - 60°
CF 3
butil litio
Br
Metallo
organico
CO 2
CF 3
CF 3
N
Li
N
Br
HO
N
HC
Rid. Idogeno,
HCl e Platino
N
CF 3
CF 3
N
H
N
CF 3
CF 3 Meflochina
N
Si parte dalla orto fenil trifluorometil ammina. Al primo passaggio si può avere anche reazione inversa ed ottenere un
isomero ma otteniamo un solo prodotto. Si tratta con ossibromuro di fosforo.
La sua configurazione finale è la stessa della chinina.
2.5.3.1.2.3] Alofantrina
E' planare. C'è CF3 come per la Meflochina e poi si hanno gruppi lipofili ed
idrofili. Si usa contro ceppi di "plasmodium", soprattutto "falciparum"
resistenti a chinina, clorochina e meflochina.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
CH 2 CH 2
HO
C
21
C 4H 9
N
C 4H 9
H
Cl
3) Alofantrina Cl
F 3C
2.5.3.1.3] Derivati 4 ammino chinolinici
2.5.3.1.3.1] Clorochina
H 3C
CH
(CH 2 ) 3
N
NH
C 2H 5
C 2H 5
E' stata derivata dalla chinina. Non ha più il metossile. Il Cl si è visto
utile in posizione 7. In 4 c'è -NH-. Tale N porta una catena a cinque C
che termina con due etili.
Azione: Si intercala tra coppie di basi addiacenti nel DNA ed impedisce
4
negli schizonti eritrocitari la sintesi degli acidi nucleici. La clorochina
Cl 7
inibisce l' enzima del plasmodio che detossifica l' eme polimerizzandolo
N
in un pigmento inattivo (emozoina) il quale dà la
4) Clorochina
colorazione tipica ai malati. Rimane dunque l' eme tossico per il plasmodio.
Clorochina ha due N basici, il più basico è quello che porta i due etili e questi gruppi basici possono agganciarsi a residui
fosforici di acidi nucleici.
Viene usato come fosfato, difosfato (due molecole di H3PO3 per una di clorochina). 500 mg di fosfato corrispondono a 300
mg di clorochina. Per os o, se il paziente è in coma, per via intramuscolare.
Ben tollerato e ben assorbito (si lega bene). Gli eritrociti parassitati assumono clorochina in concentrazione cinque volte
maggiore che nel plasma.
La clorochina dà resistenza. Nel "plasmodium falciparum" tale resistenza viene bloccata dalla Desipramina. Usato nel
lupus, antiamebico (per l' artrite eritrematosa) ed antielmintico. Tossico.
Sintesi
OH
Cl*
1)
Cl
Clorochina
N
4-7 diclorochinolina
C 2H 5
2)
* H 3C
CH
NH 2
(CH 2 ) 3
N
C 2H 5
Novoldiammina
4- 7 diclorochinolina + Novoldiammina. La reazione avviene in fenolo solvente ed attivante. Cl* è in posizione viniloga
(Cfr.) e quindi è reattivo. Il fenolo libera HCl e dà fenato che reagisce con la novoldiammina dando la clorochina.
22
H 5 C 2O
1)
Cl
C
CH 2
C
+
OH
O
O
O
Cl
+
eq. taut.
Ac.Ac.
Cl
CO O C 2 H 5
N
NH 2
CO O C 2 H 5
Cl
N
idrolisi in
acido minerale
N
CO O H
CO O C 2 H 5
I due isomeri si dividono con
cristallizazione frazionata
Cl
OH
PO Cl 3
decarb.
Cl
N
CO O C 2 H 5
estere dietilmalonico
H
OH
OH
Cl
Cl
N
N
4- 7 dicloro chinolina
m- cloroanilina + Estere ossalilacetico => immina => condensa; per idrolisi l' estere diventa acido carbossilico; si
decarbossila a caldo e con POCl3 si ottiene la 4- 7 diclorochinolina.
C 2H 5
CH 3
CH 3
C
C
O
Cl
C 2H 5
O
CH 2 CH 2
CO O C 2 H 5
SO Cl 2
Estere aceto acetico
C
CH
Clorotrietilammina
CO O C 2 H 5
CO O C 2 H 5
CH 3
N
O
CH - + Na
CH 2
CH 2 CH 2
N
C 2H 5
Acido o base
poco diluita
CH 2 CH 2
N
C 2H 5
O
H 2C
CH 2 CH 2
CO O H
Rid.
NH 2
(CH 2 ) 3
CH 2
H
CH
O
N
C 2H 5
C 2H 5
CH 3
CH 3
C 2H 5
C
CH
C 2H 5
HO
CH 3
C 2H 5
N
N
C 2H 5
C 2H 5
C
NO H
(CH 2 ) 3
Rid.
NH
(CH 2 ) 3
NH 2 O H
C 2H 5
CH 3
C
C 2H 5
N
C 2H 5
N
C 2H 5
CH 3
C
O
(CH 2 ) 3
N
C 2H 5
C 2H 5
Ammoniaca anidra
ed idrogeno catalizzato
C 2H 5
Estere acetoacetico lo si trasforma in sale di sodio e poi con dietilammino etil cloruro si ottiene un composto che subisce
idrolisi (la funzione carbossilica libera è un β chetoacido) e decarbossilazione blanda a caldo portando così ad un
Novalchetone.2
Nella sintesi della novoldiammina una volta ottenuto il novolchetone posso portarlo ad ossima con idrossilammina e poi
ridurlo oppure effettuare una sintesi industriale con ammoniaca anidra ed idrogeno catalizzato che dà origine a
novolimmina da ridurre.
Con l' ammoniaca si ha un equilibrio più spostato verso il novolchetone. Se riduciamo man mano le novolimmine con
idrogeno togliamo il prodotto dell' equilibrio e spostiamo la reazione a destra.
2.5.3.1.3.2] Amodiachina
Tra l' N della clorochina e quello dell' Amodiachina c'è la stessa
OH
distanza (nr. di atomi di carbonio).
H
N
4
CH 2
N
C 2H 5
C 2H 5
Ben tollerate per via intestinale. Somministrate per os.
Azione: si lega (cfr. Clorochina) agli acidi nucleici; alle proteine
plasmatiche ed alla melanina. Si dà una dose più alta affinchè sia
terapeutica. Dose di attacco doppia rispetto a quella di
Cl
N
mantenimento. Gli eritrociti assumono talmente tanto la
5) Amodiachina
clorochina che hanno una concentrazione 400 volte maggiore del plasma per cui colpisce gli schizonti.
2
Cfr. trasformazione dell' acido acetoacetico in acetone spontaneo nelle urine in Biologia.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
23
Tossicità selettiva per schizonti eritrocitari e gametociti.
Uso: Attivo per artrite reumatoide, antiamebico, dà reazioni allergiche e retinopatie.
Sintesi
Cl
OH
O 2N
CH 2
HN
p nitrofenolo
OH
O
C 2H 5
C 2H 5
O 2N
CH 2
base di
Mannich
OH
H 2 cat.
N
C 2H5
C 2H 5
H 2N
CH 2
Cl
N
N
Amodiachina
C 2H 5
OH
C 2H 5
Si parte da p- nitrofenolo e si realizza una base di Mannich (Cfr.).
2.5.3.1.4] Derivati 8 amminochinolinici
Stesso scheletro chinolinico della chinina ma gruppo metossilico in 6. Tra essi la Primachina è il più usato.
Si hanno modificazioni per diminuire la tossicità. Sull’ NH2 possono intervenire le monossidasi con più rapido
metabolismo; tale caratteristica l' hanno infatti oltre al chinocide anche la pentachina e sono anche quelli che si usano di più.
Meccanismo di azione: Si legano al DNA intercalandosi alle basi. In vivo si ha la metabolizzazione sul C di CH3O- (è un C
in α).
Si perde aldeide formica ed otteniamo un gruppo fenolico.
OH
H 3 CO
HO
6
8
N
O
HO
Ox.
N
H
O
O
OH
O
HO
O
GSSG
Ox.
N
eq. taut.
N
eq. taut.
N
2 GSH
N
NH
NH
NH
NH
N
NH
R
R
R
R
R
R
Si stabilizza per tautomeria: poi si può formare un legame H e stabilizzarsi ulteriormente.
Tale metabolita può agire sul GSH ridotto dando GSH ossidato. Ciò spiega la tossicità, che si manifesta sui malati che non
hanno Glucosio 6 P deidrogenasi (anemia emolitica).3 Cfr..
Tanto più tossiche quanto più l' azoto è sostituito. L' N primario è ossidato dal sistema microsomiale epatico o dalle
monoammino ossidasi per cui dalla Plasmochina iniziale si è passati alla Primachina.
2.5.3.1.4.1] Plasmochina
H 3 CO
8
NH
H 3C
CH
o Pamachina.
N
(CH 2 ) 3
E' stata la prima ad essere sintetizzata.
NH 2
6) Plasmochina
2.5.3.1.4.2] Primachina
E' la più importante.
Dosaggio 10- 15 mg/ die. Sostanza attiva e tossica. Azione su
schizonti tissutali (stadio preritrocitico) attiva anche su
3
Cfr. Biochimica
24
gametociti.
H 3 CO
N
NH
H 3C
CH
(CH 2 ) 3
N
7) Primachina
C 2H 5
C 2H 5
Sintesi
H 3 CO
usato per non idroliz- H 3 CO
zare il CH3O-
1)
H 3 CO
N
NH 2
N
Chinolina
2) H C
3
O
+
H
C
(CH 2 ) 3
N
H 2 NNH 2
NH
O
H 3C
NH
H 3C
N
CH
O
(CH 2 ) 3
CH
Cl
NH 2
+
H
N
N
O
O
Cloroftalimmide derivato
(CH 2 ) 3
N
H
O
Non si può sfruttare l' attivazione del Cl in posizione 4 (come nel precedente gruppo). Qui si fà reagire l' ammina con l'
alogeno (procedimento inverso). Si usa l' H2NNH2 affinchè CH3O- non si idrolizzi; se si usa HCl 6 N si può rompere l'
etere e formare fenolo che è acido ed in mezzo ad un anfotero dà origine a problemi di estrazione.
H 3 BO 3
catalizzatore negativo H 3 CO
(attenua la reazione)
"Sintesi di Skraupp"
H 2 SO 4
NH 2
Glicerina
H 3 CO
1)
H2
H 3 CO
cat.
N
N
NO 2
NO 2
.
NH 2
Si sintetizza l' ammina (chinolina) con la sintesi di Skraupp ma senza nitrobenzene altrimenti si forma anilina.
2)
CH 3
C
O
CH 2
C
CH 3
O HH 2C
CH 2
O
O
C
O C 2H 5
O
CH
C
O HCH 2 CH 2
OH
O
CH 3
C
O
CH
Cl
decarboss.
O
CH 2 CH 2
CO O H
OH
CH 3
C
CH 3
SO Cl 2
O
(CH 2 ) 3
C
OH
alcool eluidico
K Ftalammide
CH 3
O
N
O
O
(CH 2 ) 3 Cl
O
CH
(CH 2 ) 3
CH
O
transesterificazione
intramolecolare
CH 3
C
CH 2 CH 2
C
O C 2H 5
CH 3
idrolisi
HO
PCl 5
(CH 2 ) 3
CH 3
O
CH
N
O
NaBH 4
rid.
C
O
O
(CH 2 ) 3
N
O
Per l' altro pezzo si parte dall' estere aceto acetico ed ossido di etilene in presenza di catalizzatore basico; si idrolizza e si
decarbossila fino ad ottenere alcool eluidico poi si alogena per sostituire un gruppo OH; si inserisce un azoto protetto; si
riduce e si clorura. Cfr. sintesi di Gabriel.
2.5.3.1.4.3] Pentachina
2.5.3.1.4.4] Chinocide
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
25
H 3 CO
H 3 CO
N
N
NH
(CH 2 ) 5
NH
8) Pentachina
CH 3
NH
CH
(CH 2 ) 3
CH
NH 2
9) Chinocide CH
3
CH 3
Ha catena lineare seguita da un -NH secondario e da una catena isopropilica.
2.5.3.1.5] Derivato 9 ammino acridinico
2.5.3.1.5.1] Chinacrina
H3 C
CH
(CH 2 ) 3
N
NH
C2 H5
(Mepacrina, Atebrina).
C2 H5
tumorali polmonari (ha una molecola planare che si inserisce nel DNA)
Una volta molto usata come antimalarico, antielmintico e per patologie
La sua azione è diretta contro gli schizonti eritrocitari. La terapia può
O CH 3
durare un anno e colora la cute di giallo.
Sospendendo il trattamento si possono avere forme recidive,
N
10) Chinacrina
soprattutto se si hanno "plasmodi vivax" (con fase epatica) ma no se sono "falciparum".
Cl
Cl in meta e metossile in para; meno usato come anti plasmodio ma di più come antielmintico ed antitumorale.
Sintesi
Cl
O
CO O H
Cl
reazione di Ulmann
O CH 3 Cl
Cl
C
N
OH
O CH 3
O CH 3
PCl 5
Cl
N
H 3C
H
H 2N
CH
(CH 2 ) 3
N
NH 2
Chinacrina
C 2H 5
C 2H 5
K 2 CO 3
Cu
Si parte dall' acido 2- 4 dicloro benzoico con p- metossianilina (p- nisidina). Sintesi di Ulmann con carbonato di Calcio per
allontanare HCl che si forma.
Il PCl5 mi fà ottenere il cloruro acilico (acridone) che tautomerizza a dicloro metossi acridina. Il cloro è piridinico perchè in
γ di anello piridinico. Trattando questa molecola con Novoldiammina si ottiene Chinacridina.
2.5.3.1.5.2] Artemisinina
(Quinghausu).
lattoni derivati della medicina tradizionale cinese.
E' un lattone endoperossidico sesquiterpenico con 15 C. Si ha
aldeide che dà gruppo alcoolico.
Viene estratta dall' artemisia annua; è poco solubile in acqua
e nei lipidi per cui se ne fanno eteri del diidro derivato.
L' aspetto radicalico può spiegare la distruzione del
falciparum. Introdotto nel 1992.
26
CH 3
H
H 3C
O
O
H
O
H
O
CH 3
11) Artemisinina
O
2.5.3.1.5.3] Artemeter
CH 3
H
H 3C
O
O
H
O
O
H
O
O
CH 3
12
H
H
CH 3
12) Artemeter
H
CH 3
O
H
O CH 3
O CH 3
2.5.3.1.5.4] Artesunato sodico
CH 3
H
H 3C
O
O
O
H
O
H
H
O
O C
13) Artesunato sodico
O
H
O C
(CH 2 ) 2
CO O - + Na
O
E' l' emisuccinato dell' idroderivato dell' artemisina. Si fà
CH 3
H
CH 3
(CH 2 ) 2
CO O Na
intramuscolo l' artemisina; il sale sodico anche in vena.
L' artesunato può essere utile per un
intervento rapido su pazienti che
O
O
H 3C
O-
hanno già danni al SN.
.O
H 3C
O
altri. L' azione avviene per riduzione
O
O
Meccanismo d' azione diverso dagli
parziale dell' endoidroperossido; si
O
ha inserimento di un elettrone ed
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
27
otteniamo l' anione di un radicale libero. Tale radicale libero può distruggere la membrana del "plasmodium falciparum".
Si può usare in caso di resistenza ad altri farmaci.
Cfr. Superossido dismutasi.
E’ un farmaco già pronto. Gli altri invece sono profarmaci perchè devono essere portati a chinoni.
2.5.3.1.6] Derivati antifolici
Nei derivati a lunga emivita dei sulfamidici (tipo “trimetroprim”) compare l' attività diidrofolico riduttasica. Perciò si
considerò la parte sulfamidica e la parte pirimidinica ad essa attaccata.
Si volle aprire l' anello pirimidinico ed arrivare a derivati p- guanidici che a loro volta sono stati richiusi e si è arrivati a
derivati come la pirimetammina (2- 4 diammino pirimidinico). Ciò vale anche per il trimetroprim.
2.5.3.1.6.1] Derivati biguanidici
Cfr. Sulfamidici a lunga emivita; specie diammino pirimidinici. Li si aprì; Il proguanil anche se aperto ha l' ossatura delle
diamminopiridine.
Usati come antimalarici in varie regioni clorochino resistenti (specie il proguanil).
2.5.3.1.6.1] Cloroguanide
H
NH
N
NH
(Proguanil, Paludina).
N
H
N
H
HC
CH 3
Cl
In vivo viene ossidata a cicloguanil. E' un profarmaco.
CH 3
14) Cloroguanide
Sintesi
H
HN
H
N
NH
NC
Cl
H
CN
HN
NH
H
N
Ca N
H 2N
CH
Cl
CH 3
ClCN
H
CH 3
Cl
C
NH
CN
dicianammide
NC
C
N
N
C
NH
N
H
HC
H 3C
CH 3
Cloroguanide
isopropil ammina
CN
+ Ca(O H) 2
H 2O
CaN CN
p- cloroanilina con dicianammide (ottenuta dalla calcio cianammina) e poi aggiungere isopropil ammina. In alternativa si
può far reagire dicianammide con isopropil ammina e poi aggiungere p- cloro anilina.
28
2.5.3.1.6.2] Cicloguanil
CO O H
H
HN
N
Subito somministrato è meno attivo perchè
NH
OH
viene subito eliminato; perciò viene usato il
Cl
N
N
H 3C
CH 3
CH
suo sale con l' acido pamoico (derivato da β
H
OH
naftolo condensato con aldeide formica) in
rapporto 2:1.
15) Cicloguanil
CO O H
Acido Pamoico
Questo sale essendo poco solubile e di facile eliminazione permette iniezioni intramuscolari di riserva (5 mg/ Kg per un
mese).
Iniezione di deposito intramuscolo ma può dare resistenza perciò viene associato all' Acedapsone in rapporto 1:1. (Cfr.
Antilebbra).
Sintesi
1) p- cloroanilina + cianguanidina e poi + acetone.
H
H
N
NH 2
Cl
NC
C
HN
NH
N
NH 2
Cianguanidina
C
N
H
2) p cloroanilina ed NC-NH-CN e
poi aggiungere Isopropilammina;
C
NH
NH 2
della
Clorexidrina
[Cfr.
Disinfettanti]) e poi aggiungere p-
C
H 3C
(che dà un' intermedio utile per la
sintesi
O
Cl
3) NC-NH-CN ed Isopropilanide
CH 3
cloroanilina.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
29
2.5.3.1.6.2] Derivati 2- 4 diammino Pirimidinici
2.5.3.1.6.2.1] Pirimetamina
N
H 2N
NH 2
Inibitore della diidrofolico riduttasi del plasmodium. Simile al trimetroprim (Cfr.),
N
Cl
usato insieme ai sulfamidici specia a lunga emivita come la sulfadossina ed il
sulfalene (Cfr.).
CH 2 CH 3
L' affinità delle molecole è alta ma ha minore azione del trimetroprim perciò è
16) Pirimetamina
tossica.
Se è usata a lungo, soprattutto su donne incinte, bisogna abbinare ad esso l' acido N formil tetraidrofolico, che dà un
intermedio subito attivo in sostituzione dell' acido tetraidrofolico che si elimina.
La Pirimetamina è associata a sulfamidici: Sulfadiossima, Sulfalene (che hanno anche azione antimalarica).
Sintesi
CN
CN
CH 2
CH
estere propionico
di etile
O
Cl
p cloro fenil
acetonitrile
H 5 C 2O
C
O
C
CH 2 CH 3
CN
OH
CH
C
O CH 3
CH
C
CH 3 N 2
CH 2 CH 3
Cl
CN
diazo
metano
CH 2 CH 3
NH
Cl
H 2N
Cl
C
NH 2
Guanidina
H
CH 2 CH 3
H 2N
NH 2
N
HN
N
NH
Aromatizzazione
N
N
Cl
CH 2 CH 3
Cl
H
CH 2 CH 3
p- clorofenil acetonitrile + estere propionico di etile (Claisen). Per costituire un anello piridinico lo si tratta con
diazometano; si ha poi β addizione e poi β eliminazione di alcool metilico.
2.5.3.1.7] Terapia con Antimalarici
4
CLOROCHINA
Profilassi: 300 mg (base) per os la settimana, a partire da due settimane prima di recarsi in zona malarica e sino a sei
settimane dopo il ritorno dalla zona malarica.
Trattamento per attacchi acuti:
1° giorno 600 mg (base) per os + 300 mg dopo sei ore
2° giorno 300 mg
3° giorno 300 mg
- In totale 1,5 g.
CHININA
In combinazione con altri farmaci per il trattamento di infezioni clorochino resistenti: 200 + 300 mg di cloridrato (o solfato)
4 volte al giorno per 10 giorni.
PRIMACHINA
15 mg (base) al giorno per 15 giorni. Non è schizonticida.
PIRIMETAMINA
Profilassi (e soppressione): 50 mg dose iniziale prima di recarsi in zona malarica, poi 25 mg la settimana, continuando per 6
settimane dopo aver lasciato la zona.
4
Suggerimento: fare schede per argomento (Inibitori diidrofolicoriduttasi, derivati guanidinici, fenoli, ....)
30
PIRIMETAMINA- SULFAMIDICI
Es: Fansidar (compresse: 25 mg Pirimetamina + 500 mg Sulfadossina [1:20]); Metakelfin (compresse: 25 mg di
Pirimetamina + 500 mg Sulfalene).
Iniziare 1- 2 giorni prima della partenza per la zona malarica: 1 compressa la settimana, continuando poi per 6 settimane
dopo aver lasciato la zona.
Es: Fansimef (compresse: 25 mg Pirimetamina + 500 mg Sulfadossina + 250 mg Meflochina), disponibile solo nelle zone
di forte resistenza.
PIRIMETAMINA- DAPSONE
12,5 mg Pirimetamina + 100 mg Dapsone (Maloprim)
2.5.3.2] Antiamebici
L’ ameba (protozoo istolitico perchè fagocita gli eritrociti) è responsabile dell' amebiasi. Ospiti nel colon, a livello epatico e
nella bocca (rari nei polmoni e nella pleura) sono parassiti ma non patologici (l' unica è l' entameba). Amebiasi asintomatica
nei portatori sani mentre quella localizzata a livello intestinale porta alla dissenteria.
Farmaci:
- Non diffusibili (per l’ ameba intestinale)
- Diffusibili (per il fegato)
Alcuni ad ampio spettro vanno bene per entrambe le categorie, come l’ emetina. Il dilossanide furoato per i portatori sani.
L’ emetina e la deidrometina sono considerati a seè; dall’ acetarsolo al vioformio ed il silossanide sono non difusibili; il
metranidazolo è diffusibile; antibiotici.
Emetina
H 3 CO
N
H 3 CO
H
CH 2
H2 C
CH 3
N
Emetina
O CH 3
O CH 3
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
31
Tetraidroemetina
H 3 CO
N
O CH 3
H
H 3 CO
O CH 3
CH 2
Alcaloide presente nella radice di ipecacuana. Tossica per SN,
cuore e reni. Blocca la sintesi proteica. Espettorante ed
emetico perchè irrita la mucosa dell’ apparato gastro
N
H2 C
intestinale. Sostanza basica con due N in ciclo, uno in una
parte
CH 3 Deidroemetina
tetraidroisochinolinica
ed
uno
sull’
anello
chinolizidinico.5
Dosaggio: somministrazione sottocute o intramuscolo 1 mg/ Kg al giorno senza però superare i 60 mg ogni 5 gg e
rimanendo sotto controllo medico.
Spesso accoppiata alla chinolina ed all’ idochinolo (diidrossichinolina); spesso accoppiata con la clorochina se abbiamo
ascessi epatici.
Quando entra in circolo ed arriva alla mucosa gastrica trova pH acido che richiama emetina e poi può proseguire verso l’
intestino. E’ detto ad “ampio spettro” perchè và negli organi e nell’ intestino.
Agisce bloccando la sintesi proteica.
Deidrogenando l’ emetina si ottiene deidroemetina che è più attiva dell’ emetina ma meno tossica. Aumentando il dosaggio,
si può andare dai 45 mg/ Kg fino ad arrivare ai 90 mg => 1 mg/ Kg. La deidroemetina è meno tossica e più attiva.
2.5.3.2.1] Farmaci poco diffusibili
OH
OH
O
O
As
As
OH
OH
NH
OH
C
CH 3
NH
O
Acetarsolo
H3 C
CH
(CH 2 ) 3
NH
N
C
CH 3
O
Carbarsone
CH 3
5
N
OH
N
Clorochina
Vioformio
N
H
O Na
Tetraidroisochinolina
S O 3 Na
N
I
Cl
I
Cl
CH 3
N
Chinolidina
I
N
OH
Iodochinolo
I
N
OH
Chinifone
N
O
O
Fanchinone
32
2.5.3.2.1.1] Arsenicali
Poco usati per l’ amebiasi. L’ arsenico non deve essere metabolizzato in quanto è tossico.
Acetarsolo e carbarsone
OH
OH
O
O
As
As
OH
OH
Derivato ureico derivato dall’ acido p- ammino fenolico.
NH
OH
C
I derivati arsenicali sono attivi se l’ As è pentavalente ma in
CH 3
NH
O
Acetarsolo
C
CH 3
O
Carbarsone
2.5.3.2.1.2] 8 idrossichinoline
vivo sono attivati riducendo l’ arsenico ad arsenossido che dà
legami con gruppi sulfidrici.
Cfr. Derivati arsenicali antitripanocidi.
6
I più usati sono lo iodochinolo ed il chinifone (i più usati). Possono essere responsabili di SMON (mielopatia riscontrata in
Giappone). Usato anche Fanchinone + Vioformio anche per comune diarrea di solito usato parasimpatolitico (derivato
muscarinico) che blocca diarrea ma di uso discutibile perchè la diarrea serve ad eliminare tossine.
Iodochinolo
Vioformio
I
Chiniofone
S O 3 Na
Cl
Il
chiniofone,
un
acido
solfonico, è usato come sale
I
I
N
I
OH
Iodochinolo
N
OH
di Sodio. Pur essendo poco
N
assorbibile
OH
temente
Chinifone
Vioformio
5- 7 iodio 8 idrossichinolina
viene sufficienassorbito.
Come
acido libero salifica composti
basici.
5 cloro 7 iodio 8 idrossich.
Fanchinone
La struttura appare diversa ma in
vivo ha struttura o- chinonica in
N
quanto partecipa a processi redox
N
accoppiandosi con gruppi ossido
N
O
O
Fanchinone
riduttivi si riduce in o- difenolo.
C’è il Mecaflom® usato per le
forme diarroiche insieme ad un
N
Ox
N
O
O
Rid
OH
N
OH
parasimpaticolitico.
Con la diarrea si ha disidratazione mentre invece bisogna reidratarsi ed inoltre tale associazione permette di liberarsi di
molte tossine. Chela molto bene i metalli.
6
non ossime
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
33
Sintesi
O2N
O2N
Skraup
N
NH 2
O CH 3
O CH 3
Rid
Idrogeno cat.
H2 N
HNO 3
N
Skraup
N
H2 S O 4
N
O CH 3
Fanchinone
O CH 3
2 metossi 4 nitroanilina => Skraupp => riduzione => Skraupp => ossidazione => Fanchinone.
L’ ossidazione in ambiente acido (acido nitrico fumante ed acido solforico concentrato) rompe l’ etere fenolico e si ottiene
un fenolo che poi si ossida ad ortochinone.
Clorochina
H3 C
CH
(CH 2 ) 3
N
CH 3
CH 3
NH
Antimalarico, antiprotozoi, antiamebe. Come sale al pH dell’ intestino si
libera la base e può essere assorbito ed andare in circolo e nel fegato (ampio
spettro). Utile per gli ascessi epatici provocati dall’ ameba.
Cl
N
Clorochina
2.5.3.2.2] Farmaci diffusibili
O
O
C
O
O
N
C
CH 3
Dilossanide Furoato
C
H
Cl
O2N
N
N
N
N
Cl
CH 3
CH 2 CH 2 O H
Metronidazolo
O2N
CH 3
N
CH 2 CH 2
O
S
O
Tinidazolo CH 2 CH 3
O2N
N
N
CH 3
CH 2 CHCH 3
OH
Secnidazolo
O2N
S
N
O
Miridazolo
N
H
34
Miridazolo
N
S
O2N
N
Metronidazolo
N
O
Si trova nel Flagyl. E’ antibatterico per
N
anaerobi e contro Leishmanie e Tricomonas. E’
H
Miridazolo
O2N
Derivato tiazolico (Cfr. Urea) che è anche
N
amebicida anche nelle forme intestinali.
CH 3
Meccanismo d’ azione: sostanza attivata dal
CH 2 CH 2 O H
antielmintico.
parassita con riduzione dell’ NO2 ad NH2. Si
Metronidazolo
accumula nel parassita 50 volte di più rispetto
alle cellule umane. Blocca il metabolismo dell’ etanolo ad acetaldide per cui non assumere alcoolici. Dà tossicità come l’
emetina. Spesso associata con Diodoidrossichinolina o iodochinolo. Cfr. Antabuse.
I nitrofurani (es. Nitrofurantoina) sono attivi come antibatterici ma sono anche tossici. Studi su di essi portano a farmaci
contro i protozoi.
Disturbi intestinali ma non SNC o cardiaci.
Sintesi
N
N
Nitrazione
O2N
CH 3
CH 2
N
O
N
CH 3
O2N
Ossido
di etilene
Tinidazolo
N
CH 3
CH 2 CH 2
H
H
OH
Secnidazolo
N
O2N
H2 C
N
N
CH 3
N
O2N
N
CH 2 CHCH 3 Dilossanide furoato
CH 2 CH 2
O
S
O
Tinidazolo CH 2 CH 3
----------------------------------Dotato di un gruppo solfonico
CH 3
OH
Secnidazolo
-------------------------------Alcool 2°
(polare)
O
O
C
O
O
N
C
CH 3
Cl
C
H
Cl
Dilossanide Furoato
Parte attiva è l’ amminofenolo. Ispirata dalla fluoracetina del cloramfenicolo. Dilossanide: ammide dicloroacetica del pammino fenolo (Cfr. Cloramfenicolo). Utile per l’ amebiasi non sintomatica per forme leggere non diffuse (portatori).
E’ diffusibile e facilmente eliminabile; quattro volte più attivo ma due volte meno tossico. Si può usare anche il fenolo
libero, ma è più tossico e meno attivo.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
35
2.5.3.2.3] Antibiotici
Paromomicina
Eritromicina
Tetracicline
Farmaco alternativo per l’ amebiasi Derivato macrolitico
sintomatica e media. Cfr. Neomicina.
Cfr.
Cfr.
2.5.3.3] Tripanocidi
O
O
Na O 3 S
HN
H3 C
CH 3
C
O
HN
O
C
C
C
NH
S O 3 Na
NH
S O 3 Na
Na O 3 S
S O 3 Na
S O 3 Na
NH
H2 C
OH
OH
O
O
As
As
S
OH
CH
As
CH 2 O H
S
C
NH
O
Suramina
OH
O
NH
CH 2
C
NH
NH
NH 2
N
Triparsamide
N
N
H2 N
N
NH 2
Melarsen
+ NH
H2 N+
C
H2 N
X
X =>
-O-C=C-O(CH2)nO-N=N-NH-
H2 N
N
N
CF 3
H2 N
NH 2
C
NH 2
N
O2N
N
H3 C
H
CH 2
NH 2
CO O H
Trifluometilornitina
Melarsoprolo
2
(CH 2 ) 3 C
C
N
CH 2
O
Benznidazolo
O
O2N
O
CH
N
Nifurtimox
N
S
O
Tripanosomiasi africana e sud americana.
Della prima è responsabile il “tripanosoma rodesiense e di quello “bruciensie” (malattia del sonno) portato dalla mosca tsetse. Parassiti del sangue, linfa e liquido cefalorachidiano. Tali parassiti prima infettano il sangue e poi passano nel cervello.
Il ciclo è tutto nell’ uomo ma colpisce anche gli animali tranne il pollame.
Della seconda è respnsabile il “tripanosoma cruzi” portato dalla cimice (morbo di Chagas); sud americano. Si ha
penetrazione dei tessuti con compromissione della muscolatura scheletrica, liscia e cardiaca con conseguente miocardite
acuta e per questo non abbiamo farmaci validi.
I parassiti vengono temporaneamente distrutti dalla Primachina.
36
2.5.3.3.1] Suramina
Suramina
O
O
NaO 3 S
HN
H3 C
CH 3
C
O
HN
O
C
C
C
NH
S O 3 Na
NH
S O 3 Na
NaO 3 S
S O 3 Na
S O 3 Na
NH
C
NH
O
Suramina
La prima molecola sintetizzata fu la Suramina (PM 1429) fu sintetizzata da Bayer durante la 1° guerra mondiale. Cfr.
Trippan o Sudan tra i disinfettanti. Prima si notò l’ attività dei coloranti poi vennero i gruppi carboammidici e solfonici (che
fissano la parte attiva sulla parte proteica). Sono coloranti e si fissano sulle proteine plasmatiche e sulla pelle.
Danno sensibilizzazione sugli individui. La stuttura è complessa. Contiene α Naftilammina amidificata da un acido e poi da
un’ altro acido. Poi con gruppo carbonilico, con reazione con il fosgene e liberazione di urea si unisce ad uno spezzone
uguale. E’ una molecola attiva senza azogruppo colorante. Tutta la struttura serve e non è concesso nessun cambiamento
senza perdere attività.
Fourneau (Parigi) studiò la sostanza e dimostrò la struttura. La suramina non penetra nel SNC perchè si lega tenacemente
alle proteine plasmatiche; non serve allo stadio finale della malattia. Per via endovena come sale di sodio mentre per via
intramuscolo è molto dolorosa. Si usa a scopo profilattico perchè permane nel sangue vari mesi. Dose di poche centinaia di
mg per verificare la sensibilizzazione; dose profilattica: 1 grammo intero. Trattamento: 1 grammo al 1°- 3°- 7°- 14°- 21°
giorno. Poi 1 grammo per ogni settimana per cinque settimane.
2.5.3.3.2] Arsenicali
OH
O
O
As
OH
As
Si rifanno all’ acido p- amminofenil arsonico.
Tali derivati arsenicali in vivo vengono ridotti ad arsenossido (da As V ad As
III) che è più attivo.
Passano la barriera ematoencefalica per cui usarli nella fase finale della malattia in quanto sono dotati di tossicitità selettiva
maggiore verso i microorganismi. Vanno bene anche per la sifilide anche se il faramaco di scelta è la penicillina. Per anni il
triparsamide fu l’ unico ad essere usato ma può dare disturbi alla visione.
Sono salificabili in quanto hanno due funzioni acide.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
Triparsamide
37
Melarsen
Melarsoprolo
OH
O
OH
As
O
H2 C
As
OH
CH
S
OH
As
CH 2 O H
S
O
NH
CH 2
C
NH
NH 2
NH
Triparsamide
N
N
N
H2 N
N
NH 2
H2 N
Melarsen
1- 3 gr/ settimana perchè l’ As è (III).
N
N
NH 2
Melarsoprolo
o Acido arsonico ha la struttura della As impegnato con dimercaptopropanolo.
melanina in basso. Trasformato poi in Somministrato
per
endovena
nella
melarsen ossido. L’ azione di tale tripanosomiasi avanzata. Cfr. Antidoti da
sostanza è di tipo competitivo.
avvelenamento da Pb. Usato in fase
1- 3 gr/ settimana.
avanzata. 3- 6 mg/ die/ Kg.
2.5.3.3.3] Derivati Bis amidinici simmetrici
+ NH
H2 N+
C
H2 N
X
X =>
-O-C=C-O(CH2)nO-N=N-NH-
Anello
2
aromatico
non
gruppo
amidinico
facilmente salificabile. Sono anche antibatterici
C
disinfettanti.
NH 2
La riproduzione in vivo del tripanosoma
dipende
dal
glucosio:
ipoglicemizzante
se
(insulina)
diamo
diminuisce
un
la
velocità di riproduzione.
Negli anni “40 esisteva solo il derivato guanidinico salificato che era già attivo in vitro con il glucosio per cui la molecola
era attiva in se. Si vide che era la parte amidinica (2 N sul C [con 3 N si ha la guanidina]).
X = -N=N-NH- (diazoamminogruppo) usato in prodotti veterinari.
Pentamidina isetionato
+ NH
H2 N+
C
H2 N
2
o 2 idrossi etansolfonato.
C
O (CH 2 ) 5 O
Usata per polmonite da Pneumocisti in malati da
NH 2
Pentamidina isetionato
CH 2
2 CH
2
OH
S
O
AIDS.
O
O-
Salificata
la
via
migliore
è
quella
parenterale. Intra muscolo 3- 4 mgr/ Kg per 3- 4
settimane.
38
Sintesi
O2 N
O H-
OH
Cl
(CH 2 ) 5
O2N
Cl
Cl NH 2
1) diazotazione
CN
2) HCN
+ NH
C
HCl
EtOH assoluto
H2
NO 2
O (CH 2 ) 5 O
Cl 2
+ NH
C
Cl
cat.
2
O C2 H5
NH 3
+ NH
2
C
Amidina che salifica
con acido etansolfonico
CH 3 CH 2 S O 3 -
NH
H+
C
NH 2
NH 2
P- nitrofenolo in ambiente basico con pentandicloro simmetrico.
In alternativa al posto della penultima reazione con NH3 si può usare la reazione di Pinner in alcool.
Bisamidin®
E’ stato il primo ad essere trovato. Tale sostanza è attiva sui tripanosomi anche in presenza di glucosio. Da esso si giunse
poi agli altri della familia.
Stilbamidina ed idrossistilbamidina isetionato
Cfr.
2.5.3.3.4] Nifurtimox
Efficace sui bambini per il Chagas. Effetti collaterali su GI.
H3 C
Forti dosi.
O
O2N
O
CH
N
Doppi legami. E’ un farmaco che agisce in pochi casi ma
S
N
soprattutto nei bambini ed adolescenti.
O
Nifurtimox
Sintesi
CH 3
OH
CH 2 CH 2
SH
CH
CH 2
HO
O
CH 2 CH 2
S
HO
K HS O 4
H2 O 2
O
O
O
S
S
O
CH 2 CH 2
H3 C
H3 C
H 2 NNH 2
O2N
H2 N
N
S
O O2N
O
CH
O
N
CHO
H3 C
N
O
H3 C
S
O
O
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
39
Parto dall’ aldeide nitrofuranica per sintetizzare l’ altra parte; KHSO 4 è un disidratante ed agisce a livello intramolecolare.
Con H2O2 poi ossido l’ ossido a solfone.
2.5.3.3.5] Benznidazolo
N
O2N
Utile per Chagas.
N
H
CH 2
C
N
CH 2
O
Benznidazolo
2.5.3.3.6] Trifluometilornitina
CF 3
H2 N
(CH 2 ) 3 C
o TMFO
NH 2
E’ un inibitore della ornitina decarbossilasi che è quella che
CO O H
decarbossila l’ ornitina a putresceina. Questa putresceina
Trifluometilornitina
forma la base per la spermidina e la spermina (Cfr.), due
ammine fondamentali alla vita anche batterica.
H
H2 N
(CH 2 ) 3
C
CO O H
Ornitina
NH 2
enz.
H2 N
(CH 2 ) 3
CH 2
Putresceina NH 2
H2 N
(CH 2 ) 3
CH 2
H2 N
(CH 2 ) 3
NH
Spermidina
(CH 2 ) 3
NH 2
HN
(CH 2 ) 3
CH 2
H2 N
(CH 2 ) 3
NH
Spermina
2.5.3.3.7] Antibiotici
H3 C
N
CH 3
N
N
N
N
Nucleosidici con azione antiprotozoaria; azione antibatterica
su Gram + ed antitumorale.
NN dimetil adenina + zucchero (ribosio) con un ossidrile
HO
H 2 CO
CH 2
CH 2
CH
C
O
sostituito dal metile con p- metossi fenilalanina.
NH O H
NH 2 O
2.5.3.4] Anti-leishmanie
Esistono varie Leishmanie. Nel mediterraneo vi è quella cutale. Si trasmettono in genere da uomo a uomo o da cane ad
uomo. Si trasmettono attraverso la puntura di papatacci. Dove si ha la puntura si ha una infiammazione e poi si forma una
cicatrice.
Leishmanie donovani è una malattia viscerale: febbre, astenia, perdita di peso, colpisce i visceri.
L. Cutanea con crosta, detta anche “bottone d’ oriente”, essudato, lesioni etc. L. Braziliensis infezione sistemica, febbre,
astenia, perdita di peso.
40
Agisce come inibitore della diidrofolicoriduttasi ma non solo verso il batterio ma anche verso l’ uomo per cui somministrare
acido tetraidrofolico sale di calcio.
Terapia: Il farmaco subito somministrabile ad una gestante è la spiramicina (Cfr. Macrolattoni) in quanto non passa la
placenta. Abbiamo le tratracicline e la Pirimetamina da sola ed associata a sulfamidici (Sulfadiazina). Terapia: 50 mg/ Kg/
die di pirimetamina per tre giorni poi 25 mg/ die di pirimetamina + 1 g/ die di sulfadiazina per quattro giorni.
2.5.3.4.1] Derivati antimoniali
Tioloprivante per cui ideale per i protozoi.
Antimoniato di Meglumina
Stibogluconato sodico
CH 2 O H
CH 2 O H
HO
C
H
HO
C
H
HO
C
H
O
C
H
H
C
OH
H
C
O
HO
C
H H
O
C
H
O
CH 2
N+
CH 3
C
O Na
H
OH
O
CH 2 O H
HO
C
H
OH
O Na O
C
H O
Sb O
Sb
H
C
O
C
C
Stibogluconato sodico
H
O
O Na
Reagisce con se stesso e con il glucosio. In vena o intramuscolo. Ideale per L.
Sb O -
Viscerali o cutanee.
OH
Antimoniato di Meglumina
Usato per L. Cutanea in vena o intramuscolo.
Sintesi
Ossatura del D glucosio => base di Schiff con metilammina (-CH=NCH3) e poi ridurre con NaBH4 a -CH2-NHCH3.
2.5.3.4.2] Derivati bis amidinici
Stilbamina ed idrossistibamina isetionato
+ NH
H2 N+
C
CH
C
CH
NH 2
H2 N
2
CH 2
2 CH
R
R = H Stilbamidina isetionato
R = OH Idrossistilbamidina isetionato
2
OH
S
O
O
O-
Si riferisce allo stilbene (Ar-CH=CH2) e serve anche come antimicotico.
2.5.3.4.3] Altri
Pentamidina
Tinidazolo
Amfotericina B
Cfr. Antitripanosomi.
Cfr. Antiamebici.
Cfr. Antifungini per infezioni sistemiche.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
41
2.5.3.5] Trichomonacidi
T. vaginalis attivo contro tratto GI ed urinario; causa vaginiti, uretriti (donna) e cistiti (uomo). Trasmissione sessuale oppure
da madre a neonato.
Farmaco ideale è il metronidazolo (Cfr. Amebicidi) ed altri. Usato topicamente e/ o per via sistemica.
Metronididazolo
Tinidazolo
Secnidazolo
o Flagil. Cfr.
Cfr.
Cfr.
Nimorazolo
N
O2N
N
CH 2 CH 2
O
N
Nimorazolo
2.5.3.6] Vari
2.5.3.6.1] Toxoplasma
Malattia di cani e gatti; fase sessuata del tripanosoma.
Può attraversare la placenta ma sarebbe bene avere anticorpi antitoxoplasma e quindi non si infetta altrimenti si trasmette al
feto e causa morte per deformazione. Passa anche nel latte materno.
Lesioni oculari e cefaliti negli adulti.
Terapia: la spiramicina non passa la placenta
Pirimetamina
Pirimetamina + sulfamidici
Spiramicina
Cfr.
Cfr. A Sulfadiazina
Cfr.
2.5.3.6.2] Giardia
La “giardia lambia” porta a forme diarroiche. Diffusione mondiale
Atebrina 
Metronidazolo
Cfr. Antimalarico ed antielmintico
Presente in Metrodinidazin®.
2.5.3.6.3] Pneumocystis carinii
Il 65% dei malati di AIDS ne è colpito ed il 30% di quelli colpiti muore. Fà parte dei microorganismi ambientali che
colpiscono quando il sistema immunitario è depresso.
Cotrimossazolo
Pentamidina isetionato
Dapsone + Trimetroprim
Clindamicina
A dosi molto elevate. Cfr.
Come aereosol. Cfr.
Cfr.
Cfr.
42
Sulfadossina + Pirimetamina
Usato anche in ambito malarico. Cfr.. Il concetto è quello di usare un antibatterico associato ad un inibitore della
diidrofolicoreduttasi.
Trimetrexato
N
NH 2
Inibitore della diidrofolicoreduttasi. Inizialmente concepito
H 3 CO
N
H 3 CO
NH
CH 2
CH 3
come antitumorale. Ci sono analogie con l’ acido folico, vi
è una struttura diamminopirimidinica ed una struttura
NH 2
simile al trimetroprim.
Trimetrexato
H 3 CO
Atouacquone
Cl
o Idossinaftochinone. Introdotta nel 92- 93 in USA una molecola
concepita per la malaria e la toxoplasmosi ma è efficace contro la
O
pneumocisti.
OH
O
2.5.3.6.4] Spirilli
Oltre ad arsenico ed antimonio sono importanti anche i derivati del bismuto, che è un tioloprivante, per combattere le forme
spirillate. I sali sono abbastanza idrosolubili per cui se ne possono fare supposte.
Succinato di bismuto
O
O
CH 2
C
O
CH 2
C
O
O
O
Bi
O
C
O
CH 2 CH 2
C
O
Bi
O
C
CH 2
O
C
CH 2
O
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
Canfocarbonato di Bismuto
43
Canfocarbonato basico di Bismuto
O
O
CO O -
CO O -
Bi + + +
3
Bi + +
2
più storico che altro.
2.5.4] Farmaci antifungini
Le infezioni fungine, dette anche micosi, sono per la maggior parte superficiali (cute, capelli, unghie) e delle mucose (cavo
orale ed intestino). Abbiamo micosi sitemiche che sono gravi perchè ci sono pochi farmaci. Queste infezioni sono
aumentate per l’ uso eccessivo di antibiotici ad ampio spettro che eliminano la flora batterica e facilitano così la diffusione
dei funghi. Possiamo avere micosi respiratorie, meningee ed a livello endocardico (molto gravi).
Le micosi interne si instaurano nelle persone immunodeficienti.
Esistono tre gruppi:
1) infezioni superficiali limitate all’ epidermide
2) infezioni da candida non contagiose che possono colpire anche le mucose e diventare sistemiche
3) infezioni sistemiche non contagiose a danno di polmoni ed altro.
Meccanismi di azione:
1. Alterazione della integrità della membrana del fungo (antibiotici polienici)
2. Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
3. Inibitori della mitosi
4. Inibitori della sintesi del Nitrosterolo (14 α demetilasi [Cfr. Steroidi] ed inibizione del Citocromo P 450 dipendente)
5. Inibizione dello Squalene epossidasi (enzima che sintetizza l’ anello iniziale
44
Farmaci
NH 2
N
O
O CH 3
O O CH 3
N
N
F
5
O
N
H
Flucitosina
C
O
H 3 CO
Cl
Griseofulvina
Cl
N
N
N
CH 2
N
CH 3
C
Cl
Cl
CH
O
CH 2
Bifonazolo
Clotrimazolo
R
R' '
1 = Econazolo
2 = Miconazolo
3 = Isoconazolo
R'
N
N
N
N
CH 2
N
Cl
Cl
Cl
CH
O
N
CH 2
Cl
CH
O
O
CH 2
CH 2
O
1 2 3
R = H Cl Cl
R' = Cl Cl H
R'' = H H Cl
N
CH 2
F
C
CH 2
Fenticonazolo
Ketoconazolo
F
OH
N
Fluconazolo
N
CH 3
N
CH 2
S
N
N
CH 3
CH 2
CH
CH
C
C
C
CH 3
CH 3
Terbinafina
CH 2
CH 3
N
CH 2
CH
CH
N
C
O
Naftifina
CH 3
Sostanze antifungine usate come disinfettanti topici:
1) acido caprilico
2) acido undecilenico (anche salificato con zinco)
3) acido benzoico (antifermentativo)
4) acido salicilico (antifermentativo)
5) tiosolfato di sodio su cute
6) Tintura di iodio (tradizionale; su cute)
2.5.4.1] I classe
Agiscono alterando la membrana dei funghi legandosi a steroli (ergosteroli). Sono antibiotici macrolitici polienici con 37
atomi di carbonio ed uno di ossigeno. Sono esteri ciclici con sistemi di doppi legami coniugati.
Nistatina
Dotata di un C con due ossigeni (forma semichetalica). Uso topico.
Se c’è un gruppo zuccherino si ha la micosamina. È poco solubile, non viene assorbita (sarebbe tossica) e serve per le
candidiosi orali ed intestinali. Cfr. Tetraciclina.
Amfotericina B
Simile alla nistatina con un chetone semichetalizzato. Ampio spettro per funghi e protozoi; usata insieme alla flucitosina
contro le infezioni sistemiche ma ora sono più usati gli inibitori del 14 α demetilasi.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
45
La sua scarsa solubilità è un ostacolo ad usi sistemici però è tossica. Somministrazione per via parenterale preparando
estemporaneamente una soluzione liposolubile colloidale di amfotericina B (50 mg) con desossicolato di Na (41 mg) che è
tensioattivo ed emulsionante, tamponi, acqua sterile apirogena (10 ml) poi aggiungere una soluzione glucosata al 5% fino
ad avere 0,1 mg/ ml di anfotericina B in soluzione.
1° giorno = 0,1 mg/ Kg
2° giorno = 0,2 mg/ Kg
poi a giorni alterni si sale fino a 1 mg/ Kg senza superare i 3 g.
2.5.4.2] II classe
Agiscono inibendo gli acidi nucleici.
Flucitosina
NH 2
F
N
O
5
NH 2
Base anomala che in 5 ha un F.
E’ un buon antifungino ma dà resistenza. Nelle
deaminasi (che non è presente nell’ uomo) in 5 F
H
Flucitosina
citosile che è tossico.
F
N
cellule dei funghi viene ossidato dalla citosina
N
O
O
N
H
Ox.
O
F
N
N
H
H
Dose: 150 mg/ die/ Kg.
Per avere meno fenomeni di resistenza si associa alla amfotericina B che ha il solo scopo di bloccare gli enzimi difensivi del
fungo.
Azione: l’ inserzione di un metile sui nucleosidi non metilati svolto dagli enzimi è così bloccato dalla flucitosina. Perciò è
anche antitumorale (passaggio da nucleotide dell’ RNA a quelli del DNA).
2.5.4.3] III classe
Agiscono inibendo la sintesi proteica.
Griseofulvina
O CH 3
O O CH 3
Prodotta da “penicillum” (gli altri invece da streptomices).
E’ uno spirocomposto: ha due cicli collegati con un solo C con ibrido sp. Sono
O
Cl
Griseofulvina
7
Enoletere.
OR
Etere
O
Enol
Hanno un sistema enoletere7 o coniugato con la funzione carbonilica. Si trovano
O
H 3 CO
messe a taglio.
CH 3
anche nella rifampicina. Molecola che ha dato spunto per altre molecole.
46
Il gruppo cumaranico è alla base (o diidrobenzofuranico). L’ atomo di Cl può
essere sostituito con uno di F.
Il metossile può essere sostituito con propanolo o butanolo e l’ attività non
O
O
Cumarano
Gruppo cumarinico cambia; -CH3 si può anche togliere.
Ridotto uso topico; la terapia è lunga. Per os assorbito e poi si deposita sulle cellule precursori della cheratina: non si
attacca al fungo e causa valori variabili di concentrazione plasmatica. Si rinviene nello strato corneo quattro ore dopo la
somministrazione. E’ liposolubile e l’ assorbimento dipende dal grado di suddivisione. Deve essere micronizzata ed
assorbita con cibi grassi.
L’ attacco alle cellule precursori della cheratina consente di renderle insensibili agli attacchi del fungo.
2.5.4.4] IV classe
Agiscono inibendo l’ argosterolo. Si dividono in ulteriori due sottoclassi.
2.5.4.4.1] Derivati azolici ed imidazolici
N
Inibizione della sintesi dell’ ergosterolo bloccando il legame per l’ ossigeno sul citocromo P 450 che
serve per agganciarlo sul carbonio. Si blocca la 14- α lanosterolo demetilasi causando un accumulo di
metilsteroli. Si modifica così la membrana cellulare che non cresce ed il fungo può essere ucciso. Sono
derivati azolici che colpiscono l’ anello già formato.
N
R
X
Da notare la presenza nel gruppo di una struttura comune:
X
Clotrimazolo
N
N
C
Canesten®. Uso topico a volte per os, ma è tossico. Induce il sistema microsomiale
epatico.
Cl
Clotrimazolo
Sintesi
Mg Br
N
Cl
O
1)
OH
S O Cl 2
C
C
2) H +
Cl
Cl
N
C
H
Cl
N
N
C
NaH
Si fà una reazione di Grignard con un benzofenone ottenendo un alcool terziario. Si clorura e si fà reagire con imidazolo.
Cl
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
47
Miconazolo e derivati similari
N
Cl
N
CH 2
Cl
CH
O
CH 2
R
R' '
1 2 3
R = H Cl Cl
R' = Cl Cl H
R'' = H H Cl
Il miconazolo è il più importante; si usa topicamente o per via
parenterale. Per via intratecale in caso di meningiti da fungo.
1 = Econazolo
2 = Miconazolo
3 = Isoconazolo
R'
Sintesi
CH 3
CH 2 Br
C
C
O
Cl
O
N
Cl
Br 2
N
N
H
Cl
N
N
CH 2
C
Rid.
O
CH 2
CH
Cl
Cl
CH 2 Br
N
OH
Cl
Miconazolo
Cl
Cl
CH 2 Br
Omega bromo 2- 4 dicloro
acetofenone
Cl
Cl
Cl
Cl
Punto di partenza nella sintesi del
Ketoconazolo
CH 2 Br
Isoconazolo
Cl
Econazolo
Ω bromurazione del 2- 4 dicloro acetofenone; reazione con imidazolo e riduzione con NaBH 4. E poi si fà reagire con l’
alcool secondario ottenuto con l’ apposito derivato (x- y dicloro bromotoluene) in ambiente basico.
Bifonazolo
N
N
C
Bifonazolo
Stesso meccanismo d’ azione del Clotrimazolo.
48
Sintesi
F&C
C
O
Difenile
OH
Na B H 4
O
C
S O Cl 2
C
H
Cl
N
N
Al 3 Cl
N
N
Cl
H
C
C
Imidazolo +
NaH
H
H
Si fà una Friedel- Krafts con un difenile e poi lo si riduce ad alcool. Si fà poi reagire con imidazolo che con base forte libera
H e si sostituisce.
Ketoconazolo
N
Cl
N
CH 2
Cl
CH
O
O
CH 2
O
Ketoconazolo
Usato per micosi superficiali e profonde.
Tra i più attivi, ampio spettro, idrosolubile ed assorbibile per via orale. Topico e
sistemico.
N
N
C
O
CH 3
Sintesi
N
N
N
Cl
N
H+
CH 2
Cl
C
O
CH 2
O
OH
OH
CH 2
CH
Cl
C
CH
O
N
N
OH OH
CH 2
Cl
Cl
CH 2
Cl
C
O
O
CH 2
CH
Na O
N
N
C
CH 3
CH 2 Cl
CH 2 Cl
CH 2 Cl
Chetone + 3 cloro 1- 2 propandiolo (cloridrina) in quanto serve un cloro per attaccare l’ altra parte della catena (un gruppo
piperazinico N acetilato). Nel trasformare il chetone in chetale và via acqua passando da semichetale.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
49
Fluconazolo
Fenticonazolo
N
N
N
N
CH 2
Cl
F
OH
N
F
C
CH 2
CH 2
N
CH
Cl
O
Fluconazolo
CH 2
N
Fenticonazolo
N
Derivato triazolico. Ha un anello benzenico con due F. Si ha
tendenza a sostituire F. Importante in chemioterapia. E’ attiva
S
per via orale ma è anche solubile in acqua.
Cfr. Derivati chinolonici in “antibatterici”.
Due anelli benzenici legati da uno zolfo. E’ importante per uso
topico e sistemico.
2.5.4.4.2] Allilammine
Agiscono inibendo lo squalene epossidasi; non hanno alcun effetto sul P 450. Agisce prima della formazione dell’ anello.
Naftifina
CH 3
CH 2
N
CH 2
CH
CH
Naftifina
Terbinafina
CH 3
CH 2
N
CH 2
CH 3
CH
CH
C
C
C
CH 3
CH 3
Terbinafina
50
2.5.5] Farmaci antivirali
Le infezioni virali sono un problema sanitario. Infezioni di tipo epidemico per le quali esistono rimedi e vaccini (es:
poliomelite).
I virus sono agenti patogeni non cellulari (composti solo da DNA o RNA) che si riproducono solo in cellule ospite. Hanno
una capsula proteica (capside) a volte coperto da parte lipo o glicoproteica che ha proprietà antigeniche ed è responsabile di
proprietà immunologiche e ricopre il DNA o l’ RNA.
L’ azione virale è specifica. L’ inattivazione del virus può avvenire con mezzi fisici (caldo) o chimici (Iodio, aldeide
formica, cloramina T, propiolattone). Gli alchilanti o riducenti che disinfettano gli ambienti ma non sono adati per infezioni
sistemiche.
Nei fluidi non agiscono e possono essere attaccati dagli anticorpi, si forma un complesso e poi vengono idrolizzati.
Fasi:
- attacco su parete cellulare
- penetrazione per pinocitosi
- fase di eclissi
- compare nella cellula l’ acido nucleico del virus che poi si dota di capside
- virus controlla la sintesi proteica e usa AA e metaboliti essenziali per la cellula per sintetizzare i suoi componenti
- assemblaggio dei componenti virali neosintetizzati e fuoriuscita del virus
L’ organismo si difende con interferoni alfa, beta e gamma catturando le particelle virali: ogni specie ha il suo. Con l’
ingegneria genetica si cerca di formare i vari interferoni.
I farmaci sono divisi in varie categorie sfruttando le conoscenze sulle varie fasi dei virus.
Farmaci
1) Farmaci che impediscono l’ attecchimento sulla parete. Nella fase asintomatica rendono il virus incapace di entrare nella
cellula incapsulandolo in una struttura a gabbia; sono farmaci sintetici simili agli interferoni. Profilasi
CH 3
NH 2
Amantadina
CH
O
NH 2
Rimantadina
NH
C
Tromantadina
CH 2
O
CH 2 CH 2
N
CH 3
CH 3
NH 2
Cicloottilammina
.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
51
2) Farmaci che ostacolano la sinesi dell’ acido nucleico. Sono farmaci antimetaboliti che impediscono la replicazione degli
acidi nucleici. Più attivi e più tossici.
O
O
R
H
N
O
HO H 2 C
O
N
O
N
HO H 2 C
NH 2
R
H
N
N
O
NH 2
O
HO H 2 C
O
N
N
N
HO H 2 C
N3
OH
Azidotimidina
R => I
Iododesossiuridina
=> CF3
Trifluorotimidina
=> CH=CHBr Bromovinil desossiuridina
=> C2H5
Etoxouridina
CH 2
Citarabina
O
CH 2
OH
HO H 2 C
N
N
HO
N
O
N
CH 2
OH
O
Aciclovir
Vidarabina
C
N
O
HO
H2 N
N
N
N
HO
OH
O
NH 2
N
H
N
N
HO H 2 C
N
OH
Ribavirina
N
O
3) Farmaci che bloccano la sintesi proteica. Bloccando la sintesi proteica evitano la formazione del capside.
H
N
N
C
NH 2
S
N
O
CH 3
Metisazone
.
4) Farmaci chelanti
N
OH
*
N
CH
OH
CH
N
N
H 3 CO
H
N
CH
N
O CH 3
H
H
.
5) Farmaci che stimolano la produzione di interferoni
CH 2
O
CH 2
H5 C2
NH
O
O
CH 2
CH 3
CH2
CH 2
CH2
N
N
C2 H5
H5 C2
CH2
N
CH3
CH 3
N
H 3 CO
C2 H5
N
N
.
CH 3
Ticorone
6) Vari o di non identificato meccanismo
O
Xenovis
C
CH
NH
O
O C2 H5
O
CO O H
C
O
CHO
R
O
O
O
52
7) Farmaci sperimentati contro l’ AIDS
O
Na O
O
P
C
Na O
O Na
Foscarnet
.
2.5.5.1] Blocco della penetrazione nella cellula
Struttura a diamante dovuto al gruppo adamantanico Cfr. Urotropina.
Amantadina
NH 2
E’ un C 10. Usato per l’ influenza tipo II, purchè non sia già in atto.
Amantadina
Sintesi
Br
+
4
H2
Diene
1
CH 3 CN
Br 2
Plt.
Dienofilo
O
H3 C
Amadantina +
Acido acetico
O
H
C
N
O
OH
H3 C
C
N
H3 C
H2 O
H2 O
C
S
OH
O
N
H3 C
C+
N
H2 S O 4
idrolisi
eq. cheto
enolico
Due ciclopentadieni di cui uno usa solo un doppio legame mentre l’ altre entrambi (Cfr. Diehl Alder); riduzione catalitica; si
scalda con acido di Lewis (AlCl3 o meglio BF3) che porta ad un rimaneggiamento dei doppi legami ed isomerizzazione in
forma adamantanica per liberare tensioni dell’ anello. Bromurazione e con reazione di Ritter (Cfr.) si stacca Br - lasciando
C+ che attacca l’ N dell’ HCN o dell’ acetonitrile. Usando HCN avremmo avuto alla fine come prodotto HCOOH invece di
acido acetico.
Altro metodo più semplice: adamantano ed HNO3 (ambiente acido) in HCN a 200° in autoclave (sotto pressione) poi
riduzione del nitroadamantano ottenuto.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
53
Rimantadina
CH 3
CH
NH 2
Semplice ammina primaria però su catena ramificata. Più attiva.
Rimantadina
Tromantadina
O
NH
C
CH 2
O
CH 2 CH 2
N
CH 3
CH 3
Ha un gruppo ammidico ed è il migliore (è l’ ammide tra l’
amantadina e l’ acido glicolico). E’ anche un etere con
caratteristiche basiche tra l’ ammide dell’ amantadina e l’
acido glicolico. Usato in spray nasali; usato per influenza ed
herpes.
Tromantadina
Ciclottilammina
NH 2
Non ha struttura planare, può dare composti a “gabbia” ed avvolgere le particelle virali il che si vede
bene con i modelli secondo Dreiding.8
Cicloottilammina
2.5.5.2] Antimetaboliti
Sono sostanze con uso sistemico pericoloso: sono attive e pericolose. Hanno strutture nucleosidiche con uno zucchero
anomalo o normale. In vivo inibiscono il metabolismo delle purine e devono essere convertite in forme attiva (letali per il
virus) che sono nucleotidi trasformati da enzimi (chinasi). Lo zucchero è necessario per la conversione dell’ ATP. Il
nucleoside fosfato diventa trifosfato ed inibisce l’ enzima.
8
In acciaio inossidabile saldato le cui lunghezze ed angoli di legame sono proporzionali alle dimensioni molecolari medie.
54
Iododesossiuridina e simili
O
R
H
Iododesossiuridina (o Iuridina) ha un nucleoside normale (l’ uridina) ma lo
N
zucchero cambia; la Trifluorotimidina (o Trifluridina) al posto dei tre H
O
HO H 2 C
della timina ha tre F; la Bromovinildesossiuridina (o BVDU) come il
N
O
precedente.
Usato la iododesossiuridina per cheratite herpetica ed herpes labiale; la
trifluorotimidina per herpes zoster e fuoco di S. Antonio.
Hanno tutte la parte pirimidinica ed il suo nucleoside (nell’ RNA è Uridina)
OH
R => I
Iododesossiuridina
=> CF3
Trifluorotimidina
=> CH=CHBr Bromovinil desossiuridina
=> C2H5
Etoxouridina
Sintesi
C HO H
CO
Urea
NH2
CH2
C
CO OH
O
vede dalla parte del DNA lo zucchero è normale.
O
H2 O
CO OH
ma ha in R gruppi anomali e per cui è uno zucchero anomalo ma se lo si
HO
C
H
CH
CH
NH2 HO
O
O
O
H
N
HO CH 2
O
Br
O
HO CH 2
H
Uracile
I
H
N
N
O
N
ION
O
O
HO CH 2
N
O
OH
OH
OH
Uracile (Urea + semialdeide malonica [Cfr. Chinolonici]) + 1 bromo desossiribosio e iodurazione.
Azidotimidina
O
H
R
N
O
HO H 2 C
O
N
o AZT. Dotato di un N3; anomalia inserita al posto dell’ OH dello zucchero. E’ attivo contro
i retrovirus come l’ AIDS (come il DDI).
N3
Azidotimidina
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
55
Citarabina
NH 2
N
O
HO H 2 C
o Ara-C. Si altera lo zucchero (arabinosio) e si fà lo stesso sulle basi puriniche. Usato come
N
O
antitumorale ad uso topico (è tossico) per la cheratite e per l’ herpes labiale. Deaminazione
HO
attivante (Cfr. Antitumorali).
OH
Citarabina
Vidarabina
NH 2
N
N
HO H 2 C
N
N
O
o Ara-A. Adenina + arabinosio. Antivirale per encefalite herpetica.
HO
OH
Vidarabina
Aciclovir
NH 2
N
N
N
N
Ha come base purinica la guanina (“base anomala”) e poi non uno zucchero ma una catena
aperta come se se avesse considerato solo la parte superiore dell’ arabinosio. E’ il più usato
HO
CH 2
O
CH 2
Aciclovir
CH 2
per l’ herpes genitale.
56
Ribavirina
O
H2 N
C
N
N
HO H 2 C
O
OH
Ribosio + base pentatomica. Usato per l’ herpes influenzae, morbillo, infezioni respiratorie
N
infantili.
OH
Ribavirina
Didesossiinosina
O
H
N
N
HO H 2 C
N
N
O
o DDI. Inosina con due gruppi OH. Usato contro l’ AIDS. Ipoxantina + zucchero anomalo.
Didesossiinosina
2.5.5.3] Farmaci che agiscono sulla sintesi proteica
Metisazone
H
N
N
C
NH 2
S
N
CH 3
Metisazone
O
Usato in India per la profilassi del vaiolo. Azione dell’ S del tiosemicarbazone
(Cfr. antitubercolare) nella forma SH (eq. Tautomerico) che chela i metalli.
E’ un tiosemicarbazone dell’ N- metil isatina.
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
57
Sintesi
+ Cl 3 C
CHO
+
+ H2 N
NH 2
Cl
Na O H
O H. HCl
CCl 3
∆
NH
C
CH
Na O H
NH
Cl
CHCl 2
C
OH
NH
C
OH
H 2 NO H
O
HO N
∆
CH
CHO
NH
C
Cl
CHO
CHO
O HNH
Cl
C
NH
OH
C
O
Isonitroso acetaldeide
(ossima dell' ac. Gliossilico)
O
OH
NH
H 2 NO H
C
H2 S O 4
*O
N
Metilaz.
CH 3 I
K 2 CO 3
O
CH 3
NH
N
H2 O
NH
N
O
C
C+
O
NH
H2 S O 4
NH
C
CN
protona
NH
O
H
Immina di un chetone
H
Isatina
S
H2 N
O
disidratante
C
nitrile
O
NH 2
(tiosemicarbazide)
Metisazone
Sintesi N- metil isatina con reazione di Sandmayer detta anche “one pot” [tutto insieme]. Si usa anilina, tricloroacetaldeide
(cloralio) ed idrossilammina (mai come base libera ma come cloridrato) ed ambiente basico per liberare la base. Si ottiene l’
isonitroacetoanilide che in acido solforico forma l’ isatina. La sua metilazione viene seguita dall’ addizione di
tiosemicarbazide sul gruppo chetonico portando ad una tiosemicarbazone (Metisazone).
N
N
N
N
NH
CH 3
RNH 2
N
NH
C
NH 2
N
S
N
O
K 2 CO 3
CH 3
N
CH 3
N
N
N
H
S
eq.
taut.
N
CH 3
N
N
N
metilaz.
SH
N
N
N
S CH 3
CH 3
E’ una molecola che si presta a sviluppi interessanti: in ambiente basico con carbonato di potassio si chiude l’ anello e si
origina un equilibrio tautomerico in cui l’ atomo di zolfo (di natura tioammidica) si porta ad avere forma tiolica. Con
metilazione si ha una struttura S metil derivata. Che può reagire con ammine ed -SCH3 viene sostituito. E’ la sintesi classica
delle guanidine.
Questi derivati sono molto attivi in vitro.
R
58
2.5.5.4] Farmaci chelanti
I derivati benzimidazoli danno resistenza in tempi brevissimi.
Idrossibenzimidazolico
N
OH
*
N
OH
CH
CH
CH
N
H 3 CO
N
N
N
O CH 3
H
H
H
E’ buono ma dà resistenza. Attivo contro la poliomelite. Può chelare metalli con OH e con il doppietto di N. Con un OH in
* è ancora una sostanza attiva ma se posizionato altrove non lo è più. Esiste anche un duplicato che è una derivazione della
forma base.
Derivano la loro struttura dal nucleo benzimidazolico che è isostero della purina Vitamina B 12.
2.5.5.5] Farmaci vari e di non identificati meccanismi
Xenovis
C
CH
O
O C2 H5
Xenovis
CO O H
NH
C
O
CHO
O
O
Sostanza derivata dalla precedente con uno dei due gruppi carbonilici e
O
con gruppo aldeidico nascosto dal -C2H5. Fu nel 1958 la prima sostanza R
antivirale di sintesi scoperta da Cavallini. Fu poi ritirata dal commercio: in
O
vitro è attiva ma in vivo dà situazioni non costanti.
O
2.5.5.6] Farmaci stimolanti la produzione di interferoni
Ticorone
Sperimentato solo su conigli.
O
O
CH 2
H5 C2
CH 2
O
NH
CH 2
CH 2
CH 2
N
N
C2 H5
H5 C2
C2 H5
CH 2
CH 3
N
H 3 CO
Ticorone
Kanamicina
Levamisolo
Cfr.
Cfr. Antielmintici
2.5.5.7] Sostanze sperimentate contro l’ AIDS
N
N
CH 3
CH 2
N
CH 3
CH 3
FARMACEUTICA I - Antiprotozoari ed antivirali
HPA- 23
Foscarnet
o 21 tuungsto 9 antimoniato.
Na O
(NH4)18(NaW21Sb9O86)17
O
O
P
Na O
C
59
Suramina
D- penicillammina
Tripanocida.
Utile anche contro l’ avvelenamento
da metalli pesanti.
O Na
Foscarnet
Derivato fosfonico.
SOMMARIO