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Progetto ASMA/GINA Adattamento italiano Linee Guida GINA Progetto ASMA/GINA Slide-Kit 2009. lobal itiative for sthma Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2009 Modena, 1-4 marzo 2009 Slide-Kit 2009. La definizione di asma Le Linee Guida per la gestione dell’asma sono ormai radicate nella cultura sia per gli pneumologi, sia per i medici di medicina generale, e rappresentano indubbiamente un importante punto di riferimento per tutti quelli che si occupano della gestione di questa malattia. Delle varie Linee Guida prodotte da Società Scientifiche Nazionali o Internazionali, quelle prodotte dal National Health Lung and Blood Institute (le Linee Guida GINA, Global Iniziative for Asthma) (1) sono sicuramente le più diffuse e conosciute, e sono state appositamente preparate per poter essere applicate nelle diverse realtà mondiali. Il presente documento rappresenta la sintesi dell’adattamento italiano delle Linee Guida GINA Internazionali. Il documento ricalca pertanto l’impostazione generale presente nel documento internazionale, ma viene adattato alla realtà italiana e quindi modificato sulla base dell’opinione degli esperti. Come il documento internazionale, anche quello italiano si basa sui risultati TABELLA 1. Asma bronchiale: definizione L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: • episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica; • ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico); • iperreattività bronchiale; • infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree. della più recente letteratura scientifica sull’argomento, ed è periodicamente aggiornato. La versione attuale è quella discussa nella riunione tenutasi a Modena nel periodo 1-4 marzo 2009, ed è il frutto del lavoro congiunto di numerosi ricercatori e clinici italiani. 1. La definizione di asma L’asma bronchiale è una malattia cronica delle vie aeree caratterizzata da ostruzione bronchiale più o meno accessionale, solitamente reversibile spontaneamente o in seguito alla terapia, da iperreattività bronchiale e da un accelerato declino della funzionalità respiratoria che può evolvere in alcuni casi in una ostruzione irreversibile delle vie aeree (CFR. TAB. 1). Nella patogenesi di queste alterazioni partecipano numerosi meccanismi quali l’infiltrazione di cellule infiammatorie, il rilascio di mediatori e il rimodellamento delle vie aeree. Clinicamente, l’asma si manifesta con dispnea, respiro sibilante, tosse, sensazione di costrizione toracica, la cui intensità varia in rapporto all’entità dell’ostruzione bronchiale e al grado della sua percezione da parte del paziente. Infatti, la gravità delle manifestazioni cliniche dell’asma è in genere correlata all’entità dell’ostruzione bronchiale, ma questa può essere percepita in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia. Anche la relazione tra infiammazione e conseguenze fisiopatologiche, e tra queste e le manifestazioni cliniche e funzionali dell’asma, non è stretta, e ciò ha conseguenze rilevanti nella valutazione della malattia e nelle scelte terapeutiche. 9 Progetto ASMA/GINA 2. Epidemiologia e impatto socioeconomico dell’asma 90 Epidemiologia dell’asma L’asma è una delle patologie più diffuse al mondo; è presente in tutti i Paesi, ma varia in modo considerevole da nazione a nazione e può mostrare variazioni anche all’interno della stessa nazione. La variazione geografica è confermata anche dalla distribuzione dell’atopia e della reattività bronchiale, ed è simile per bambini e adulti. In Italia, la prevalenza di asma è più bassa rispetto a quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli adulti (CFR. FIGG. 1-2). I più recenti studi epidemiologici mostrano una prevalenza della malattia nei giovani adulti di circa il 3,6%. Le regioni a clima mediterraneo presentano una prevalenza di attacchi di asma maggiore rispet- to alle regioni a clima subcontinentale (CFR. FIG. 3). Per 20 anni, fino agli anni Novanta, la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti Paesi, soprattutto nei bambini; nell’infanzia si osserva una maggiore prevalenza di asma nei maschi, ma questa differenza si riduce nell’adolescenza. Negli ultimi anni il trend dell’asma negli adulti non è in ulteriore aumento in molte nazioni (Inghilterra, Italia, Svizzera, Australia, Messico), mentre è ancora incerto il quadro negli Stati Uniti e sembra in diminuzione nei bambini (Inghilterra, Australia) (CFR. FIG. 4). La stabilizzazione sembra dovuta al miglioramento dei trattamenti antiasmatici. Il “plateau” sembra dovuto al raggiunto sviluppo della patologia in tutti i soggetti “suscettibili” (“Saturation”: massimo effetto del cambiamento dell’esposizione ambientale negli individui suscettibili). FIGURA 1. Distribuzione geografica della prevalenza del wheezing (popolazione di 13-14 anni) (3) 5% 5-10% 10-20% 20% Epidemiologia e impatto socio-economico dell’asma FIGURA 2. Distribuzione geografica della prevalenza dell’asma in atto (popolazione 20-45 anni) (2) 9 FIGURA 3. Prevalenza degli attacchi d’asma in Italia, con intervalli di confidenza (95%), per centro e regioni climatiche (Subcontinentale versus Mediterranea) (4) ISAYA 1998/00 7 Totale prevalenza 3.6 (3.3-3.9) 6 Prevalenza (95%CI) 5 4 3 2 1 FE PV SAS TO UD VR PI SS SR SUBCONTINENTALE MEDITERRANEA 3.3 (3.0-3.6) 4.2 (3.7-4.8) Progetto ASMA/GINA 3. Epidemiologia dell’asma negli immigranti di costi sia sociali sia umani. I costi diretti dell’asma, cioè quelli dovuti al consumo di farmaci, visite mediche, esami, ricoveri in ospedale, sono pari all’1-2% della spesa sanitaria totale; i costi diretti sono tuttavia inferiori a quelli indiretti, dovuti alla perdita di giornate lavorative e alla perdita di attività in generale, che rappresentano oltre il 50% della spesa totale. I costi dovuti all’asma in Italia sono comunque simili a quelli riscontrati negli altri Paesi industrializzati e, nonostante l’introduzione delle Linee Guida internazionali per la gestione della malattia, la percentuale di pazienti che rappresenta un onere in termini di perdita di attività associata o meno a utilizzo di servizi ospedalieri è ancora elevata. I costi maggiori sono associati a fattori facilmente intuibili, quali maggiore frequenza di sintomi, peggiore funzione respiratoria, compresenza di tosse e ca- La prevalenza dell’asma negli immigranti in Italia dai Paesi in via di sviluppo è maggiore rispetto ai nativi italiani; si associa a comparsa di sensibilizzazione allergica ad allergeni locali, che si manifesta entro pochi anni dall’arrivo in Italia. L’asma negli immigranti è spesso più grave, anche per il minor accesso ai servizi sanitari e le peggiori condizioni socioeconomiche. Gli immigranti dovrebbero pertanto essere considerati come una categoria a elevato rischio di asma, e di asma non controllato. FIGURA 4. Andamento nel tempo della prevalenza di asma nei bambini (A) e giovani adulti (B) (5) 35 30 25 20 15 10 Australia United States Canada Switzerland Germany United Kingdom Norway Finland Estonia Poland Italy Spain Israel Singapore Hong kong Taiwan Korea B 40 Prevalence of Asthma Symptoms (9%) A 40 Prevalence of Asthma (9%) 92 Impatto socio-economico dell’asma L’attuale prevalenza di asma in Italia, benché inferiore a quella di molte altre nazioni, rappresenta una notevole fonte 35 30 25 20 Australia United States Canada Switzerland Germany United Kingdom Norway Finland Estonia Italy Spain Singapore Hong kong Korea 15 10 5 5 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Epidemiologia dell’asma negli immigranti tarro, e ad altri fattori quali l’obesità e l’eziologia non allergica, in particolare nelle donne (6). In Italia, il costo annuale medio per paziente asmatico è di 741 euro, con un range da 599 a 884 euro. I costi medici diretti costituiscono il 42,8% della spesa totale; di questi, il 47% è rappresentato dal costo dei farmaci, mentre il 23% è da attribuirsi ai costi per ricovero in ambiente ospedaliero (7). I costi sono principalmente imputabili ad un uso improprio delle risorse diagnostiche e ad un mancato controllo dell’asma. Un fattore indispensabile al raggiungimento del miglior controllo possibile della malattia è l’aderenza allo schema terapeutico da parte del paziente; sono pertanto necessari ulteriori sforzi soprattutto per migliorare la compliance dei pazienti al trattamento. Altrettanto necessari sono gli investimenti nei farmaci preventivi che, pur costituendo es- si stessi una voce importante dal punto di vista economico, contribuiscono in maniera decisiva a ridurre i costi sia diretti che indiretti, tuttora molto alti soprattutto per le categorie di asma di maggiore gravità. Il controllo della malattia I dati internazionali e nazionali dimostrano che, nonostante la diffusione delle Linee Guida, il controllo dell’asma è ancora insufficiente (CFR. FIG. 5). Le ragioni di ciò sono verosimilmente molteplici; tra queste, il fatto che solo una minoranza dei pazienti asmatici viene vista dallo specialista, e molti non vengono mai visitati da un medico, sembra rivestire particolare importanza. La sola visita medica può tuttavia non essere sufficiente ai fini del risultato che si vuole ottenere; si è visto infatti che il controllo è migliore nei soggetti che, oltre alla visita, effettuano anche la spiro- FIGURA 5. Prevalenza dell’asma non controllato in Europa (8) Iceland Norway France Germany Belgium Spain Sweden UK Switzerland Italy Overall prevalence 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % 9 Progetto ASMA/GINA metria e posseggono un piano scritto di gestione dell’asma e delle riacutizzazioni. In Europa, 6 pazienti su 7, pur assumendo terapia con steroidi inalatori, non riescono a raggiungere un buon controllo dell’asma; una possibile spiegazione di ciò è un utilizzo dei farmaci in modo non ottimale. Il costo socio-economico dell’asma è dovuto in larga parte ai pazienti con asma grave (CFR. FIG. 6); il 15% di tali pazienti consuma infatti oltre il 50% delle risorse destinate all’asma, e oltre metà di queste sono costituite da costi indiretti. 4. I fattori di rischio per asma I fattori di rischio per asma possono essere distinti in fattori individuali, che predispongono l’individuo all’asma, e in fattori ambientali, che influenzano FIGURA 6. Costi diretti e indiretti suddivisi in base alla gravità dell’asma (9) • Il costo socio-economico dell’asma è specialmente dovuto ai pazienti con asma grave. • Il 5% dei pazienti con asma grave consuma oltre il 50% delle risorse destinate all’asma. 3500 3000 2500 2000 Cost. € 9 la possibilità di sviluppare asma in soggetti predisposti, scatenano le riacutizzazioni e/o causano la persistenza dei sintomi (CFR. TAB. 2). Le manifestazioni cliniche dell’asma sono pertanto il risultato di una complessa interazione tra le caratteristiche genetiche dell’individuo, ancora non del tutto definite, e l’ambiente che lo circonda (CFR. FIG. 7). Tra i fattori ambientali, l’esposizione ad allergeni ai quali il soggetto può sensibilizzarsi rappresenta un aspetto fondamentale sia nel favorire lo sviluppo di asma che nel provocare la ricomparsa di sintomi e riacutizzazioni (CFR. TAB. 3). La sensibilizzazione a più di un allergene aumenta non solo il rischio di malattia, ma anche la gravità dell’asma. Esistono inoltre altri fattori che possono portare all’insorgenza della malattia (CFR. TAB. 4); tra questi, l’inquinamento atmosferico sembra rive- 1500 1000 Asthma-related direct ( : drug; : physician; : emergency department and hospitalisation) and indirect ( ) annual costs per patient by asthma severity grade. 500 0 Intermittent Mild persistent Moderate persistent Severe persistent I fattori di rischio per asma TABELLA 2. Fattori di rischio di asma Fattori individuali Fattori ambientali • Predisposizione genetica • Atopia • Iperresponsività delle vie aeree • Sesso • Razza/etnia • Obesità • Allergeni • Sensibilizzanti professionali • Fumo di tabacco • Inquinamento atmosferico • Infezioni delle vie respiratorie • Fattori socio-economici • Dimensioni del nucleo familiare • Abitudini alimentari e farmaci • Stile di vita prevalente in ambienti interni TABELLA 3. Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: allergeni Allergeni domestici Allergeni degli ambienti esterni Comuni • Acari e animali a pelo (cane, gatto) Meno comuni • Animali a pelo (coniglio, animali domestici più rari) • Scarafaggi • Miceti • Piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc.) e arboree • Altri animali (cavallo) • Miceti (alternaria) La polisensibilizzazione aumenta il rischio e la gravità di asma. FIGURA 7. Asma = Malattia genetica complessa iperreattività bronchiale Sintomi Funzione respiratoria ? FENOTIPO = Eosinofili Allergeni IgE specifiche + prove cutanee ? Infezioni ? + GENOTIPO ? IgE totali ? AMBIENTE ? Inquinanti atmosferici Esercizio fisico Obesità e fattori alimentari 95 Progetto ASMA/GINA TABELLA 4. Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: altri fattori esterni Inquinamento atmosferico • Inquinanti gassosi • Particolato Inquinanti di uso professionale Fumo attivo e passivo Fino al 5% dei casi di asma è collegato al lavoro: • allergeni • sostanze chimiche semplici • Il 20% degli asmatici fuma • Il fumo aumenta il rischio di asma nei soggetti con rinite (0) Tutti contribuiscono ad aumentare il rischio di sensibilizzazione allergica e la gravità dell’asma. 9 stire una rilevanza sempre maggiore. L’ambiente di lavoro può inoltre contenere sostanze capaci di sensibilizzare il soggetto esposto e indurre così la comparsa di asma. Non è inoltre da trascurare l’importanza del fumo di sigaretta, sia attivo che passivo; anche nell’asma, il danno indotto da fumo contribuisce in modo importante alla comparsa della malattia e al manifestarsi dei sintomi ad essa correlati. Il tipo di alimentazione sembra influire sullo sviluppo dell’asma. Alcuni dati suggeriscono che determinate caratteristiche delle diete occidentali, quali l’aumentato uso di alimenti trasformati, un ridotto apporto di antiossidanti, l’aumentato uso di acidi grassi n-6 poli-insaturi presenti negli oli vegetali e un minore uso di acidi grassi n-3 poli-insaturi presenti nei prodotti ittici hanno contribuito al recente incremento di asma e atopia (11). L’uso di farmaci quali antibiotici e paracetamolo nella prima infanzia sembra essere correlato con un aumentato rischio di sviluppare asma (12, 13); anche l’uso di terapia ormonale sostitutiva è significativamente associata ad una aumentata prevalenza di asma nelle donne in menopausa (14). Asma e obesità L’obesità rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di asma. Sembra infatti esistere un’associazione temporale tra obesità e aumento di incidenza e prevalenza di asma sia negli adulti che nei bambini. La perdita di peso negli asmatici obesi risulta in un miglioramento della funzione polmonare, dei sintomi di asma e nella riduzione dell’uso di farmaci per asma. Inoltre, l’obesità rende più difficile il controllo dell’asma, comportando quindi l’utilizzo di misure aggiuntive per migliorare la sintomatologia (15), e si associa ad un maggiore declino del VEMS nei soggetti asmatici (16). È stato ipotizzato che obesità e asma possano avere meccanismi pro-infiammatori comuni, forse diversi da quelli classici (17). L’obesità può comunque influenzare direttamente il fenotipo dell’asma (plausibilità biologica) e può essere legata all’asma anche tramite un meccanismo di interazione genetica con fattori ambientali quali l’attività fisica e la dieta. L’interazione tra obesità e asma può verificarsi a vari livelli: oltre ai fattori meccanici, che alterano i meccanismi di rilasciamento del muscolo liscio delle vie ae- I fattori di rischio per asma ree e favoriscono la comparsa di reflusso gastroesofageo, che può peggiorare il controllo dell’asma, esistono anche importanti meccanismi immunologici comuni alle due diverse patologie che possono contribuire a spiegare l’aumentata frequenza di asma nei soggetti obesi (CFR. TAB. 5). Infezioni virali - Variazioni climatiche Le infezioni virali (da rhinovirus e da virus respiratorio sinciziale) nella primissima infanzia sono state associate con un aumentato rischio di sviluppo di asma e respiro sibilante (19). Alcuni autori hanno ipotizzato che soprattutto nelle popolazioni a rischio, ad esempio nei soggetti con familiarità per atopia, le infezioni nella prima infanzia costituiscano uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di asma (20); altri suggeriscono che questi fenomeni siano invece l’espressione di una aumentata suscettibilità alle infezioni, dovuta a deficitaria risposta antivirale, in soggetti già predisposti a sviluppare asma (21). Le variazioni climatiche possono potenziare l’effetto di allergeni e/o inquinanti atmosferici, sia nell’induzione dell’asma che nello scatenamento di crisi asmatiche (22). Rinite La rinite è presente nel 70-80% dei pazienti con asma, e ne rappresenta un importante fattore di rischio. I meccanismi patogenetici sono in gran parte comuni, essendo entrambe le patologie sostenute da un comune processo infiammatorio delle vie aeree. Quando asma e rinite coesistono, è necessaria una strategia terapeutica combinata, mirata a controllare entrambe le patologie allo scopo di prevenire gli effetti negativi della rinite sulla persistenza e sullo scarso controllo del- TABELLA 5. Meccanismi che correlano l’obesità con l’asma (18) Meccanici • Contrazione tonica del muscolo liscio bronchiale legata alla minore distensione delle fibrocellule muscolari a causa di un ridotto volume corrente • Reflusso gastroesofageo Immunologici • TNFα • IL-β • IL- • Leptin Genetici • Geni in comune (TNFα, β2-adrenergici) • Regioni in comune (5q, q, q, 2q) • Geni dell’obesità correlati fisiologicamente con l’asma • Sesso • Differenze nelle dimensioni delle vie aeree • Mediatori di infiammazione aumentati nelle donne • Estrogeni • Interazione geni-ambiente • Attività fisica • Dieta • Sviluppo • Programmazione fetale l’asma nonostante la terapia. Sembra che l’immunoterapia specifica intrapresa precocemente, quando indicata, sia in grado di prevenire lo sviluppo dell’asma. I meccanismi attraverso i quali la patologia nasale può stimolare la comparsa di sintomi di asma sono molteplici; tra questi, la rinorrea posteriore, la perdita della funzione filtrante, lo stimolo di riflessi naso-bronchi possono contri- 9 Progetto ASMA/GINA FIGURA 8. Rinosinusite: interazione tra alte e basse vie aeree ↑ Eosinofili ↑ IL-5 ↑ Basofili ↑ Degranulazione mastocitaria Stimolazione allergenica nasale Allergene Perdita della funzione filtrante Gocciolamento retronasale Riflesso naso-bronchi Precursori Citochine Midollo osseo Infezione virale ↑ Eosinofili ↑ ICAM- ↑ VCAM- 9 Stimolazione allergenica bronchiale Asma bronchiale buire al peggioramento dei sintomi di asma (CFR. FIG. 8). È stato ipotizzato che possano esistere fattori con effetto protettivo nei confronti dell’asma; tra questi, il contatto con animali domestici nei primi anni di vita sembra esercitare una protezione in bambini che non siano già sensibilizzati ai derivati epidermici animali. L’ipotesi igienistica indica l’inalazione di endotossine nella primissima infanzia come efficace nella prevenzione dell’asma (23). Anche l’alimentazione può esercitare un effetto protettivo nei confronti dell’asma; una dieta ricca di acidi grassi omega-3 (24), di antiossidanti e di vitamine A e C (25) sembrano essere in grado di ridurre le probabilità di sviluppare asma. 5. Fisiopatologia L’infiammazione riveste un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’asma, ma il processo fisiopatologico è tuttavia eterogeneo (CFR. TAB. 6) e coinvolge tutte le strutture che costituiscono l’albero tracheobronchiale. Oltre alla presenza dei fattori infiammatori classici quali cellule in TABELLA 6. Fisiopatologia Malattia eterogenea anche per i meccanismi fisiopatologici. • Infiammazione delle vie aeree • Disfunzione del muscolo liscio • Rimodellamento strutturale • Interazione vie aeree - parenchima Fisiopatologia TABELLA 7. Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale • Desquamazione dell’epitelio • Ispessimento della membrana basale reticolare • Edema della mucosa e della sottomucosa con infiltrazione di eosinofili • Linfociti T CD+, mastociti e neutrofili fiammatorie e mediatori chimici, le vie aeree dei soggetti asmatici presentano disfunzione del muscolo liscio e un complesso di alterazioni a carico di tutte le loro componenti che vanno sotto il nome di “rimodellamento”. È stato inoltre dimostrato che esiste un’interazione tra le vie aeree e il parenchima polmonare, fino a poco tempo fa considerato del tutto estraneo ai meccanismi patogenetici dell’asma. Le alterazioni osservabili nelle vie aeree dei pazienti asmatici possono essere di di- • Ipertrofia e iperplasia della mucosa liscia • Ipertrofia delle ghiandole mucose e delle cellule mucipare calciformi • Vasodilatazione e neoangiogenesi • Tappi di muco endobronchiali versa natura e avere una persistenza diversa a seconda della fase della malattia (CFR. TAB. 7); mentre la presenza di edema e di infiltrati cellulari e la formazione di tappi di muco possono verificarsi e scomparire nell’arco di tempi relativamente brevi. Altri tipi di alterazione, che interessano più strettamente la struttura delle diverse componenti che costituiscono le vie aeree, quali l’iperplasia del muscolo liscio e delle ghiandole e la neoangiogenesi, possono instaurarsi più lenta- FIGURA 9. Fisiopatologia dell’asma Allergene Mastocita Macrofago/ Cellula dendritica Eosinofilo Neutrofilo TH2 Tappo mucoso Desquamazione epiteliale Attivazione nervosa Epitelio delle vie aeree Fibroblasto Iperplasia Ipersecrezione di muco Fibrosi subepiteliale Attivazione dei nervi sensori Edema Riflesso colinergico Vasodilatazione Angiogenesi Muscolo liscio delle vie aeree Broncocostrizione Ipertrofia/iperplasia Sottomucosa 99 Progetto ASMA/GINA 00 mente e persistere a tempo indeterminato. Il processo infiammatorio alla base dell’asma coinvolge meccanismi eterogenei (CFR. FIG. 9). Infatti, a tale processo partecipano non solo le cellule infiammatorie, ma anche componenti quali le cellule epiteliali, le terminazioni nervose, i fibroblasti e le cellule muscolari lisce, tutti in grado di produrre fattori che possono contribuire al processo infiammatorio, sia acuto che cronico, e alla patogenesi del rimodellamento delle vie aeree. I linfociti Th2 sono ritenuti un elemento chiave nella patogenesi dell’asma (CFR. FIG. 10); sono infatti in grado di produrre citochine capaci di favorire l’infiammazione eosinofila e la produzione di IgE da parte dei linfociti B; nell’ipotesi igienistica, l’esposizione nelle prime fasi di vita a stimoli capaci di indurre la proliferazione di linfociti Th1 avrebbe la funzione di distogliere il linfocita progenitore dalla produzione di linfociti Th2, ridu- cendo così le probabilità di sviluppare allergia e asma (26). Un aspetto fondamentale dell’asma è costituito dall’iperreattività bronchiale. È stato ipotizzato che esista una predisposizione genetica che, in seguito all’interazione con fattori ambientali quali allergeni, virus, sensibilizzanti professionali, favorisce la comparsa di infiammazione delle vie aeree causando iperreattività transitoria; il contatto ripetuto con tali fattori ambientali porterebbe ad alterazioni strutturali delle vie aeree, responsabili dell’instaurarsi di iperreattività permanente che, per azione di stimoli quali gli stessi induttori (allergeni, virus) o altri stimoli aspecifici (esercizio fisico, aria fredda), porterebbe alle manifestazioni cliniche e funzionali dell’asma (CFR. FIG. 11). Per lungo tempo, il muscolo liscio bronchiale è stato considerato come l’unico responsabile della sintomatologia asmatica, mentre l’ipotesi infiammatoria lo aveva FIGURA 10. Patogenesi dell’Asma: Th1 vs Th2 Antigene linfocita T “naive” Th-0 IL-2 - Cellula dendritica IL-2 + Risposta di tipo Th-2 IL-, IL- Risposta di tipo Th- IL-9 IL- IL- IL-, IL-5 GM-CSF (IFN-γ, linfotossina, IL-2) IgE Immunità cellulo-mediata e Infiammazione neutrofila sintomi dell’asma mastociti basofili eosinofili mediatori infiammatori (ad es. istamina, prostaglandine, leucotrieni, enzimi) iperresponsività bronchiale broncoostruzione Fisiopatologia FIGURA 11. Cause di iperreattività bronchiale Genetiche Predisposizione genetica Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Ambientali Infiammatorie Infiammazione cellulare Iperreattività transitoria Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Strutturali Variazioni strutturali Iperreattività permanente Induttori Stimoli (Allergeni, virus) (Esercizio, aria fredda) Sintomi di ostruzione delle vie aeree 0 inizialmente relegato ad un ruolo passivo nella patogenesi della malattia; in realtà, se è vero che il muscolo liscio si contrae e va incontro ad alterazioni strutturali in risposta a stimoli infiammatori, è tuttavia esso stesso capace di produrre fattori in grado di contribuire agli eventi patogenetici alla base dell’asma (CFR. FIG. 12). Oltre al muscolo liscio, altre strutture della parete bronchiale sono coinvolte nel FIGURA 12. Interazioni infiammazione-muscolo liscio bronchiale Infiammazione Muscolo liscio TONO . Contrazione 2. Rilasciamento STRUTTURA . Proliferazione 2. Ipertrofia . Trasformazione SECREZIONE . Mediatori 2. Citochine . Chemochine . Fattori di crescita Progetto ASMA/GINA FIGURA 13. Infiammazione e rimodellamento AMBIENTE Allergeni, inquinanti, infezioni, dieta Epitelio Cellula dendritica (Mio) Fibroblasti Cellula T Matrice Fattori di crescita Vasi sanguigni Nervi IgE Mastocita/ Eosinofilo basofilo Muscolo liscio RIMODELLAMENTO Macrofago INFIAMMAZIONE ASMA 02 meccanismo che, in seguito a stimoli provenienti dall’ambiente esterno, portano alla reazione infiammatoria e alle alterazioni che prendono il nome di rimodellamento, fenomeni che sono alla base delle manifestazioni dell’asma (CFR. FIG. 13). Le alterazioni strutturali indotte dal rimodellamento, insieme a fenomeni infiammatori acuti, sono alla base dell’iperreattività bronchiale (CFR. FIG. 14). FIGURA 14. Meccanismi dell’iperreattività bronchiale Aumento dei riflessi neurali locali e del sistema nervoso centrale Presenza di secrezioni e alterazioni della funzionalità del surfactante Edema della mucosa subepiteliale, infiammazione e deposito della matrice Forza di retrazione alveolare distribuita su una superficie più ampia Iperplasia e alterata funzionalità del muscolo liscio Fisiopatologia Dal punto di vista anatomopatologico, la deposizione di collageno e di proteoglicani sotto la membrana basale dell’epitelio delle vie aeree è causa di fibrosi subepiteliale, che si può osservare anche in fasi precoci della malattia e persino nei bambini. Il muscolo liscio bronchiale aumenta come conseguenza dell’ipertrofia e dell’iperplasia delle fibrocellule muscolari lisce, e determina un aumento dello spessore della parete bronchiale. Anche il numero dei vasi sanguigni aumenta, contribuendo ulteriormente all’aumento di spessore della parete bronchiale. Si assiste inoltre ad un aumento del numero di cellule caliciformi e ad una ipertrofia delle ghiandole sottomucose, con conseguente aumento delle secrezioni che, insieme ai detriti cellulari derivanti dalla desquamazione epiteliale e alle cellule infiammatorie, possono ostruire completamente il lume bronchiale (CFR. FIGG. 15 E 16). FIGURA 15. Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale (bronco di medio calibro) muscolo liscio lume 0 infiltrato infiammatorio FIGURA 16. Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale (bronco di piccolo calibro) infiltrato infiammatorio lume muscolo liscio Progetto ASMA/GINA 6. La diagnosi di asma 0 La diagnosi di asma inizia dal sospetto clinico della malattia, che si ricava dalla combinazione tra i sintomi riferiti dal paziente, e dai fattori di rischio per asma individuabili nel singolo paziente (CFR. TAB. 8). La presenza dei tipici sintomi di asma (dispnea accessionale, respiro sibilante, tosse secca, costrizione toracica) specie quando sono presenti contemporaneamente e in relazione a fattori scatenanti tipici (esercizio fisico, esposizione ad allergeni o a fattori climatici, infezioni virali) in un soggetto giovane, atopico e con familiarità per asma, rende facile il sospetto di asma; nei casi in cui i sintomi sono atipici o non si evidenziano chiari fattori di rischio, il sospetto diagnostico è più difficile da porre. L’esame obiettivo può essere di aiuto, per la presenza di reperti di ostruzione bronchiale (sibili espiratori). La conferma del sospetto diagnostico deve essere fatta attraverso la dimostrazione della presenza di ostruzione bronchiale reversibile e/o variabile, oppure della presenza di iperreattività bronchiale. Altre indagini, sia per identificare ulteriori fattori di rischio, sia per definire meglio l’entità della malattia, possono essere consigliate. La spirometria è cruciale per identificare l’ostruzione al flusso aereo e monitorare la risposta alla terapia e l’andamento della malattia. La sola auscultazione del torace è poco sensibile e molto poco specifica nell’identificare l’ostruzione al flusso aereo, e non consente di valutare la gravità dell’ostruzione. La spirometria, insieme ad altre valutazioni (come eNO) consente di predire la comparsa di esacerbazioni sia nell’adulto che nel bambino, ed è un buon predittore della prognosi e in particolare della remissione di asma a TABELLA 8. Diagnosi asma • Anamnesi e insieme dei sintomi • Esame obiettivo • Iperreattività bronchiale • Prove di funzionalità respiratoria - Spirometria - Test di reversibilità - Test di provocazione bronchiale aspecifico • Indagini per identificare i fattori di rischio • Altre indagini distanza di anni (27). In base alla presenza o assenza di ostruzione bronchiale alla spirometria, si può ricorrere rispettivamente al test di reversibilità o al test di iperreattività bronchiale. Si raccomanda di identificare l’ostruzione sulla base del FEV1/VC < 5° percentile del predetto (< 88% del predetto, usando teorici CECA) (ATS/ERS ‘05). L’impiego di FVC invece di VC rende meno sensibile il test. L’uso del rapporto fisso FEV1/FVC al posto dell’indice di Tiffeneau espresso in percento del valore predetto è causa di sottostima dell’ostruzione bronchiale nei soggetti giovani, e di sovrastima nei soggetti più anziani (28) (CFR. FIG. 17). Il test di broncodilatazione si effettua somministrando salbutamolo per via inalatoria in 4 dosi successive da 100 mcg via MDI con spaziatore, e ripetendo la spirometria dopo 15 minuti. Un aumento di FEV1 e/o FVC >12% e > 200 ml rispetto al basale costituisce una risposta positiva (29). Una significativa bronco-dilatazione può essere riscontrata anche quando non è evidente una ostruzione al flusso aereo. Si consiglia di ripetere il test anche nei successivi controlli. Il test è poco La diagnosi di asma sensibile perché molti soggetti con asma non presentano reversibilità, particolarmente quelli già in trattamento. Il test non consente una distinzione sicura tra asma e BPCO, ma aumenta la probabilità diagnostica. Il test di provocazione bronchiale con metacolina, per la scarsità di effetti collaterali e la buona riproducibilità, è il metodo più usato per lo studio della reattività bronchiale. Un test negativo è utile per escludere la diagnosi di asma in soggetti con spirometria normale e sintomi simili all’asma. Un test positivo è tanto più utile per confermare la diagnosi di asma quanto maggiore è la probabilità clinica (sintomi e prevalenza della malattia) (CFR. FIG. 18). Altri test utilizzabili per una migliore definizione della malattia sono: a) la misura dei volumi polmonari statici nei casi dubbi di ostruzione e/o iperinflazione e per diagnosi differenziale; b) la misura delle resistenze al flusso aereo nei pazienti non in grado di eseguire la spirometria; c) la misura della DLco per diagnosi differenziale con enfisema se è presente ostruzione; d) la misura dell’ossido nitrico esalato come marker surrogato di infiammazione eosinofila; e) l’espettorato indotto per misurare e tipizzare l’infiammazione. Relativamente ai marcatori di infiammazione bronchiale numerosi studi ne hanno documentato l’utilità. La misura dell’ossido nitrico nell’aria esalata (FENO) è influenzata da fattori costituzionali e ambientali. Il FENO è un marker di infiammazione delle vie aeree, prevalentemente dell’infiammazione eosinofila e può essere utile per confermare la diagnosi di asma (30); può essere utile per predire una risposta positiva agli steroidi. Il monitoraggio di FENO permette di valutare se l’asma è ben controllata soprattutto nei pazienti steroido-naive e in coloro che sono in trattamento con dosaggi di CS inalatori medio-bassi (31). Valori di FENO < 25-30 ppb si associano di norma ad un buon controllo. Il monitoraggio di FENO può aiutare a predire le FIGURA 17. Diagnosi asma: ostruzione del flusso aereo • Si raccomanda di identificare l’ostruzione sulla base del FEV/VC < 5° percentile del predetto (< % del predetto, usando teorici CECA) (ATS/ERS ‘05). • L’impiego di FVC invece di VC rende meno sensibile il test. Potenzialmente sottodiagnosticati L’uso di FEV/VC < 0.0 sovrastima l’ostruzione negli anziani e la sottostima nei giovani. 74 72 70 68 66 Limite inferiore della normalità 64 62 60 Potenzialmente sovradiagnosticati 58 30 40 50 60 70 80 90 05 Progetto ASMA/GINA FIGURA 18 Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Sospetto clinico di asma Spirometria Test di broncostimolazione NO Sindrome ostruttiva? SÌ Diagnosi alternative dell’asma NO Iperreattività bronchiale? Test di reversibilità SÌ SÌ Diagnosi di asma Ostruzione reversibile? NO Trattamento ex adiuvantibus - settimane NO Diagnosi alternative all’asma 0 riacutizzazioni in pazienti controllati dalla terapia in cui gli steroidi vengono ridotti o sospesi. Il conteggio degli eosinofili nell’espettorato indotto permette di differenziare due diversi fenotipi di asma: eosinofilico e neutrofilico (32). L’eosinofilia nell’espettorato può essere utile per: a) valutare il controllo dell’infiammazione bronchiale nell’asma; b) predire la perdita di controllo dell’asma; c) predire la risposta a breve termine alla terapia con CS inalatori (33, 34). La neutrofilia nell’espettorato può essere osservata in particolari condizioni: a) riacutizzazioni asmatiche (specie quelle a rapida insorgenza); b) asma grave; c) esposizione a endotossine, inquinanti atmosferici, agenti professionali. Molti altri fattori e/o malattie possono essere associati all’asma e contribuire alla sua gravità e/o difficoltà nel raggiungere e mantenere il controllo: a) rinite, rinosinusite e poliposi nasale; b) reflusso gastro-esofageo; c) obesità; d) fattori psicologici e/o psichiatrici. Queste condizioni devono essere diagnosticate e appropriatamente trattate. È utile anche una valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina, conservanti alimentari e rischi professionali. Una valutazione allergologica approfondita può essere raccomandata. Questa consiste nei test allergologici cutanei (skin prick test) come indagine di primo livello utilizzando estratti allergenici standardizzati, e/o nel dosaggio delle IgE specifiche sieriche (esame di secondo livello). Il test di provocazione bronchiale specifica è da riservarsi a scopi di ricerca o per la conferma diagnostica dell’asma professionale o dell’asma indotta da aspirina. Nei pazienti asmatici deve essere indagata la coesistenza di rinite allergica, poiché questa può condizionare la gravità e l’andamento dell’asma, e può richiedere opzioni terapeutiche comuni. La valutazione di gravità e il controllo dell’asma Negli ultimi anni la definizione dei diversi fenotipi dell’asma ha assunto particolare interesse, specie in relazione alla possibilità di invidiare “target” terapeutici personalizzati (CFR. TAB. 9). I fenotipi che possono essere descritti sono molteplici, sulla base di diversi fattori: le abitudini di vita, la comorbilità, i fattori scatenanti, la gravità o le alterazioni fisiopatologiche (35). Pochi di questi fenotipi hanno importanza nella pratica, in quanto suggeriscono strategie terapeutiche differenti (come l’asma allergico per i pazienti con asma grave, nei quali c’è l’in TABELLA 9. L’eterogeneità dell’asma I fenotipi possono richiedere strategie diagnostiche aggiuntive e suggerire opzioni terapeutiche differenti da quelle raccomandate come “prima scelta” nei vari step di trattamento. Differenti fenotipi di asma sono riconoscibili: • In base alle abitudini di vita - Asma e fumo, asma e obesità • In base alla comorbilità - Asma e rinite, asma e reflussogastroesofageo • In base ai fattori scatenanti - Asma da sforzo, asma da aspirina • In base alla gravità - Asma di difficile controllo • In base a caratteristiche fisiopatologiche - Asma con componente ostruttiva irreversibile, asma dell’anziano • In base al tipo di infiammazione bronchiale - Asma eosinofilico, neutrofilico, paucigranulocitico dicazione all’uso dell’omalizumab). I fenotipi biologici (con infiammazione eosinofilica o neutrofilica) possono essere associati ad un diverso grado di risposta ai corticosteroidi. 7. La valutazione di gravità e il controllo dell’asma Il giudizio di gravità dell’asma viene formulato sulla base della valutazione della frequenza dei sintomi diurni e notturni, dell’entità della limitazione nella vita quotidiana, del numero e gravità delle riacutizzazioni, del livello di funzione polmonare (espressa come VEMS in percentuale del valore predetto) e della variabilità del Picco di Flusso Espiratorio (PEF). Il parametro, tra quelli considerati, che risulta maggiormente alterato condiziona il livello di gravità. Tale giudizio è facilmente ottenibile quando il paziente viene visto per la prima volta dal medico, specialmente se non è sotto trattamento regolare. In presenza di un regolare trattamento farmacologico, la scarsità dei sintomi o delle alterazioni funzionali può far giudicare come lieve un paziente che invece riesce a star bene solo grazie ad un talora intenso trattamento farmacologico regolare. È per questo motivo che le più recenti versioni delle Linee Guida GINA suggeriscono di valutare il livello di “controllo” della malattia, indipendentemente dal carico farmacologico che il paziente sta facendo in quel momento (CFR. TAB. 10). Un altro motivo per cui si preferisce attualmente non fare conto in maniera stabile del giudizio di gravità dell’asma è che questo giudizio può variare ampiamente nello stesso paziente nel tempo, come dimostrato da alcuni studi che hanno se- 0 Progetto ASMA/GINA 0 guito pazienti con lo stesso livello di terapia per un anno, dimostrando che il loro giudizio di gravità variava ampiamente da un periodo all’altro (36). Infatti, in rapporto alla variabilità della storia naturale dell’asma, la gravità della malattia può modificarsi rapidamente nel tempo, specialmente tra le diverse classi di asma persistente. Infine, la gravità dell’asma alla prima osservazione non predice la risposta alla terapia farmacologica. Un aspetto particolare è rappresentato dall’asma intermittente. Questa comprende due quadri differenti: a) sintomi sporadici per lunghi periodi di tempo; b) episodi o periodi sintomatici anche rilevanti e prolungati, intervallati da lunghi periodi di remissione. L’asma intermittente o episodico può essere indotto da vari fattori (esercizio fisico, contatto non continuativo con allergeni, ecc.), insorge soprattutto nell’infanzia e può rimanere tale nel tempo. Frequentemente richiede te- rapia al bisogno o per brevi periodi, ma talora l’intensità degli episodi asmatici, la loro frequenza e prevedibilità può richiedere un trattamento regolare (infezioni virali nel bambino e asma indotto dall’esercizio fisico). Ovviamente anche in caso di asma lieve sono possibili riacutizzazioni gravi. Il rischio è maggiore in caso di precedenti attacchi acuti con pericolo di vita o di frequente ricorso al pronto soccorso. Gli obiettivi del trattamento dell’asma includono la possibilità di ottenere una quasi completa remissione della malattia, sia in termini di sintomi che di limitazioni della vita quotidiana (inclusa la prevenzione delle riacutizzazioni), e ciò mantenendo una funzione respiratoria normale o al meglio delle possibilità, e con un carico farmacologico il più basso possibile evitando quindi il rischio di effetti collaterali a lungo termine (CFR. TAB. 11). TABELLA 10. Classificazione di gravità prima dell’inizio del trattamento CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF STEP 4 Grave Persistente Continui Attività fisica limitata Frequenti FEV ≤ 0% predetto Variabilità PEF > 0% STEP 3 Moderato Persistente Quotidiani Attacchi che limitano l’attività > volta alla settimana FEV 0-0% predetto Variabilità PEF > 0% STEP 2 Lieve Persistente > volta/settimana ma < volta/giorno > 2 volte al mese FEV ≥ 0% predetto Variabilità PEF 20-0% STEP 1 Intermittente < volta/settimana ≤ 2 volte al mese FEV ≥ 0% predetto Variabilità PEF < 20% La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità. La valutazione di gravità e il controllo dell’asma L’obiettivo principale del trattamento è ottenere il “controllo” dell’asma. Tale indice composito include tutte le principali misure cliniche e funzionali, ed è realisticamente raggiungibile in un’alta percentuale di pazienti. La prevenzione delle riacutizzazioni è un obiettivo prioritario, specie nei pazienti più gravi, poiché queste possono condizionare la qualità di vita e il decorso dell’asma. La rivalutazione periodica dell’ottenuto controllo permette di adeguare la terapia sia in stepup che in step-down. Il concetto di controllo e la possibilità di poter realisticamente ottenere questo risultato nei pazienti asmatici è derivato dallo studio GOAL (37), che ha dimostrato che, in soggetti con asma di diversa gravità, il controllo poteva essere raggiunto fino al 78% dei soggetti, grazie ad TABELLA 11. Obiettivi del trattamento • Nessun (o minimi) sintomo/i cronico/i. • Nessuna (o al massimo rare) riacutizzazione/i. • Nessuna visita d’emergenza o ricovero per l’asma. • Nessuno (o minimo) bisogno di uso addizionale di β2-agonisti per il sollievo dei sintomi. • Nessuna limitazione nelle attività della vita quotidiana, compreso l’esercizio fisico. • Variazione giornaliera del PEF minore del 20%. • Funzione polmonare normale (o al meglio del possibile). • Nessuno (o minimi) effetto/i collaterale/i dei farmaci. una strategia di progressivo incremento della terapia (meglio con la combinazione salmeterolo/fluticasone che con il solo fluticasone). Pertanto, ad ogni successiva rivalutazione del paziente, dopo la prima diagnosi e la decisione sul livello di trattamento regolare consigliato, dovrebbe essere valutato il livello di controllo: se pertanto il paziente risulta controllato, parzialmente controllato o non controllato (CFR. TAB. 12). La segnalazione dei sintomi diurni e notturni, l’uso di farmaci sintomatici e le limitazioni alle attività della vita quotidiana sono gli indici clinici da valutare. Nella valutazione del controllo possono essere di aiuto alcuni semplici questionari. Alcuni esempi di questionari validati per valutare il controllo clinico sono disponibili in vari siti web: Test di controllo dell’asma (ACT): http//www.asthmacontrol.com (38). Questionario di controllo dell’asma (ACQ): http://www.qoltech.co.uk/Asth ma 1.htm. Questionario di valutazione della terapia dell’asma (ATAQ): http://www.ataqinstrument.com. Le prove di funzione respiratoria sono utili per completare la valutazione del controllo, specialmente nei pazienti più gravi, o con scarsa percezione dei sintomi. La spirometria o, qualora non sia possibile, il picco di flusso espiratorio (PEF), è utile per il controllo periodico, la valutazione della gravità dell’ostruzione bronchiale e la valutazione della risposta al trattamento. Il monitoraggio domiciliare del PEF può essere utile in particolare per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi. Questa tecnica consiste nel riportare in un diario le misurazioni quotidiane del PEF, e quindi di valutare la gravità degli eventi asma- 09 Progetto ASMA/GINA TABELLA 12. I livelli di controllo dell’asma Caratteristiche Controllato Parzialmente controllato Sintomi giornalieri Nessuno (< 2/settimana) > 2/settimana Limitazione delle attività Nessuna Qualche Sintomi notturni/risvegli Nessuno Qualche Necessità di farmaco al bisogno Nessuna (< 2/settimana) > 2/settimana Funzione polmonare (PEF o FEV) *** Normale < 0% del predetto o del personal best (se noto) Riacutizzazioni Nessuna o più per anno* Non controllato o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato in qualsiasi settimana** * Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato. ** Per definizione, una riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata. *** La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni. tici, di identificare i peggioramenti della malattia e può guidare l’uso di un sistema a zone per l’autogestione dell’asma. Dalla ricostruzione del tracciato giornaliero o settimanale del PEF si possono ottenere interessanti informazioni, e calcolare degli indici semplici che esprimono la abnorme variabilità del calibro bronchiale in soggetti con asma non controllata (CFR. FIG. 19). L’Emogasanalisi arteriosa può essere utile nella valutazione dei pazienti più gravi, ed è essenziale nelle gravi riacutizzazioni dell’asma per guidare la terapia. FIGURA 19. Un indice semplice di variazione del PEF (39) PEF più alto (0) 800 700 PEF (L/min) 0 600 500 PEF mattino PEF più basso (50) 400 PEF sera 300 0 7 Giorni Variabilità del PEF = (−più basso/più alto)% = 5% 14 La terapia farmacologica 8. La prevenzione dell’asma 9. La terapia farmacologica La prevenzione primaria e secondaria è di difficile attuazione (complessa nella sua attuazione pratica) e con risultati controversi. Diete ipoallergeniche e alimentazione con latte materno hanno mostrato effetti positivi soltanto nei primi anni di vita (C). Il crescere con cani e gatti fin dai primi mesi di vita può costituire un fattore protettivo verso l’insorgenza della sensibilizzazione allergica a tali animali, ma quando la sensibilizzazione si è già sviluppata il contatto con cani e gatti costituisce un fattore di rischio per l’aggravamento dell’asma (B). La prevenzione terziaria si attua riducendo l’esposizione ai fattori scatenanti gli episodi asmatici (allergeni, inquinanti ambientali, fumo di tabacco, irritanti in genere). Le misure di prevenzione che riducono la carica allergenica da acari negli ambienti confinati presi singolarmente non hanno tuttavia dimostrato una riduzione dei sintomi e un miglioramento funzionale negli asmatici allergici, soprattutto negli adulti (A). Gli effetti clinici positivi si possono ottenere solo con la combinazione di più misure e con l’educazione dei pazienti (C). Nell’asma professionale, l’allontanamento dall’agente responsabile dell’asma porta in un’alta percentuale di casi al miglioramento e talora alla “guarigione” dell’asma, mentre la persistenza dell’esposizione professionale è causa di aggravamento dell’asma (A). Il fumo attivo e passivo è associato a maggior rischio di comparsa dell’asma, a maggior gravità dell’asma e a minor risposta alla terapia antiasmatica. La decisione di iniziare un trattamento regolare dipende dalla gravità dell’asma al momento della prima osservazione e dalla frequenza e gravità delle riacutizzazioni. Un approccio progressivo a “step” alla terapia farmacologica è consigliato, scegliendo le opzioni migliori (per quel paziente) all’interno dello step prescelto sulla base della gravità. L’adeguamento della terapia nel tempo si deve basare sul raggiungimento del controllo dell’asma, e prevede variazioni di trattamento tra step (sia in step-up che in step-down) o all’interno dello stesso step. Lo scopo è di raggiungere gli obiettivi della terapia con la minore quantità possibile di farmaci e con gli schemi terapeutici più semplici (CFR. TAB. 13). TABELLA 13. Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma nell’adulto La scelta del trattamento nel paziente alla prima osservazione dovrebbe essere guidata da: • gravità dell’asma: è suggerito di iniziare con lo step 2 o : mentre il controllo a lungo termine può non essere differente iniziando la terapia con step 2 o , si può ottenere un più rapido raggiungimento del controllo iniziando con lo step ; • considerazioni relative all’efficacia e agli effetti collaterali; • valutazione della aderenza del paziente al piano di trattamento; • valutazione e trattamento delle comorbità e/o fattori aggravanti. Progetto ASMA/GINA 2 Alla prima osservazione di un paziente non precedentemente trattato, viene suggerito di iniziare la terapia con un trattamento da step 2 o da step 3, in base all’intensità e alla frequenza dei sintomi. Altri elementi che devono guidare la scelta della terapia sono il giudizio sull’aderenza del paziente al trattamento, la valutazione delle comorbilità e/o dei fattori aggravanti. La revisione del trattamento nel paziente già in terapia dovrebbe: a) essere guidata dal livello di controllo ottenuto; b) essere condotta cambiando step (sia in step-up che in step-down) o scegliendo opzioni diverse all’interno dello stesso step; c) rivalutare le comorbilità e/o i fattori aggravanti; d) considerare l’aderenza del paziente al piano di trattamento e la modalità di assunzione dei farmaci. Ad ogni visita di follow-up, il livello di controllo dovrebbe essere valutato e di conseguenza dovrebbero essere intraprese azioni differenti in base al livello di controllo misurato (CFR. TAB. 14). Il monitoraggio della malattia è essenziale per mantenere il controllo e stabilire lo step con la dose di trattamento più bassa, al fine di minimizzare i costi e aumentare la sicurezza. I pazienti dovrebbero essere rivisti almeno entro 3 mesi do- po la visita iniziale, e più o meno ogni 36 mesi successivamente, in relazione alla gravità della malattia. Dopo un’esacerbazione, il follow-up dovrebbe essere programmato entro due/quattro settimane. Il monitoraggio è ancora necessario anche dopo che il controllo sia stato raggiunto, poiché l’asma è una malattia variabile. Il trattamento deve essere aggiustato periodicamente in risposta alla perdita di controllo come indicato dal peggioramento dei sintomi o dallo sviluppo di una esacerbazione, oppure potrebbe essere ridotto dopo un lungo periodo di controllo. I farmaci attualmente disponibili per la terapia dell’asma sono costituiti dai corticosteroidi inalatori, i β2-agonisti a breve e a lunga durata d’azione, e gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni. Altri farmaci sono utili in sottocategorie di pazienti (come i corticosteroidi orali per trattare le riacutizzazioni o nei pazienti più gravi, in aggiunta a tutta la restante terapia, o come l’omalizumab sempre in pazienti con asma allergico di difficile controllo, o come la teofillina da aggiungere come ulteriore broncodilatatore nei pazienti non ben controllati con i farmaci maggiori). L’uso dei β2-agonisti a lunga durata d’azione per uso regolare in mo- TABELLA 14. Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma nell’adulto Livello Azione • Controllato • Continua o step-down • Non controllato • Step-up • Parzialmente controllato • Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia” • Riacutizzazione • Trattare la riacutizzazione e considerare lo step-up La terapia farmacologica TABELLA 15. Terapia farmacologica Farmaci per il controllo dell’asma • Glucocorticosteroidi inalatori • ICS + β2-agonisti a lunga durata d’azione • Antagonisti recettoriali dei leucotrieni In sottogruppi • Anti-IgE (omalizumab) • Glucocorticosteroidi orali • Metilxantine a lento rilascio • Cromoni noterapia sono fortemente sconsigliati per il rischio di gravi riacutizzazioni, anche mortali (CFR. TAB. 15). Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i farmaci più efficaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità. I corticosteroidi inalatori: riducono la mortalità per asma; prevengono le riacutizzazioni; controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco d’emergenza; migliorano la funzione polmonare; Farmaci per il sollievo dei sintomi • β2-agonisti inalatori a rapida azione • Glucocorticosteroidi sistemici • Anticolinergici L’uso dei soli β2-agonisti long acting in monoterapia è fortemente sconsigliato, per il rischio di gravi riacutizzazioni. riducono l’infiammazione bronchiale, anche se non ci sono evidenze che modifichino la storia naturale dell’asma. Quest’ultimo punto è stato ipotizzato da vari studi osservazionali retrospettivi, e ha il presupposto di studi fisiopatologici, ma tuttavia la verifica clinica della possibilità dei corticosteroidi di modificare la storia naturale dell’asma o di impedire il rimodellamento e il declino progressivo della funzione polmonare non è stata raggiunta dagli studi prospettici randomizzati (40, 41) (CFR. TAB. 16). TABELLA 16. Terapia farmacologica Dosi quotidiane (in mcg) comparative di corticosteroidi per via inalatoria Farmaco Adulti* Dose bassa Dose intermedia Dose alta Beclometasone dipropionato CFC 200-500 > 500-00 > 000-2000 Beclometasone dipropionato HFA 00-200 > 200-00 > 00-00 Budesonide 200-00 > 00-00 > 00-00 Flunisolide 500-000 > 000-2000 > 2000 Fluticasone 00-250 > 250-500 > 500-000 * Confronto basato sui dati di efficacia. Progetto ASMA/GINA Attualmente in Italia sono disponibili quattro tipi di corticosteroidi inalatori, presenti in diverse formulazioni e somministrabili con diversi inalatori. L’equivalenza di dose dei vari composti è stata valutata in studi di farmacodinamica e in numerosi studi clinici. La scelta della terapia si basa su un approccio progressivo a step: dallo step 1 (la terapia più leggera) allo step 5 (la terapia più intensa). Per ogni step è riportata l’opzione terapeutica principale, a cui sono associate comunque altre opzioni alternative, da considerare sulla base della valutazione dell’eterogeneità della malattia. Alcune opzioni alternative alla principale sono riportate, come ad esempio la possibilità di usare gli antileucotrieni, da soli o in associazione con gli altri farmaci, nei soggetti con asma e concomitante rinite. L’uso dell’omalizumab è limitato allo step 5 nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con determinati livelli di IgE sieriche. La combinazione formoterolo/budesonide può essere usata sia regolarmente che come uso aggiuntivo al bisogno, in accordo alla strategia SMART, con buoni risultati in termini di controllo e di prevenzione delle riacutizzazioni. Sulla base del giudizio di controllo, si dovrebbe valutare l’opportunità di aumentare il livello di terapia (step-up) o di mantenere lo stesso livello o addirittura di abbassarlo (step-down) (CFR. TAB. 17). Per i diversi step di terapia, le indicazioni dei farmaci consigliati sono derivate dai numerosi studi clinici randomizzati che hanno confrontato l’efficacia dei diversi trattamenti. Nello step 1 non è consigliata nessuna terapia regolare, ma solo l’uso (che deve essere del tutto occasionale) del farmaco per il sollievo dei sintomi (CFR. TAB. 18). Nei pazienti con asma lieve intermittente e con sintomi occasionali, l’infiammazione delle vie aeree (eosinofilia nell’espettorato, ossido nitrico esalato) e l’iperreattività bronchiale sono spesso presenti (A). L’efficacia del trattamento re- TABELLA 17. Approccio progressivo alla terapia dell’asma nell’adulto STEP 1 Opzione principale Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) β2-agonisti a breve azione al bisogno STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 CSI a bassa dose CSI a bassa dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI ad alta dose + LABA Anti-leucotrieni* Cromoni CSI a bassa dose + anti-leucotrieni* CSI a dose medio-alta aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Teofilline-LR aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab)** Teofilline-LR CS orali β2-agonisti a rapida azione al bisogno*** Programma personalizzato di educazione Controllo ambientale, Immunoterapia specifica, Trattamento delle comorbilità CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * I pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni. ** Nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 0 e 00 U/ml. *** La combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell’ambito della strategia SMART. La terapia farmacologica TABELLA 18. Farmaci antiasmatici raccomandati - Step 1: Adulti Farmaci quotidiani per controllo STEP 1 Altre opzioni • Nessuno Farmaci per il sollievo dei sintomi: β2-agonisti a breve durata d’azione q.o., in uso occasionale. golare in termini di controllo dei sintomi, prevenzione delle riacutizzazioni e della cronicizzazione della malattia non è stato sufficientemente studiata. Nei pazienti a rischio di sporadiche ma gravi riacutizzazioni, un trattamento regolare deve essere considerato (D). Il giudizio di gravità dell’asma in questi pazienti deve essere periodicamente riconsiderato con metodi oggettivi. Ci sono prove dell’efficacia di cicli di terapia con CSI a basse dosi o di combinazione CSI+ β2-agonisti come terapia intermittente nei periodi di comparsa dei sintomi (B). Nello step 2, la terapia raccomandata è una monoterapia con basse dosi di corticosteroidi inalatori (CFR. TAB. 19). Nei pazienti con asma lieve persistente e/o sintomi non quotidiani e funzione polmonare nella norma, le basse dosi di corticosteroidi inalatori sono più efficaci delle altre opzioni terapeutiche (A). Esiste tuttavia una eterogeneità di risposta al trattamento con i diversi farmaci antiasmatici, anche in relazione a polimorfismi genetici, da valutare in ogni singolo caso con metodi oggettivi (B); in tal caso, le altre opzioni terapeutiche posso- no essere considerate in alternativa all’opzione principale. Alcuni tipi di asma (asma da sforzo, asma del bambino, asma di recente insorgenza) e la presenza contemporanea di asma e rinite, rispondono bene agli antileucotrieni (A) (42). Nello step 3, è raccomandata una terapia di combinazione con basse dosi di corticosteroidi inalatori associati ad un β2agonista a lunga durata d’azione (CFR. TAB. 20). La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un β2-agonista a lunga durata d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dell’asma (sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni), inoltre la combinazione salmeterolo/fluticasone ha dimostrato, con i risultati ottenuti nello studio GOAL, di poter ottenere e mantenere nel tempo il controllo dell’asma, valutato come indice composito così come definito dalle Linee Guida (A) (37, 43, 47). Le combinazioni precostituite disponibili sono: FP/Salm, Bud/Form, BDP/Form in formulazione HFA-extrafine. TABELLA 19. Farmaci antiasmatici raccomandati - Step 2: Adulti Farmaci quotidiani per controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) STEP 2 • Glucocorticosteroidi inalatori (< 500 µg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera • Antileucotrieni • Cromoni Farmaci per il sollievo dei sintomi: β2-agonisti a breve durata d’azione q.o., in uso occasionale. 5 Progetto ASMA/GINA TABELLA 20. Farmaci antiasmatici raccomandati - Step 3: Adulti Farmaci quotidiani per controllo STEP 3 • Glucocorticosteroidi inalatori (200-500 µg BDP o equivalenti) più β2-agonisti inalatori a lunga durata d’azione Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) • Glucocorticosteroidi inalatori (200-500 µg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o • Glucocorticosteroidi inalatori a dosi medio-alte (≥000 µg BPD o equivalenti) Farmaci per il sollievo dei sintomi: β2-agonisti a breve durata d’azione q.o., in uso occasionale. La combinazione budesonide/formoterolo può essere usata sia regolarmente che al bisogno, nell’ambito della strategia SMART. FP/Salm e Bud/Form sono ugualmente efficaci su vari indici di controllo dell’asma, quando usate a dosi equivalenti di CSI (44). BDP/Form HFA-extrafine è stata valutata in due studi a 3 mesi, mostrando simile efficacia rispetto alle altre combinazioni relativamente a indicatori clinici e funzionali (45) e migliore efficacia rispetto ai due componenti separati (46). L’uso della combinazione salmeterolo/fluticasone ha dimostrato nello studio GOAL che il controllo dell’asma può essere raggiunto e mantenuto con una strategia di progressivo “step-up” in quasi l’80% dei pazienti con asma di diversa gravità (37). L’efficacia della combinazione salmeterolo/fluticasone si confermava maggiore rispetto a quella del solo fluticasone. Il raggiungimento del controllo si associava ad un miglioramento della qualità di vita e alla persistenza del con- trollo nell’anno successivo in cui la terapia regolare veniva mantenuta (47, 48). In uno studio di confronto tra la combinazione salmeterolo/fluticasone e i due singoli componenti in monoterapia, la combinazione determinava un sensibile significativo miglioramento della reattività bronchiale alla metacolina rispetto al trattamento con il solo fluticasone (49). Inoltre, nell’estensione in aperto dello stesso studio per altri due anni, in cui il trattamento poteva essere modificato tra le tre differenti opzioni in base al giudizio del medico sul raggiungimento del controllo, si dimostrava che 72% dei pazienti veniva alla fine trattato con la combinazione salmeterolo/fluticasone (50). È stato dimostrato che la combinazione fissa budesonide + formoterolo può essere utilizzata sia come terapia di fondo che come uso al bisogno (strategia SMART). Questo approccio ha determinato una ri- TABELLA 21. Farmaci antiasmatici raccomandati - Step 4: Adulti Farmaci quotidiani per controllo STEP 4 • Glucocorticosteroidi inalatori (500-000 µg BDP o equivalenti) più β2-agonisti inalatori a lunga durata d’azione Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) • Antileucotrieni o • Teofillina a lento rilascio Farmaci per il sollievo dei sintomi: β2-agonisti a breve durata d’azione q.o., in uso occasionale. La combinazione budesonide/formoterolo può essere usata sia regolarmente che al bisogno, nell’ambito della strategia SMART. La terapia farmacologica duzione delle riacutizzazioni di asma, con un miglioramento del controllo sia negli adulti che negli adolescenti, con dosi medie di trattamento relativamente basse (A). La strategia SMART si è dimostrata efficace in soggetti con asma di diversa gravità (da moderato a grave) (51, 52) e non ha dimostrato una perdita di controllo nel tempo dell’infiammazione bronchiale (53). Non è stato ancora dimostrato se questo approccio terapeutico può essere utilizzato con altre associazioni di farmaci di fondo e sintomatici. L’aggiunta di antileucotrieni a basse dosi di corticosteroidi inalatori è efficace quanto dosi più alte di corticosteroidi inalatori, e più efficace di queste ultime nei soggetti con asma e concomitante rinite allergica (A) (54). La combinazione CSI a basse dosi + antileucotrieni è efficace quanto la combinazione CSI a basse dosi + LABA relativamente al controllo delle riacutizzazioni (B) (55). La combinazione CSI a basse dosi + antileucotrieni può rappresentare una valida opzione terapeutica specialmente nei pazienti con funzione polmonare nella norma e/o rinite allergica. Nello step 4, viene consigliato di aumentare la dose di corticosteroidi nella combinazione inalatoria, ed eventual- mente di aggiungere altri farmaci (antileucotrieni o teofillina) (CFR. TAB. 21). La combinazione con una dose più alta di CSI ha un’efficacia maggiore rispetto alla combinazione con una dose più bassa di CSI (A). L’aggiunta di antileucotrienico alla combinazione con dosi medio-alte di CSI può migliorare il controllo, specialmente nei pazienti con concomitante rinite (B). L’aggiunta di un altro farmaco (antileucotrienico o teofillina) può permettere di migliorare il controllo senza dover ricorrere a dosi alte di CSI e senza complicare eccessivamente lo schema terapeutico (56). Nello step 5 viene raccomandato di usare tutti i farmaci disponibili, partendo dalla combinazione corticosteroidi inalatori ad alta dose e β2-agonisti a lunga durata d’azione, aggiungendo progressivamente altri farmaci, fino a considerare l’uso regolare dei corticosteroidi sistemici (CFR. TAB. 22). Nell’asma grave (asma di difficile controllo) è necessario utilizzare tutte le opzioni terapeutiche, aggiungendo alle alte dosi di corticosteroidi inalatori + β2-agonisti a lunga durata d’azione, gli altri farmaci, in maniera progressiva e in ordine di relativa maggiore efficacia. I corticosteroidi sistemici dovrebbero essere inseriti per ultimi, e possibilmente limitati TABELLA 22. Farmaci antiasmatici raccomandati - Step 5: Adulti Farmaci quotidiani per controllo STEP 5 • Glucocorticosteroidi inalatori (> 000 µg BDP o equivalenti) più β2-agonisti inalatori a lunga durata d’azione • più uno o più dei seguenti, se necessario: - Antileucotrieni - Anti IgE (omalizumab) - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) • Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, ecc.) Farmaci per il sollievo dei sintomi: β2-agonisti a breve durata d’azione q.o., in uso occasionale. Progetto ASMA/GINA a brevi periodi. È essenziale valutare l’aderenza del paziente al trattamento, individuare e trattare appropriatamente eventuali comorbilità responsabili di scarso controllo. L’obiettivo è il miglior controllo possibile. Gli anticorpi monoclonali anti-IgE (omalizumab) possono essere usati in questi pazienti non sufficientemente controllati con alte dosi di glucocorticoidi inalatori + β2-agonisti a lunga durata d’azione, per ridurre il numero delle riacutizzazioni, migliorare la qualità di vita e ridurre i costi socio-economici legati alla malattia (A) (57). Le indicazioni da GU includono i soggetti in cui la terapia (CSI ad alta dose e LABA) non riesce a tenere sotto controllo l’asma, con asma allergico da allergeni perenni, e con un livello di IgE e un peso corporeo che permetta di usare il farmaco secondo tabelle prestabilite. L’efficacia del trattamento dovrebbe essere verificata dopo 16 settimane, per decidere sul prolungamento della terapia. L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità. Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i LABA, può essere incrementata (almeno di quattro volte per i CSI) per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose dei corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se l’effetto sul controllo dell’asma non è stato dimostrato. L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (almeno 3-6 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D). La riduzione della terapia nei pazienti in trattamento con la combinazione CSI inalatori + LABA dovrebbe essere effettuata riducendo la dose di CSI e mantenendo il LABA, fino a dosi di CSI molto basse (100-200 mcg al giorno). In fase di ulteriore stepdown, la combinazione CSI-LABA può essere usata anche in monosomministrazione giornaliera (B). La terapia regolare può essere interrotta se l’asma rimane controllato con la dose più bassa dei farmaci di fondo e non compaiono sintomi di asma per almeno un anno (D). Negli ultimi anni si è molto discusso sulle diverse strategie terapeutiche utili a raggiungere e mantenere il controllo dell’asma. La strategia terapeutica che consiste nel trattamento regolare con dosi costanti di farmaci di fondo e uso aggiuntivo di SABA per il sollievo dei sintomi, è quella che ha ottenuto le maggiori dimostrazioni di efficacia su tutti gli outcomes della malattia (clinici, funzionali e biologici) (A). Lo studio GOAL ha dimostrato infatti che la terapia regolare con la combinazione salmeterolo/fluticasone consentiva di ottenere il controllo dell’asma nella maggior parte dei pazienti trattati e di raggiungerlo più velocemente e con un più basso dosaggio di fluticasone rispetto all’impiego del ICS da solo (37). La combinazione budesonide/formoterolo può essere usata sia come terapia di mantenimento che al bisogno (strategia SMART). Questa strategia si è dimostrata efficace nel ridurre il numero delle riacutizzazioni e nel mantenere un buon controllo dell’asma, con dosi relativamente basse di farmaci (A) (58). Pochi studi hanno valutato l’efficacia della terapia intermittente o al bisogno, che tuttavia potrebbe essere utile in pazienti con asma lieve, anche in fase di step-down (59, 60, 61). La scelta della strategia deve dipendere da considerazioni relative alle caratteristiche della malattia e del paziente. Le riacutizzazioni asmatiche 10. Immunoterapia specifica (ITS) L’ITS riduce l’infiammazione allergenespecifica dell’organo bersaglio. L’entità di tale effetto è in rapporto alla dose di allergene somministrata e alla dose di allergene a cui il paziente è esposto. L’effetto clinico dell’ITS è duplice: a) riduzione dell’impatto clinico (ad esempio, attenuazione dei sintomi e del consumo dei farmaci) sia nel corso del trattamento sia per alcuni anni dopo la sua sospensione; b) interferenza sulla storia naturale dell’allergopatia respiratoria riducendo nei pazienti rinitici il rischio di evoluzione ad asma. L’efficacia sui sintomi e sul consumo dei farmaci dell’asma è stata confermata anche da studi di metanalisi (62). Le prove di efficacia più consistenti sono per l’ITS sottocutanea utilizzata per singoli allergeni (in particolare acari, pollini e derivati allergizzanti di animali). Non è ancora disponibile un indicatore predittivo di efficacia dell’ITS. L’ITS può essere indicata nei pazienti con asma allergico da lieve a moderato, specie se associato a rinite, in cui sia evidente una relazione tra sintomatologia ed esposizione all’allergene, verso cui è presente sensibilizzazione. L’ITS non trova indicazione dell’asma severa persistente, in cui il ruolo dell’allergene appaia marginale e lo scarso controllo dei sintomi può favorire l’insorgenza di effetti indesiderati. L’ITS deve essere somministrata solo da medici esperti, in grado di riconoscere e trattare adeguatamente eventuali reazioni sistemiche, anche gravi. Vari studi clinici indicano che gli effetti dell’immunoterapia iniettiva (SCIT) possono essere ottenuti con la via di somministrazione sublinguale (SLIT) ma l’entità dell’effetto clinico nell’asma bronchiale e la capacità di indurre modificazioni nella storia naturale dell’allergopatia respiratoria sono, al momento, meno consistenti. L’ITS e il trattamento farmacologico non sono mutuamente esclusivi. 11. Le riacutizzazioni asmatiche Le riacutizzazioni di asma consistono in un marcato, spesso progressivo deterioramento dei sintomi di asma e dell’ostruzione bronchiale, che compaiono nello spazio di ore o giorni, possono durare fino a settimane e in genere richiedono un cambiamento dell’attuale terapia. Dovrebbero essere distinte dai periodi di scarso controllo dell’asma. I fattori responsabili di riacutizzazioni asmatiche sono molteplici, e includono stimoli specifici (allergeni, virus) e non specifici (sforzo, fattori metereologici) (CFR. TAB. 23). Le infezioni virali sono causa frequente di riacutizzazioni asmatiche. I soggetti asmatici sono più suscettibili all’infezione da rinovirus, ed è dimostrato un si TABELLA 23. Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche • Infezioni delle vie respiratorie - Virus (rinovirus, virus respiratorio sinciziale, metapneumovirus) - Germi atipici (Micoplasma pn., Clamidia pn.) • Allergeni • Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc.) ed esterni (urbani, industriali, ecc.) • Esercizio fisico • Fattori meteorologici • Farmaci • Alimenti 9 Progetto ASMA/GINA FIGURA 20. Il trattamento delle riacutizzazioni lievi Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF Trattamento iniziale β2-agonisti a breve durata d’azione (da 2 a puffs ogni - ore) Corticosteroidi sistemici o per via inalatoria ad alte dosi Risposta buona Risposta incompleta o scarsa Terapia domiciliare (controllo a breve) 20 nergismo tra infezioni virali ed esposizione ad allergeni nell’indurre le riacutizzazioni e nel determinarne la gravità. Le riacutizzazioni asmatiche hanno un impatto rilevante sulla storia naturale dell’asma. Infatti sono un fattore prognostico indipendente per successive riacutizzazioni, specie se gravi, e di tutti i markers di controllo dell’asma, solo quelle severe sono correlate con il grado di reattività bronchiale. Sono infatti associate ad un più rapido declino della funzione polmonare, rappresentano un’alta quota dei costi diretti legati all’asma e hanno un impatto rilevante sulla qualità della vita. Le riacutizzazioni lievi-moderate possono essere trattate con successo ambulatoriamente. I cardini del trattamento sono: a) broncodilatatori a rapida azione per MDI (salbutamolo 100 mcg, da 2 a 4 puff ogni 3-4 ore), in alternativa, per nebulizzazione, associati ad anticolinergici a rapida azione; b) corticosteroidi per os, brevi cicli di 3-5 giorni. Dal punto di vista dell’efficacia, non vi è necessità di riduzione graduale della dose. La presenza di una riacutizzazione, anche lieve, deve con- Asma severa o a rischio di morte Invio in Ospedale siderare l’opportunità di una rivalutazione del livello di controllo dell’asma e quindi di una variazione della terapia di base (CFR. FIG. 20). Tre revisioni sistematiche hanno evidenziato che l’uso dei CSI ad alte dosi ripetute (fino a 4 mg di budesonide) riduce significativamente i tempi di recupero, la necessità di ricovero e migliora la funzione respiratoria, rispetto al trattamento con steroidi per os (63). L’uso dei CSI ad alta dose può essere una valida alternativa all’uso di CS per via generale nelle riacutizzazioni lievi-moderate (A). Le riacutizzazioni asmatiche gravi sono eventi potenzialmente fatali. L’assistenza deve essere immediata e il trattamento deve essere somministrato preferenzialmente in ospedale o in pronto soccorso contiguo ad un ospedale, per motivi di sicurezza. Le riacutizzazioni gravi possono comparire anche in soggetti con una storia precedente di asma lieve, anche se sono più probabili in soggetti con asma moderato-grave. È essenziale un’attenta valutazione della gravità della singola riacutizzazione e uno stretto monitoraggio, specie nelle prime ore (CFR. FIG. 21). Le riacutizzazioni asmatiche Si consiglia la somministrazione ripetuta di β2-agonisti a rapida insorgenza d’azione con dosaggio in relazione alla gravità, eventualmente associati ad anticolinergici a rapida azione. Nei casi più gravi, terapia con corticosteroidi per via sistemica e ossigenoterapia. La somministrazione endovenosa di salbutamolo e/o di teofillina non è raccomandata, in quanto non ha effetti migliori dei β2-agonisti inalatori. Nei casi gravi, può essere utile aggiungere solfato di magnesio per via venosa (64, 65). È necessario un frequente monitoraggio, con valutazione della funzione respiratoria e della saturazione arteriosa e/o dell’emogasanalisi. La prevenzione delle riacutizzazioni deve prevedere una strategia di intervento articolata in più punti: terapia di mantenimento mirata al mantenimento del controllo; step-up tempestivo della “perdita di controllo”; terapia al bisogno con la combinazione budesonide/formoterolo dei pazienti già in terapia combinata (strategia SMART); terapia di mantenimento “aggiustata” sugli indicatori di infiammazione bronchiale; educazione dei pazienti; vaccinazione anti-influenzale; identificazione dei pazienti maggiormente a rischio di riacutizzazioni. È importante identificare i pazienti a rischio di morte per asma o con asma “quasi-fatale”: questi sono i pazienti con un pregresso episodio di rischio di morte (ventilazione meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in terapia intensiva), o che hanno presentato un ricovero ospedaliero o visita in pronto soccorso per asma nel corso dell’anno precedente, quelli che sono in terapia con tre o più farmaci antiasmatici o che utilizzano eccessivamente i β2-agonisti, quelli che hanno difficoltà a mantenere il controllo dell’asma. Questi pazienti con rischio di riacutizzazioni gravi quasi-fatali hanno spesso caratteristiche comportamentali e psicoso- FIGURA 21. Il trattamento delle riacutizzazioni gravi Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS Trattamento iniziale Broncodilatatori, cortisonici sistemici, O2 se necessario Buona risposta Risposta incompleta/cattiva Insufficienza respiratoria Osservazione per almeno ora Se stabile, dimissione con consiglio di controllo specialistico entro 20 giorni Consulenza specialistica pneumologica Buona risposta Cattiva risposta Dimissione Ricovero Ricovero in pneumologia UTIR o Unità di Terapia Intensiva 2 Progetto ASMA/GINA ciali, quali una scarsa aderenza alla terapia, la presenza di patologie psichiatriche, un abuso di alcolici o droghe, l’obesità, gravi problematiche sociali o familiari. L’identificazione di questi soggetti è estremamente importante per poter ottimizzare la gestione della terapia anche in questi casi più difficili. 12. Asma in pediatria FIGURA 22. Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Wheezer precoci transienti Wheezer/asma IgE-associati Wheezer non-atopici 3-6 anni > 6 anni Prevalenza di wheezing 22 Non tutti i bambini con respiro sibilante hanno l’asma. Tuttavia, la maggior parte di quelli che sviluppano respiro sibilante dopo i 5 anni hanno l’asma. La diagnosi di asma nei bambini più piccoli di questa età rappresenta un problema particolarmente difficile. Questo è dovuto al fatto che il respiro sibilante occasionale e la tosse sono comuni anche nei bambini che non hanno l’asma, specialmente in quelli più piccoli di 3 anni di età. Il respiro sibilante è di solito associato a infezioni respira- torie virali (nei bambini più piccoli di 2 anni, le infezioni respiratorie sono rappresentate essenzialmente dal virus respiratorio sinciziale, mentre infezioni da altri virus sono presenti in quelli in età prescolare) (66). Sono state descritte tre categorie di respiro sibilante nei bambini in questa fascia di età che sono descritte nella figura 22 (CFR. FIG. 22). Esiste scarso accordo sulla definizione dei differenti fenotipi di wheezing nei bambini in età prescolare. È stato proposto di utilizzare i termini di wheezing episodico (virale) per descrivere bambini con wheezing intermittenti e asintomatici tra gli episodi, e wheezing da fattori multipli dove il wheezing è presente anche nei periodi intercritici. In questo caso i fattori scatenanti sono, oltre alle infezioni virali, anche il fumo, gli allergeni e lo sforzo fisico (67) (CFR. FIG. 23). Un semplice indice clinico basato sulla presenza di respiro sibilante ricorrente prima dei 3 anni di età e la presenza di un fattore di ri- < 3 anni 0 6 3 Età (anni) 11 Asma in pediatria FIGURA 23. Wheezing in età prescolare Wheezing episodico virale Possibile passaggio da un fenotipo all’altro Bambini con wheezing intermittente, asintomatici fra gli episodi Wheezing da fattori multipli Wheezing presente anche nei periodi intercritici Fattori scatenanti: virus, fumo, allergeni, sforzo fisico Fattori scatenanti: virus schio maggiore (storia di asma o eczema nei genitori, dermatite atopica e sensibilizzazione agli aeroallergeni) o 2-3 fattori di rischio minore (ipereosinofilia, respiro sibilante in assenza di raffreddore e sensibilizzazione verso alimenti), sembrano predire la presenza di asma nell’età più avanzata (68) (CFR. FIG. 24). Altre possibili cause, anche se rare, di respiro sibilante ricorrente, specialmente nella prima infanzia sono evidenziate nella tabella 24. L’inizio dei sintomi in epoca neonatale (associati a mancata crescita), sintomi associati a vomito, segni polmonari o cardiovascolari, suggerisco- no una diagnosi alternativa e indicano la necessità di ulteriori indagini (CFR. TAB. 24). Rimodellamento delle vie aeree nel bambino asmatico Numerosi studi hanno dimostrato che nell’asma, il rimodellamento può iniziare molto precocemente e che misure preventive e terapeutiche, quali l’allontanamento da fattori scatenanti e i trattamenti farmacologici, sono relativamente inefficaci nel prevenire lo sviluppo di cambiamenti irreversibili a carico delle vie aeree o nel renderli reversibili una volta che si sono stabiliti. FIGURA 24. Fattori di rischio per asma in bambini di età prescolare ≥ 3 episodi di wheezing nell’ultimo anno più 1 criterio maggiore 2 criteri minori • un genitore con asma • sensibiliz. alimenti • dermatite atopica • sensibiliz. aeroallergeni oppure • wheezing al di fuori di episodi infettivi • eosinofilia (> %) 2 Progetto ASMA/GINA TABELLA 24. Diagnosi differenziale nei bambini con wheezing ricorrente nei primi anni di vita • Asma vs. wheezing transitorio • Anomalie strutturali (tracheo-broncomalacia, compressioni esterne, ecc.) • Infezioni persistenti • Reflusso gastroesofageo • Fibrosi cistica • Prematurità, Displasia broncopolmonare • TBC • Discinesia ciliare • Cardiopatie congenite • Corpo estraneo • Bronchiectasie 2 Recenti lavori dimostrano che i cambiamenti che caratterizzano il rimodellamento delle vie aeree, come l’ispessimento della membrana basale subepiteliale, la distruzione delle cellule epiteliali, lo squilibrio del rapporto tensina/angiotensina e la neoangiogenesi, sono riscontrabili nei bambini con asma ma anche nei bambini con sintomi respiratori o con atopia, prima che una chiara diagnosi di asma sia stata posta. Il rimodellamento delle vie aeree non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni con broncostruzione reversibile (CFR. TAB. 25). Per questo TABELLA 25. Il rimodellamento in età pediatrica Il rimodellamento delle vie aeree: • è presente nei bambini asmatici già dall’età di -5 anni; • non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni con broncostruzione reversibile. motivo l’identificazione di cambiamenti strutturali precoci (che possono precedere lo sviluppo di asma) e di fattori che portano a permanente riduzione della funzione respiratoria, sembra essere un punto focale della gestione dell’asma. Diagnosi Nei bambini di età inferiore ai 5 anni, la diagnosi di asma deve essere basata principalmente sul giudizio clinico e sulla valutazione dei sintomi e dei reperti fisici; inoltre dovrebbe essere periodicamente rivista in relazione alla crescita del bambino. Le misure diagnostiche raccomandate per i bambini più grandi, quale la misura dell’ipereattività bronchiale e i marcatori d’infiammazione delle vie aeree, è difficile, richiedendo un complesso equipaggiamento che li rende non utilizzabili per l’uso routinario. La misurazione della funzione respiratoria permette di valutare la gravità, la reversibilità e le variabilità dell’ostruzione bronchiale e può aiutare a confermare la diagnosi di asma. La spirometria è il modo preferibile per valutare la limitazione del flusso aereo anche nei bambini più piccoli (3-5 anni). Un incremento del FEV1 > 12% (e di 200 ml) dopo somministrazione di un broncodilatatore indica una limitazione al flusso reversibile compatibile con asma (comunque la maggior parte dei pazienti non mostra sempre reversibilità e spesso è necessario ripetere il test con broncodilatatore più volte). Il test di reversibilità deve essere considerato anche nei bambini con FEV1 nella norma. La misurazione del Picco di Flusso Espiratorio (PEF) può essere un importante contributo sia per la diagnosi che per il trattamento dell’asma. Bambini di 4-5 anni possono essere istruiti a utilizzare il PEF, ma per avere la sicurezza di risultati accurati è necessaria la supervisione dei genitori. Le misure del picco di flus- Asma in pediatria TABELLA 26. Diagnosi di asma nel bambino: prove di funzionalità respiratoria Il controllo dell’asma Nel paziente che è già sotto trattamento è importante stabilire se si è ottenuto il controllo della malattia. Questo indice composito che comprende tutte le più importanti manifestazioni cliniche della malattia, deve essere valutato in ogni paziente asmatico per decidere se il livello di terapia è appropriato. Lo schema di lavoro descritto nella figura 25, fornisce le caratteristiche di Asma Controllato, Parzialmente controllato e Non Controllato. Il completo controllo dell’asma è comunemente raggiunto con il trattamento, lo scopo del quale dovrebbe essere quello di raggiungere e mantenere il controllo per periodi prolungati, con particolare attenzione alla sicurezza del trattamento, ai potenziali effetti collaterali e ai costi del trattamento richiesti per raggiungere tale obiettivo (CFR. FIG. 25). • Spirometria (possibile anche in bambini di -5 anni); in alternativa RINT. • Test di reversibilità (incremento FEV ≥ 2% rispetto al basale); da considerare anche in soggetti con FEV nella norma. • Il test da sforzo è facilmente applicabile in età pediatrica (più specifico ma meno sensibile rispetto al test con metacolina). so devono idealmente essere confrontate ai valori migliori ottenuti dal paziente precedentemente. In pediatria il test da sforzo è facilmente applicabile e anche se meno sensibile rispetto al test con metacolina, risulta più specifico (CFR. TAB. 26). LIVELLO DI CONTROLLO controllato RIDUZIONE FIGURA 25 TRATTAMENTO D’AZIONE trovare e mantenere il più basso step di controllo considerare lo step raggiunto per ottenere il controllo non controllato mantenere lo step fino al controllo riacutizzazione AUMENTO parzialmente controllato trattare come riacutizzazione AUMENTO RIDUZIONE STEP DI TRATTAMENTO STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 25 Progetto ASMA/GINA 2 Terapia dell’asma L’asma nel bambino riconosce gli stessi meccanismi fisiopatologici dell’asma nell’adulto. La maggior difficoltà nella diagnosi è l’identificazione, tra quei bambini in età prescolare che vanno incontro a frequenti episodi di respiro sibilante, di quelli che svilupperanno successivamente l’asma nell’età scolare o nell’adolescenza. Le opzioni terapeutiche per i diversi livelli di gravità dell’asma nel bambino di età superiore ai 12 anni sono molto simili a quelli previsti per l’adulto. Nel bambino più piccolo, il miglior trattamento raccomandato per controllare l’asma in questo gruppo di età è rappresentato da una bassa dose di corticosteroidi inalatori. Se poi questo trattamento non ottiene il controllo dei sintomi, la dose di corticosteroidi inalatori dovrebbe essere aumentata. La terapia di combinazione, con l’aggiunta di un broncodilatatore β2-agonista, un antileucotrienico o la teofillina quando l’asma del paziente non risulta controllata con una dose media di glucocorticosteroidi inalatori, è utilizzabile nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nel bambino più piccolo, la terapia con i soli corticosteroidi a dosi medio-basse si è dimostrata più efficace della terapia di combinazione, probabilmente a causa del maggior ruolo che la componente infiammatoria ha in questi bambini in cui l’asma è di recente insorgenza. Tra l’altro, in questi bambini l’uso dei β2-agonisti a lunga durata d’azione è consigliabile solo dopo i 4-6 anni di età (CFR. FIG. 26). sicché la scelta di un erogatore deve essere personalizzata. La scelta dovrebbe comprendere considerazioni sull’efficacia di un farmaco, i costi, la sicurezza, la facilità d’uso, la convenienza e dati che ne dimostrino l’uso nella fascia di età del bambino. In generale, l’uso di aerosol predosato in bomboletta pressurizzata (MDI) con una camera di espansione, è preferibile alla terapia per nebulizzazione per la maggior convenienza, maggior deposizione polmonare, minor rischio di effetti collaterali e costi più bassi. In base a queste considerazioni, una strategia generale per la scelta dell’erogatore da somministrare ai bambini, suddivisi in base a fasce di età, è mostrata nella tabella 27 (CFR. TAB. 27). Vie di somministrazione La terapia inalatoria rappresenta il cardine del trattamento dell’asma per i bambini di tutte le età. La maggior parte di questi trae beneficio dall’uso di una terapia inalatoria. Differenti gruppi di età richiedono differenti erogatori, co- Nuovi dati sulla terapia dell’asma nel bambino Alcuni studi hanno dimostrato che l’incremento della terapia con i costicosteroidi inalatori o con la combinazione formoterolo/budesonide, nei primi 2 giorni di una riacutizzazione porta ad una ridu- Wheezing post-infettivo in età prescolare Oltre la metà dei bambini con wheezing in età prescolare presenta episodi di broncospasmo post-infettivo senza sviluppare asma. Nella prevenzione delle riacutizzazioni non vi sono evidenze che supportino l’uso continuativo dei corticosteroidi, mentre ci sono evidenze per un possibile impiego del montelukast in caso di riacutizzazioni frequenti. Non è del tutto noto quale sia il miglior trattamento per la cura delle riacutizzazioni in questi soggetti. Mentre è in discussione l’efficacia degli steroidi per via orale che sembrano verosimilmente utilizzabili solo nelle forme più gravi, è confermato l’uso dei β2-agonisti per via inalatoria (CFR. TAB. 28). Asma in pediatria FIGURA 26. Bambini <12 anni AUMENTO RIDUZIONE STEP DI TRATTAMENTO STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Interventi educativi Controllo ambientale Opzioni di controllo Somministrazione β2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Somministrazione β2-agonisti a rapida insorgenza d’azione Scelta uno Scelta uno Aggiungere Aggiungere una una o più o entrambi Bassa dose di ICS* Medio o alta dose di ICS Medio o alta dose di ICS più β2-agonisti a lunga azione Glucocorticosteroidi orali Antileucotrienici** Bassa dose di ICS-LABA*** Antileucotrienici** Trattamento con anti IgE Bassa dose di ICS più antileucotrienici Teofillina a lento rilascio 2 Bassa dose di ICS più teofillina a lento rilascio * Glucocorticosteroidi inalatori. ** Recettori antagonisti o inibitori di sintesi. *** Raccomandazione LABA: salmeterolo > anni; formoterolo > anni. TABELLA 27. Scelta del dispositivo per inalazione nel bambino Età Dispositivo da preferire Dispositivo alternativo < anni MDI* con camera di espansione e maschera facciale Nebulizzatore con maschera a boccaglio - anni MDI* con camera di espansione con boccaglio o maschera facciale Nebulizzatore con maschera a boccaglio > anni MDI* con camera di espansione con boccaglio o erogatore di polvere Nebulizzatore con boccaglio * MDI = aerosol in bombolette pressurizzate. Prescrivere i dispositivi solo dopo aver adeguatamente educato bambini e genitori. Verificare la tecnica di inalazione con regolarità. Progetto ASMA/GINA TABELLA 28. Wheezing virusindotto in età prescolare La maggior parte degli episodi di wheezing in età prescolare è di origine virale e non evolve in asma. Per la prevenzione delle riacutizzazione in questi bambini: • non consigliato uso continuativo degli ICS; • possibile impiego del montelukast su base individuale. Per il trattamento delle riacutizzazioni: • confermato l’utilizzo dei β2-agonisti per via inalatoria; • controversa l’efficacia degli steroidi per via orale. Uso verosimilmente da riservare ai casi più gravi. 2 zione delle gravi riacutizzazioni (69), inoltre nel wheezing del bambino in età prescolare, il trattamento regolare con montelukast riduce il rischio di riacutizzazioni (70), ma anche l’uso intermittente di montelukast ai primi segni di una riacutizzazione asmatica o di un’infezione delle vie aeree superiori comporta un risparmio nel consumo di risorse sanitarie. 13. Educazione del paziente e somministrazione delle cure Educazione del paziente La gestione dell’asma richiede lo sviluppo di uno stretto rapporto di collaborazione fra il paziente e il personale sanitario (e con i genitori, nel caso di bambini con asma). Lo scopo di questa relazione è quella di far aumentare le conoscenze e la familiarità dei pazienti nei confronti della malattia e di far assumere a loro un ruo- lo decisivo nella gestione dell’asma. La relazione tra il paziente e il personale sanitario nasce e si rafforza attraverso il colloquio e l’accordo sugli obiettivi del trattamento, mediante lo sviluppo di piani terapeutici di autogestione della malattia, scritti e personalizzati, che comprendano anche l’automonitoraggio e la periodica revisione del trattamento e del livello di controllo dell’asma (CFR. TAB. 29). L’obiettivo di un programma informativo deve essere quello di fornire ai pazienti e ai loro familiari le informazioni e le conoscenze necessarie relative alla malattia, in modo da permettere al paziente una buona qualità di vita e la possibilità di autogestire la terapia secondo un piano creato con la collaborazione del personale sa TABELLA 29. Educazione del paziente • Alcuni interventi di educazione del paziente si sono dimostrati in grado di ridurre la morbilità sia nei bambini sia negli adulti (A). • La formazione del paziente è basata sulla collaborazione tra paziente e operatore sanitario, con frequenti revisioni e rafforzamenti. • L’obiettivo è l’autogestione guidata – dare al paziente la capacità di tenere sotto controllo la propria asma. • Gli interventi possono essere individuali, di gruppo, con l’uso di strumenti cartacei, video, informatici. • Gli interventi comprendono informazioni generali utili per tutti i pazienti con asma e interventi più approfonditi e personalizzati a seconda delle caratteristiche della patologia e del singolo paziente. Educazione del paziente e somministrazione delle cure nitario. Nella tabella 30 sono descritte le informazioni specifiche che il paziente asmatico dovrebbe ricevere (CFR. TAB. 30). Nel primo colloquio, il paziente asmatico necessita di informazioni sulla diagnosi, di semplici nozioni sul tipo di trattamento disponibile e sulla ragione fondamentale per cui è assolutamente raccomandato un intervento terapeutico. Informazioni devono essere fornite anche sulle strategie per evitare i fattori scatenanti. Dovrà essere effettuata una dimostrazione sull’uso dei vari tipi di inalatori e il paziente dovrà decidere insieme al medico, qual è il più adatto a lui. Alcuni di questi dispositivi e le relative tecniche per l’uso si trovano sul sito GINA (http://www.ginasthma.org). I criteri per la scelta iniziale del dispositivo inalatorio, includono la disponibilità e il costo del dispositivo, le capacità dei pazienti e le preferenze sia del medico che del paziente. Bisogna dare ai pazienti la possibilità di esprimere le proprie aspettative relativamente alla loro asma e alla terapia. Va poi fatta una chiara valutazione di quan TABELLA 30. Educazione del paziente: informazioni rilevanti • Informazioni sulla natura della malattia. • Informazioni sulla possibilità di prevenzione e sui fattori di rischio di aggravamento. • Informazioni sulle varie opzioni terapeutiche. • Informazioni sui farmaci (fondamentali le corrette modalità di utilizzo degli inalatori e i possibili effetti collaterali di tutti i farmaci). • Informazioni sulla prognosi e il possibile decorso della malattia. te di tali aspettative sono realistiche e bisogna concordare gli obiettivi specifici del trattamento (CFR. TAB. 31). Migliorare l’adesione al trattamento Studi su bambini e adulti hanno dimostrato che la mancata adesione al trattamento di fondo è di circa il 50%. Gli effetti collaterali dei corticosteroidi orali, sia reali che percepiti dal paziente, possono influenzare la compliance. La mancata compliance può essere definita come la mancata assunzione della terapia concordata tra paziente e operatore sanitario. La compliance può essere identificata attraverso un monitoraggio scrupoloso: contando il numero di compresse o effettuando il dosaggio dei farmaci nei liquidi biologici del paziente; ma a livello clinico, il miglior monitoraggio dell’assunzione della terapia si ottiene rivolgendo al paziente domande che prendano implicitamente in considerazione la probabilità di una non adesione (per esempio “per poter programmare la terapia, do TABELLA 31. Educazione del paziente: informazioni rilevanti • Informazioni su condizioni ed eventi particolari (interventi chirurgici, gravidanza, menopausa, comorbilità, obesità, tabagismo) e sui fattori di rischio ambientali (inquinanti, irritanti, allergeni, condizioni climatiche). • Riconoscimento dei sintomi. • Monitoraggio con PEF. • Gestione dell’attacco d’asma. • Come e quando richiedere l’intervento medico. • Piano di gestione scritto. • Visite mediche periodiche programmate. 29 Progetto ASMA/GINA vresti dirmi quanto spesso prendi le medicine”). Nella tabella 32 sono elencati i fattori specifici (legati al farmaco) e non specifici che causano la mancata adesione al trattamento (CFR. TAB. 32). Nell’ambito dei programmi educativi, particolare interesse riveste la relazione esistente tra asma e la gravidanza, l’abitudine al tabagismo e l’obesità (CFR. TAB. 33). 0 Gravidanza La prognosi perinatale, per i bambini nati da madri con un buon controllo dell’asma durante la gravidanza, è paragonabile a quella dei nati da madri non affette da asma. Per questo motivo, l’utilizzo di farmaci che controllano efficacemente l’asma in gravidanza è giustificato, anche quando la loro sicurezza non è stata provata in modo inequivocabile. Le pazienti gravide asmatiche dovrebbero essere informate che l’asma scarsamente controllata si traduce in un maggior rischio per il bambino, inoltre dovrebbe essere ampiamente evidenziata la sicurezza dei recenti trattamenti antiasmatici. L’esposizione al fumo di tabacco, sia prima della nascita che dopo, è associata con evidenti effetti nocivi, compreso effetti sullo sviluppo polmonare e sul rischio di sviluppare respiro sibilante nell’infanzia. Sebbene ci sia una scarsa evidenza che il fumo materno durante la gravidanza abbia ef- TABELLA 33. Educazione del paziente: “nuovi” argomenti importanti • Gestione dell’asma in gravidanza - Maggior rischio nella interruzione della terapia che nel mantenimento delle dosi minime efficaci di farmaci. - Attento monitoraggio, anche dell’ossigenazione. • Effetti del fumo di tabacco nell’asma - Il fumo determina una maggiore gravità dell’asma e una minore risposta alla terapia farmacologica. • Obesità e asma - Un elevato BMI si associa a maggiore gravità dell’asma e a un maggior rischio di gravi riacutizzazioni. fetto sulla sensibilizzazione allergica, il fumo passivo aumenta il rischio di sensibilizzazione allergica nei bambini. Il fumo materno sia durante la gravidanza che dopo la nascita è problematico. Alle donne gravide e ai genitori di bambini piccoli dovrebbe essere consigliato di non fumare. Fumo La più importante misura per controllare l’inquinamento degli ambienti interni è quello dell’evitare il fumo passivo e atti- TABELLA 32. Fattori di rischio per non aderenza alla terapia Legati ai farmaci • Difficoltà con il dispositivo inalatorio • Regime terapeutico complicato • Effetti collaterali • Diffidenza/paura dei farmaci Non legati ai farmaci • Rifiuto della malattia • Sfiducia nella Medicina • Non comprensione delle informazioni fornite • Mancanza di adeguate informazioni, spiegazioni, dimostrazioni pratiche Asma grave di difficile controllo vo. Inoltre, il fumo aumenta la frequenza e la gravità dei sintomi dei bambini affetti da asma. Ai genitori di bambini asmatici dovrebbe essere consigliato di non fumare e di non permettere il fumo nei locali ai quali i bambini hanno accesso. Oltre ad aumentare i sintomi di asma e a causare a lungo termine danni sulla funzione polmonare, il fumo attivo di sigaretta riduce l’efficacia dei corticosteroidi inalatori e sistemici e la cessazione del fumo deve essere rigorosamente incoraggiata per tutti quei pazienti asmatici che fumano. Obesità L’aumento dell’indice di massa corporea (BMI) è stato associato ad una maggior gravità dell’asma e ad un maggior rischio di gravi riacutizazzioni, sebbene i meccanismi che sottendono quest’associazione non siano chiari. La riduzione di peso nei pazienti asmatici obesi si è dimostrata utile nel migliorare la funzione polmo- nare, i sintomi, la morbidità, e lo stato di salute. 14. Asma grave di difficile controllo Definizione Sebbene la maggior parte dei pazienti asmatici possa ottenere il livello di controllo prefissato, alcuni pazienti non lo raggiungono mai anche con la migliore terapia. La definizione di asma grave presuppone la presenza di almeno un criterio maggiore o almeno due criteri minori elencati nella tabella 34 (CFR. TAB. 34). Lo spettro dei quadri clinici diversi per gravità e caratteristiche sono elencati nella tabella 34 (CFR. TAB. 35). Diagnosi La diagnosi di asma grave si può confermare quando sia stata fatta la diagnosi dif- TABELLA 34. Asma grave - Definizione (71) Criteri maggiori Criteri minori (uno o entrambi) (almeno due) • Trattamento con corticosteroidi sistemici per ≥ 50% dell’anno. • Trattamento con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. • Assunzione di broncodilatatore a lunga durata d’azione in aggiunta di corticosteroidi inalatori. • Sintomi che richiedono l’assunzione di broncodilatatori a breve durata d’azione, quasi tutti i giorni. • Broncoostruzione persistente (FEV < 0% pred; variabilità del PEF > 20%. • Accessi in pronto soccorso per asma (almeno un episodio/anno). • Pregresso episodio di asma quasi fatale. • Assunzione di corticosteroidi sistemici per almeno cicli all’anno. • Rapido peggioramento dopo riduzione ≤ 25% della terapia corticosteroidea inalatoria o sistemica. Progetto ASMA/GINA TABELLA 35. Asma grave - Presentazioni cliniche La definizione individua uno spettro di quadri clinici diversi per gravità e caratteristiche: • “brittle” asma: insorgenza improvvisa, in pieno benessere, di broncospasmo senza evidenti fattori scatenanti; PEF variabile/caotico; • asma quasi-fatale: pregresso episodio di rischio di morte, ventilazione meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in terapia intensiva; • asma steroido-resistente; • asma con ostruzione persistente: funzione non normalizzata nonostante una terapia ottimale. 2 ferenziale con altre patologie, quando siano stati eliminati tutti i fattori di rischio, sia stata verificata la compliance al trattamento e siano state escluse comorbidità che possono aggravare l’asma. La diagnosi di asma grave può essere confer TABELLA 36. Asma grave - Diagnosi (66) Questa definizione si applica a quei pazienti in cui: • tutte le patologie che entrano in diagnosi differenziale con l’asma bronchiale siano state escluse; • i fattori che riacutizzano la malattia siano stati trattati; • la compliance/aderenza alla terapia sia ottimale. L’esatta definizione di asma grave si può porre solo dopo un lungo periodo (almeno mesi) di monitoraggio. TABELLA 37. Asma grave - Diagnosi Escludere le patologie che entrano in diagnosi differenziale: • BPCO • Fibrosi cistica • Disfunzione delle corde vocali • Sindrome delle apnee nel sonno • Sindrome di Churg-Strauss • Aspergillosi broncopolmonare allergica • Insufficienza cardiaca congestizia mata non prima di 6 mesi di monitoraggio (CFR. TAB. 36). La diagnosi differenziale deve essere posta con varie patologie che sono elencate nella tabella 37 (CFR. TAB. 37). È inoltre necessario trattare tutti quei fattori che riacutizzano l’asma o ne riducono la risposta alla terapia. La presenza di sinusite cronica, reflusso gastroesofageo e obesità, associata a “sleep apnea”, è stata riportata in una elevata percentuale di pazienti con asma di difficile controllo. Dovrebbero essere considerati anche disordini di carattere psicologico e psichiatrico. Se presenti, queste comorbidità dovrebbero essere indirizzate allo specialista e trattate appropriatamente, anche se rimane da confermare la possibilità di migliorare il controllo dell’asma dall’attuazione di queste indicazioni (72, 73) (CFR. TAB. 38). Anatomia patologica Il quadro anatomopatologico dell’asma grave evidenzia nelle vie aeree un aspetto cellulare caratterizzato da neutrofili, con un profilo citochinico che mostra un’aumentata espressione di IL-8 e Aspetti particolari TABELLA 38. Asma grave - Diagnosi TABELLA 40. Asma grave - Monitoraggio Trattare i fattori che riacutizzano l’asma o ne riducono la risposta alla terapia: • Rinite e Sinusite • Esofagite da reflusso • Uso di aspirina, FANS, β-bloccanti, ACE inibitori ed estrogeni • Sindrome delle apnee del sonno • Ciclo mestruale e menopausa • Obesità • Malattie psichiche • Fattori ambientali (fumo, esposizione ad allergeni, agenti occupazionali e inquinanti) • La frequenza dei controlli clinico-funzionali presso centri specialistici deve essere più elevata. • Ricorrere a tutte le indagini aggiuntive per individuare, trattare e monitorare le comorbilità. • È raccomandabile l’utilizzo del monitoraggio dei marcatori di infiammazione bronchiale. • Verificare periodicamente l’aderenza al trattamento. • Dare un piano scritto per la gestione delle riacutizzazioni. IFN-γ e una ridotta espressione di IL-4. Inoltre lo spessore della membrana reticolare è maggiore nell’asma severo che nell’asma moderato o nella BPCO (CFR. TAB. 39). Monitoraggio Il monitoraggio dell’asma grave prevede una maggior frequenza dei controlli clinici e l’impiego del monitoraggio dei marcatori d’infiammazione bronchiale, allo scopo di valutare l’efficacia della terapia e i cambiamenti precoci degli indici infiammatori. È importante verificare periodicamente l’aderenza dei pazienti al trattamento, e fornire al paziente un piano scritto per la gestione domiciliare delle riacutizzazioni. Può essere utile per questi pazienti fare riferimento a specialisti con un particolare interesse per l’asma; inoltre tali pazienti potrebbero trarre vantaggi se classificati in base al fenotipo come asma allergico, asma sensibile all’aspirina, e/o asma eosinofilico (74) (CFR. TAB. 40). TABELLA 39. Asma grave - Anatomia patologica • Studi recenti condotti su pazienti con asma grave hanno dimostrato una predominanza di neutrofili rispetto ad altri tipi cellulari (eosinofili, linfociti T, mastociti) nelle vie aeree. • Il profilo citochinico dell’asma severa è diverso da quello dell’asma moderata, mostrando una aumentata espressione di IL- e IFN-γ e una ridotta espressione di IL-. • Lo spessore della membrana basale reticolare è maggiore nell’asma severa che nell’asma moderata e nella BPCO. 15. Aspetti particolari Accorgimenti particolari devono essere tenuti in considerazione durante il monitoraggio dell’asma nel corso di peculiari con- Progetto ASMA/GINA TABELLA 41. Considerazioni particolari Particolare attenzione nella terapia dell’asma in caso di: • Gravidanza • Interventi chirurgici • Attività sportiva • Rinite, sinusite e polipi nasali • Asma professionale • Infezioni respiratorie • Reflusso gastroesofageo • Asma indotto da aspirina • Latice • Anafilassi dizioni fisiologiche e patologiche (CFR. TAB. 41). Asma Professionale Una volta formulata la diagnosi, il provvedimento principale consiste nell’evitare completamente l’esposizione all’agente causale. La continuazione dell’esposi TABELLA 42. Asma professionale • Un’origine professionale è riconoscibile in circa il 0% dei casi di asma bronchiale. • La possibilità di origine professionale va sempre ricercata in caso di asma insorta in età adulta. • La diagnosi di asma professionale si basa su un’anamnesi suggestiva e su esami strumentali. • L’iter diagnostico prevede in prima istanza la dimostrazione dell’esistenza di asma, indi la dimostrazione del nesso causale fra attività lavorativa a sintomi. zione all’agente causale può portare a riacutizzazioni asmatiche di crescente gravità e potenzialmente fatali ad una minor probabilità di successiva remissione e infine ad una compromissione permanente della funzionalità respiratoria. Una relazione tra sintomi e posto di lavoro (miglioramento dei sintomi dopo l’allontanamento dal posto di lavoro e peggioramento dei sintomi dopo il rientro sul posto di lavoro), può essere utile per stabilire una relazione tra i sospetti agenti sensibilizzanti e l’asma (75) (CFR. TAB. 42). La diagnosi quando possibile deve essere dimostrata utilizzando il test di stimolazione bronchiale specifico, considerato il “gold standard” (76). Il trattamento farmacologico è identico al trattamento per le altre forme di asma, ma non può sostituire una rigorosa prevenzione dell’esposizione ambientale. Poichè è accertato che l’asma professionale può persistere o peggiorare progressivamente, anche in assenza di un’esposizione continuativa all’agente causale (77), è necessario porre precocemente la diagnosi, così che possa essere applicato un definitivo allontanamento dagli agenti inquinanti, nonché un trattamento farmacologico (CFR. TAB. 43). TABELLA 43. Asma professionale • Il test di provocazione specifica è considerato il “gold standard” per la diagnosi. • Il trattamento dell’asma professionale prevede in primis l’allontanamento dall’agente causale. • Il trattamento è simile agli altri casi di asma. • La diagnosi di asma professionale ha implicazioni medico-legali e socioeconomiche. Aspetti particolari Asma e rinite La maggior parte dei pazienti con asma ha una storia o evidenza di rinite e più del 30% dei pazienti con rinite persistente ha o svilupperà asma. Nel 70-80% dei pazienti con asma è presente anche rinite. La rinite frequentemente precede l’asma e rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di questa malattia (78); è associata ad un aumento della severità dell’asma e dell’uso delle risorse sanitarie. Sia l’asma che la rinite sono considerate malattie infiammatorie delle vie aeree, anche se vi sono alcune differenze in termini di meccanismi, caratteristiche cliniche e approccio al trattamento (79). Farmaci antiinfiammatori comprendenti i corticosteroidi e i cromoni così come gli antileucotrieni e gli anticolinergici possono essere efficaci in entrambe le patologie. Tuttavia, alcuni farmaci sono selettivamente efficaci nella rinite (ad esempio H1-antistaminici) mentre altri nell’asma (ad esempio β2-agonisti). L’immunoterapia specifica intrapresa precocemente può prevenire l’insorgenza di asma (CFR. TAB. 44). Poliposi nasale. I polipi nasali, associati ad asma e rinite e, spesso, all’iper TABELLA 44. Asma e rinite • Nel 0-0% dei pazienti con asma è presente rinite. • Entrambe le patologie sono sostenute da un comune processo infiammatorio delle vie aeree. • Quando coesistono le due patologie è necessaria una strategia terapeutica combinata. • Nella rinite allergica l’ITS intrapresa precocemente può prevenire l’asma. TABELLA 45. Asma e poliposi nasale • Poliposi nasale è presente nel 5% dei pazienti con asma. • Il trattamento della poliposi può influire sul controllo dell’asma. • Il trattamento steroideo topico ha un ruolo consolidato nella poliposi. sensibilità all’aspirina, si osservano soprattutto in pazienti di età superiore ai 40 anni. Diversi studi hanno evidenziato che dal 36 al 96% dei pazienti intolleranti all’aspirina hanno polipi nasali e dal 29 al 70% dei pazienti con polipi nasali sono anche affetti da asma (80). I bambini con polipi nasali dovrebbero essere esaminati con particolare attenzione, al fine di escludere la fibrosi cistica e la sindrome delle cilia immobili. I polipi nasali rispondono molto bene ai glucocorticosteroidi topici. Un limitato numero di pazienti con poliposi persistente nonostante il trattamento con glucocorticosteroidi può beneficiare della chirurgia (CFR. TAB. 45). Asma negli anziani Negli anziani, l’asma non diagnosticato costituisce una causa frequente di sintomi respiratori, e la contemporanea presenza di comorbidità può complicare la diagnosi. I sibili, la dispnea e la tosse causata da insufficienza ventricolare sinistra vengono talvolta identificati erroneamente come “asma cardiaco”, termine ingannevole il cui uso viene scoraggiato. La presenza di un aumento dei sintomi a seguito di uno sforzo fisico e durante la notte può peggiorare la confusione diagnostica perché questi sintomi sono compatibili sia con asma che con insufficienza ventricolare. Anche l’uso di β-bloccanti, spesso topici (per glauco- 5 Progetto ASMA/GINA TABELLA 46. L’asma nell’anziano: scarsamente percepito, sottostimato, inadeguatamente trattato (I) • La prevalenza dell’asma dopo i anni è di circa il 5% (causa importante di dispnea e limitazione funzionale nell’anziano). • Circa il 0% dei casi di asma in età geriatrica esordisce dopo i anni (esordio tardivo). • La storia di allergia si riscontra nella metà dei casi a esordio precoce, ma solo in su 5 nelle forme a esordio tardivo. • I casi a esordio tardivo sono spesso misconosciuti o interpretati come BPCO. • La minore percezione dei sintomi riduce nel paziente la consapevolezza del problema respiratorio. ma), frequente in questo gruppo d’età, può contribuire alla sintomatologia respiratoria. Un’attenta anamnesi e un approfondito esame obiettivo, in combinazione con un ECG e una radiografia del torace, generalmente chiariscono la situazione. La diagnosi differenziale tra asma e BPCO è particolarmente difficile e può richiedere cicli di trattamento con broncodilatatori e/o corticosteroidi inalatori/orali. Il trattamento farmacologico, le valutazioni strumentali e il raggiungimento del controllo dell’asma negli anziani sono complicati da parecchi fattori quali: la ridotta percezione dei sintomi, l’accettazione della dispnea ritenuta “normale” in vecchiaia e le ridotte aspettative di mobilità e di attività (CFR. TAB. 46-47-48). TABELLA 47. Presentazione clinica dell’asma dell’anziano in funzione dell’età (II) • Le forme di asma interpretate come BPCO sono caratterizzate da minore prevalenza di sintomi notturni e, durante il giorno, di crisi dispnoiche e sensazione di costrizione toracica. • Il forte incremento dei disturbi del sonno nell’anziano in generale e nel pneumopatico in particolare riduce comunque la specificità dei sintomi notturni. • L’asmatico anziano ha una minore percezione della gravità dell’ostruzione bronchiale. Ciò può ritardare il riconoscimento e, quindi, il trattamento di riacutizzazioni anche gravi. • Alcuni studi orientano verso una maggiore gravità dell’asma a esordio tardivo, indipendentemente dal livello di percezione dell’ostruzione. TABELLA 48. Terapia dell’asma nell’anziano (III) • Non ha elementi di specificità farmacologica, ma è condizionata da: - variazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche; - maggiore incidenza di eventi avversi, anche per interazioni con farmaci usati per malattie concomitanti; - difficoltà di uso degli MDI; - scarsa compliance. • Fondamentale è una prescrizione semplice, chiara, motivata e spiegata per iscritto. È pure necessaria una periodica verifica della compliance. Il ruolo del medico di medicina generale e i rapporti con lo specialista 16. Il ruolo del medico di medicina generale e i rapporti con lo specialista Il medico di medicina generale ha un ruolo determinante nella implementazione delle Linee Guida GINA dell’asma. Poiché molti soggetti, specie quelli con asma intermittente o lieve, sfuggono all’osservazione dello specialista e invece spesso si rivolgono al medico generalista per episodi continenti e spesso transitori, la precoce identificazione di questi pazienti, impostando quindi un percorso diagnostico e terapeutico, è di estrema importanza. Il medico di medicina generale, ottenuta la conferma strumentale del sospetto diagnostico, deve essere in grado di scegliere il piano terapeutico appropriato, verificarne i risultati, valutare l’aderenza al trattamento, e iniziare (e rinforzare ad ogni controllo successivo) il programma educativo sulle modalità più corrette per gestire la malattia da parte del paziente. Un aspetto importante è la predisposizione di piani (anche scritti) di gestione delle variazioni che l’asma può mostrare nel tempo, inclusa la modalità di trattare un’improvvisa riacutizzazione (CFR. TAB. 49). Il medico di medicina generale deve ricorrere alla collaborazione con lo specialista pneumologo quando si trova di fronte a casi “difficili” che non rispondono alla terapia usuale, o in caso di importanti comorbilità, o in caso di dubbi diagnostici o di casi particolari (asma nello sportivo, asma professionale) (CFR. TAB. 50). Nonostante il documento GINA Italia attuale sia specificamente dedicato allo specialista, la sua condivisione con la medicina generale è già da tempo in corso, e dovrà portare ad un nuovo documento, semplificato e più aderente alle modalità operative della medicina generale. TABELLA 49. Ruolo della medicina generale (I) • Identificazione dei soggetti sospetti per asma. • Invio a centro specialistico per l’effettuazione delle prove funzionali per la diagnosi di asma. • Scelta e impostazione della terapia. • Verifica dell’efficacia e dell’aderenza della terapia. • Valutazione periodica del controllo dell’asma. • Richiesta periodica dei controlli funzionali. • Rapido adattamento della terapia alle situazioni critiche. Queste strategie sono estremamente importanti al fine di ottenere realmente un’adeguata implementazione delle Linee Guida GINA nella pratica quotidiana e di poter quindi migliorare l’attuale, ancora insufficiente, livello di controllo dell’asma in Italia. TABELLA 50. Ruolo della medicina generale (II) • Inviare allo specialista i pazienti che richiedono approfondimenti diagnostici (diagnosi differenziale asma/ BPCO, valutazioni allergologiche, identificazione di fattori aggravanti dell’asma). • Identificazione dei soggetti con forme di asma di difficile controllo e invio di questi soggetti al centro specialistico di riferimento. • Sorveglianza dei fattori di rischio e delle comorbidità. • Educazione sanitaria. Progetto ASMA/GINA Bibliografia . Global Initiative for Asthma, National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report no. 02-59. Bethesda, NHLBI, 200. 2. European Community Respiratory Health Survey. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J.99;9:-95. . 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