IMMUNOGLOBULINE ev ad ALTE DOSI in

IMMUNOGLOBULINE e.v. ad ALTE DOSI
in IMMUNOLOGIA CLINICA
F. Puppo
Dipartimento di Medicina Interna
Università di Genova
Immunoglobuline policlonali per uso e.v.
Che cosa sono?
• Pool di plasma da 1.000 – 15.000 donatori
• Diverse popolazioni di donatori (Europa, USA)
• Diversi trattamenti di purificazione e inattivazione di virus
- Pepsina, pH4
- β-propiolattone
- Tripsina, PEG, DEAE
- PEG, DEAE, calore
- Diafiltrazione, pH 4.25
• Differenze fra lotti di immunoglobuline
- titoli anticorpali
- livelli di altre molecole solubili
• Differenze nella efficacia terapeutica e nell’effetto
immunomodulante
Effetti delle Immunoglobuline e.v.
1. Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2 delle Ig
2. Effetti mediati dal frammento Fc delle Ig
2a. Legame con specifici recettori cellulari
2b. Legame con fattori del complemento
3. Effetti mediati da molecole solubili
4. Altre azioni
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
1.
Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2
F(ab’)2
Ponti S-S
Siti di legame
con il
Complemento
Frammento
Fc
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
1. Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2
- Anticorpi naturali
Si legano ad epitopi di auto-antigeni e sono in grado di prevenire
l’emergere di autoimmunità
- Anticorpi contro patogeni
Si legano a superantigeni (TSST-1, Enterotossina stafilococcica)
in grado di attivare cellule autoreattive e ne inibiscono l’azione
- Anticorpi anti-idiotipo
Si legano ad autoanticorpi presenti in malattie autoimmuni
(emofilia acquisita, trombocitopenia idiopatica, S. di Guillain-Barré,
polineuropatia demielinizzante cronica, miastenia, vasculiti, tiroidite)
- Anticorpi diretti contro molecole di membrana dei linfociti T e B
(TCR, CD4, CD5, CCR5, HLA di classe I)
Impediscono il legame con autoantigeni e inibiscono la proliferazione
a mitogeni ed antigeni senza indurre apoptosi
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
1. Effetti mediati dalle regioni variabili F(ab’)2
- Anticorpi anti-Fas (APO1/CD95)
Bloccano il legame tra Fas e Fas-ligando e l’apoptosi dei cheratinociti
(epidermolisi tossica, dermatite atopica)
- Anticorpi anti-recettore per Fas
Effetto anti-infiammatorio per induzione di apoptosi in cellule
infiammatorie (linfociti T attivati, neutrofili, eosinofili)
- Anticorpi anti-citochine (IL-1α, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-α, IFN-γ)
Effetto anti-infiammatorio
- Anticorpi anti-molecole di adesione (ICAM-1, ELAM-1, E-selectina)
Effetto sul ricircolo e la migrazione delle cellule infiammatorie
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
2.
Effetti mediati dal frammento Fc
F(ab’)2
F(ab’)2
Ponti S-S
Siti di legame
con il
Complemento
Ponti S-S
Siti di legame
con il
Complemento
Frammento
Frammento
Fc
Fc
2a
Legame con specifici
recettori cellulari
2b
Legame con fattori
del complemento
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
2a. Legame con specifici recettori cellulari
Recettori per il frammento Fc
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
2a. Legame con specifici recettori cellulari
Polimorfismo dei recettori per il frammento Fc
Possono condizionare la efficacia della risposta alla terapia con
immunoglobuline e.v.
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
2a. Legame con specifici recettori cellulari
- Legame a FcγRIIA e FcγRIIIA (attivatorio)
Saturazione dei recettori Fc sui macrofagi
Aumento della secrezione di citochine anti-infiammatorie
(porpora trombocitopenica idiopatica, LES, vasculiti ANCA+,
malattie demielinizzanti)
- Aumento della espressione di FcγRIIB (inibitorio)
Trasduzione di segnali inibitori nei macrofagi
Riduzione della secrezione di citochine pro-infiammatorie
(porpora trombocitopenica idiopatica)
- Legame al recettore FcRn (neonatale)
Interferenza con il ricircolo delle IgG intracellulari
Incremento del catabolismo degli autoanticorpi
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
2b. Legame con fattori del complemento
- Legame a C4b, C3b e C1q
Inibizione del danno tissutale da deposizione
del complemento attivato
(dermatomiosite, S. di Guillain-Barré, polineuropatia
infiammatoria cronica demielinizzante, miastenia)
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
3. Effetti mediati da molecole solubili
- Inibitori solubili delle citochine
- CD4 e CD8 solubile
- Molecole HLA solubili di classe I e II (apoptosi dei linfociti)
- TGF-β1 e TGF-β2 (effetti antiproliferativi)
- Fas-ligando
- Zuccheri (inibiscono la proliferazione linfocitaria)
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
4. Altre azioni
- Aumento dell’affinità di legame del recettore per i
glucocorticoidi ed effetto sinergico con la terapia steroidea
(asma bronchiale)
- Inibizione della induzione da parte del TNF-α di NF-κB e della
degradazione di Iκ−Bα in cellule endoteliali coronariche
(M. di Kawasaki)
Meccanismi immunomodulanti delle Ig e.v.
4. Altre azioni
-
Inibizione della differenziazione e della maturazione
delle cellule dendritiche indotte da IFN-α
Blocco di IL-12 e incremento di IL-10
Ridotta espressione di molecole HLA e costimolatorie (CD80/86)
Inibizione della proliferazione dei linfociti T auto-reattivi e della
incorporazione dei nucleosomi
(LES)
Inibizione della proliferazione dei linfociti T allo-reattivi
(trapianti)
Patologie nelle quali sono utilizzate le
Immunoglobuline e.v.
1. Immunodeficienze
Terapia sostitutiva
2. Malattie immunomediate
Effetto immunomodulante
Patologie nelle quali l’utilizzo delle
Immunoglobuline e.v. è approvato dalla FDA
1. Immunodeficienze
a.
Immunodeficienze primarie
Agammaglobulinemia “X-linked”
Id. “X-linked” con iper-IgM
Id. grave combinata
Id. comune variabile
S. di Wiskott-Aldrich
Atassia-teleangiectasia
•
300-400 mg/kg al mese
b.
Immunodeficienza
secondaria a LLC
•
250 mg/Kg al mese
c.
Infezione da HIV pediatrica
•
400-800 mg/kg ogni 2-4 settimane
d.
Prevenzione della GVHD e
delle infezioni nel trapianto
di midollo
•
500-1000 mg/kg alla settimana
Patologie nelle quali l’utilizzo delle
Immunoglobuline e.v. è approvato dalla FDA
2. Malattie immunomediate
MALATTIA
Porpora trombocitopenica
idiopatica
Terapia di prima linea
Malattia di Kawasaki
Terapia di prima linea
DOSAGGIO
EFFICACIA
0.8-2 g/kg x 2 giorni
(acuta)
85% di risposte
0.4-0.8 g/Kg ogni 2-8 sett.
(cronica)
2 g/Kg x 1 giorno
+ ASA 8-100 mg/Kg x 10 gg.
Riduzione:
febbre
aneurismi
ospedalizzazione
Altre patologie immunomediate nelle quali sono
state utilizzate le Immunoglobuline e.v.
Malattie neurologiche
MALATTIA
Polineuropatia infiammatoria
cronica demielinizzante
Terapia di prima linea
S. di Guillain-Barré
Miastenia gravis
Neuropatia motoria multifocale
DOSAGGIO
2 g/Kg x 2-5 gg
+ 0.4-1 g/Kg
ogni 2-6 sett.
0.4 g/Kg x 5 gg
Sclerosi multipla
Superiore a
plasmaferesi e steroidi
~ 80% di risposte
Analoga alla
plasmaferesi
~ 50-70% di risposte
2 g/Kg x 2-5 gg
+ 1 g/Kg
ogni 2-4 sett.
Sindrome stiff-person
EFFICACIA
1 g/Kg x 2 gg
al mese x 3 mesi
Non definito
Efficacia dimostrata
~ 80% di risposte
Efficace (1 studio)
30-70% riduzione di
ricadute
Altre patologie immunomediate nelle quali sono
state utilizzate le Immunoglobuline e.v.
Malattie dermatologiche
a.
Pemfigo (volgare, foliaceo, bolloso)
•
Efficace (2 g/Kg x 3-5 gg)
b.
Epidermolisi tossica (S. di Lyell)
•
Efficace se precoce
c.
S. di Steven Johnson
•
Efficace se precoce
c.
Epidermolisi bollosa acquisita
•
Efficace (non studi controllati)
d.
Fascite necrotizzante
•
Risposte in casi singoli
e.
Pioderma gangrenoso
•
Efficacia discussa
Altre patologie immunomediate nelle quali sono
state utilizzate le Immunoglobuline e.v.
Malattie immunoreumatologiche
a.
S. da anticorpi anti-fosfolipidi
con aborti ricorrenti o “stroke”
b.
LES
c.
Dermato-polimiosite
Mancano protocolli e
d.
Sclerosi sistemica
studi controllati
e.
Vasculiti ANCA-positive
f.
M. di Basedow (oftalmopatia)
g.
Artrite reumatoide
•
Efficace + ASA + eparina
•
Sono riportate risposte
•
Efficacia discussa
Altre patologie immunomediate nelle quali sono
state utilizzate le Immunoglobuline e.v.
Malattie ematologiche
a.
Inibitori acquisiti del fattore VIII
•
Risposta rapida
b.
Porpora post-trasfusionale
•
Trattamento di scelta
c.
Anemia da Parvovirus B19
•
Efficacia dimostrata
•
Mancano studi controllati
d.
Anemia e neutropenia autoimmuni
e.
Trombocitopenia alloimmune fetale
Altre patologie immunomediate nelle quali sono
state utilizzate le Immunoglobuline e.v.
Altre malattie
a.
c.
d.
Trapianto
controllo del rigetto e delle complicanze
infettive
•
Efficacia dimostrata, ma
mancano studi controllati
Shock tossico, sepsi
Asma
•
Effetto discusso
Effetti indesiderati delle Ig e.v.
Velocità di infusione: 0.5 mL/Kg/h Æ 4mL/Kg/h
•
•
•
•
Aggregati di IgG e attivazione
del complemento
(ridurre la velocità di infusione)
Dimeri di IgG, callicreina,
trombossano B2, IL-6
Saccarosio, maltosio
Aumento della viscosità e
presenza di sostanze
procoagulanti (FXIa)
•
Presenza di IgA
•
•
??? (pazienti emicranici)
Trasmissione di virus
(HIV, HAV, HBV, HCV, CMV, ecc.)
Trasmissione di prioni
•
•
•
Cefalea, febbre, lombalgia,
tremore, nausea, dolore toracico,
eruzioni cutanee
Ipotensione
•
•
Insufficienza renale acuta
Episodi tromboembolici
(anziani, crioglobulinemia, gammapatie)
•
Reazioni anafilattiche gravi nei
soggetti con deficit di IgA
(IgE anti-IgA)
Meningite asettica
Minima
(test di screenig, inattivazione)
Teoricamente assente
•
•
•
Conclusioni e prospettive
1. L’impiego delle Ig e.v. ha alcune indicazioni nelle quali è stata dimostrata una
sicura efficacia unita a un soddisfacente profilo di sicurezza
2. In altre patologie, considerati anche gli alti costi, il trattamento con Ig e.v. deve
essere proposto soltanto nei casi in cui gli approcci terapeutici standard abbiano
fallito, siano controindicati o non possano più essere tollerati
3. Gli schemi ottimali di terapia e la durata o ritmicità della stessa non sono sempre
definiti e non è noto se dosi più basse di Ig e.v. possano essere utilizzate per il
mantenimento della remissione
4. Una conoscenza più approfondita dei meccanismi di malattia e delle modalità di
azione delle Ig e.v. permetterà un approccio più razionale al loro impiego clinico
5. Le diverse preparazioni disponibili oggi sul mercato debbono essere considerate
sostanzialmente equivalenti
6. Nuove modalità di preparazione dovrebbero consentire una maggiore sicurezza per
quanto riguarda la trasmissione di agenti virali ed in particolare del virus
dell’epatite C
7. Una prospettiva importante potrebbe essere quella di disporre di anticorpi antiidiotipo in grado di raggiungere un bersaglio specifico ed altamente selettivo
Riferimenti bibliografici
Meccanismo di azione
9 Sewell WAC and Jolles S
Immunomodulatory action of intravenous immunoglobulin
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Allergy 58:543,2003
9 Bayry J et al.
Mechanisms of action of intravenous immunoglobulins in autoimmune and
inflammatory diseases
Transfusion Clinique et Biologique 10:165,2003
9 Knezevic I and Kruskall MS
Intravenous immune globulins: an update for clinicians
Transfusion 43:1460,2003
9 Nimmerjahn F and Ravetch JV
The anti-inflammatory activity of IgG: the intravenous IgG paradox
Cite by DOI: 10.1084/jem.20061788
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Therapeutic intravenous immunoglobulins
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Intravenous immune globulins: an update for clinicians
Transfusion 43:1460,2003
9 Laghi-Pansini F et al.
Le indicazioni al trattamento con immunoglobuline endovena nelle malattie
reumatiche
Reumatismo 55:209,2003
9 Dalakas MC
The use of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune
neuromuscular diseases: evidence-based indications and safety profile
Pharmacology & Therapeutics 102:177,2004
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High-Dose Intravenous Immunoglobulins: An Option in the Treatment of
Systemic Lupus Erythematosus
Human Immunology 66:395,2005
9 Gürcan HM and Ahmed AR
Efficacy of various intravenous immunoglobulin therapy protocols in
autoimmune and chronic inflammatory disorders
Ann Pharmacother 41: 812, 2007