Controllo fame e sazietà

Recovery of body weight by rats after a period of caloric restriction
[adapted with permission from Mitchel and Keesey (1977)].
Keesey R E , and Hirvonen M D J. Nutr. 1997;127:1875S-1883S
©1997 by American Society for Nutrition
Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo
fame e
sazietà
Controllo
dispendio
energetico
Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo fame e
sazietà
DEFINIZIONI
•  Appetito: Impulso a nutrisi per soddisfare un
piacere. Stimolo Psicologico (esterno)
spesso in assenza di fame (edonistico)
spesso per particolari tipi di cibo
•  Fame: Sensazione del bisogno di cibo
Stimolo fisiologico (interno)
•  Ripienezza: Sensazione di interrompere la
nutrizione
•  Sazietà: Sensazione di soddisfazione
associata a soppressione della fame
Alternanza nutrizione-digiuno
APPETITO
FAME
RIPIENEZZA
SAZIETA’
8
13
SAZIETA’
SAZIETA’
20 24
8
Le fasi del comportamento relativo alla
ingestione
Sensoriale
ripienezza
Post-ingestione
Cognitiva
Centrale
Postassorbimento
Metabolica
sazietà
Feedback
Positivo
Inizio
fase
appetito
Feedback
Negativo
precoce
Inizio
alimentaz.
Fine
alimentaz
tardivo
Tempo
Vista
Olfatto Tatto Memoria
Gusto
Metaboliti
(Glucosio, Chetoni)
Fatt
psicologici
Afferenze neurali
(vagali)
Sistema cortico-limbico
• Ricerca cibo
• Scelta cibo
• Inizio
Ingestione
•  Fine
Ingestione
Ormoni
(Leptina, Insulina, Cortisolo)
Ipotalamo
Peptidi intestin.
(Grelina, CCK, PYY, GLP1)
Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i
segnali di controllo del consumo di cibo
APO
LH
DMH
PFH
VMH
ARC
PVN
APO = Area PreOttica
LH = Lateral Hypothalamus
DMN = DorsoMedial Nucleus
PFH = PeriFornicolal Hypothalamus
VMH = VentroMedial Hypothalamus
ARC = Arcuatus Nucleus
PVN = ParaVentricular Nucleus
IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA
FAME (blu) E ALLA SAZIETA’ (giallo)
Tataranni et al, 1999
IPOTALAMO
AREA LATERALE
(Dopamina)
FAME
AREA VENTROMEDIALE
(Serotonina)
SAZIETA’
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
•  Neurotrasmettitori
ORESSIGENI
•  Ormoni
•  Citochine
•  Neuropeptidi
ANORESSIGENI
•  Nutrienti ematici
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
• 
• 
• 
• 
• 
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
•  Neurotrasmettitori
– Noradrenalina
– Dopamina
– Serotonina
– GABA
– NO
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
•  Ormoni
– Glucocorticoidi
– Aldosterone
– Estrogeni
– Insulina
– Colecistochinina
– GLP-1
– PYY
– Grelina
– Amilina
• 
• 
• 
• 
• 
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
•  Citochine
– Leptina
– Resistina
– Adiponectina
– IL-6
– TNF-alfa
• 
• 
• 
• 
• 
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
•  Neuropeptidi
–  Neuropeptide Y
–  Grelina
–  Galanina
–  Oppioidi
–  Endocannabinoidi
–  GHRH
–  CRH
–  MCH
–  Orexina
–  CART
–  AGRP
–  POMC
–  OXM
• 
• 
• 
• 
• 
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
•  Nutrienti ematici
– Glucosio
– Acidi grassi ?
– Aminoacidi
– Corpi chetonici
• 
• 
• 
• 
• 
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Controllo
centrale
•  Serotonina
•  Neuropeptide Y
•  Oppioidi
•  Endocannabinoidi
•  Orexine
•  AGRP
•  CART
•  POMC
Controllo
periferico
•  Segnali della fame
–  Grelina
•  Segnali della sazietà
•  Leptina
–  Resistina
–  Adiponectina
–  Insulina
–  Colecistochinina
–  GLP-1
–  PYY
–  Amilina
–  Oxintomodulina
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
Assunz cibo
PVN
AREA IPOTALAMICA LATERALE
+-
MCH
+
-
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
Assunz cibo
SEGNALI ORESSIGENI
• 
NPY (Neuropeptide Y)
• 
• 
• 
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
Endocannabinoidi
• 
• 
Anandamide
Oppioidi endogeni
• 
• 
• 
• 
ART/AgRP
β-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
NPY (Neuropeptide Y)
•  ART/AgRP
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
Endocannabinoidi
•  Anandamide
Oppioidi endogeni
•  β-Endorfine
•  Dinorfine
•  Encefaline
Grelina
Galanina
NPY (Neuropeptide Y)
•  E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC
•  Proietta afferenze a PVN, DMN e LH
•  E’ il più importante attivatore di consumo di
cibo; risponde sia al digiuno che alla
restrizione calorica
•  Stimola la produzione di altri segnali
oressigeni, quali le ß-endorfine
•  E’ co-espresso con AgRP (Agouti Related
Protein)
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
PVN
AREA IPOTALAMICA LATERALE
+-
MCH
+
-
Assunz cibo
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
•  Digiuno
•  Grelina
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Ritmo circadiano
Figure . NPY administration into the lateral ventricle acutely increases food intake.
Geerling JJ, Wang Y, Havekes LM, Romijn JA, et al. (2013) Acute Central Neuropeptide Y Administration Increases Food Intake but
Does Not Affect Hepatic Very Low-Density Lipoprotein (Vldl) Production in Mice. PLoS ONE 8(2): e55217. doi:10.1371/journal.pone.
0055217
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055217
ng*mg-1*min-1
Effetto della i.c.v. di NPY sull’utilizzazione insulino-mediata
di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Controlli
Dopo NPY
**
**
Muscolo
Tess. adiposo
Vettor, 1994
Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB),
obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/-
OB/OB
ob/ob
Erickson Science 1996: 274 ;1704
ob/ob NPY -/-
SEGNALI ORESSIGENI
• 
NPY (Neuropeptide Y)
• 
• 
• 
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
• 
• 
Anandamide
Oppioidi endogeni
• 
• 
• 
• 
ART/AgRP
β-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
MCH
(Melanin Concentrating Hormone)
•  E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale
•  Proietta afferenze a molte aree
ipotalamiche
•  Attiva il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, indipendentemente dal
NPY
•  La sua azione è potenziata dal NPY e
dagli Endocannabinoidi
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
•  Digiuno
•  Endocannabinoidi
PVN
AREA IPOTALAMICA LATERALE
+-
MCH
+
-
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
Assunz cibo
L’ormone MCH è
un mediatore
critico del fenotipo
leptino-carente
Segal-Lieberman et al,
2003 PNAS 100::10085
SEGNALI ORESSIGENI
• 
NPY (Neuropeptide Y)
• 
• 
• 
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
• 
• 
Anandamide
Oppioidi endogeni
• 
• 
• 
• 
ART/AgRP
β-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Endocannabinoidi
(Anandamide)
•  Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i
suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari
•  I CB-1 sono attivati da numerosi
neuropeptidi, specie NPY e β-Endorfine
•  Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al
digiuno, indipendentemente dal NPY
•  La loro azione è potenziata dal NPY e dalle
β-Endorfine ed inibita dalla leptina
•  La loro azione è simile a quella del Δ9-THC
(cannabis)
Sistema endocannabinoide
endogeno
risposta allo stress
Attivazione transitoria che produce:
rilassamento
riposo
protezione
introduzione di cibo
ENDOCANNABINOIDI
Sono prodotti a domanda dalle membrane cellulari
Phospholipid Remodeling
R1O
Phospholipid-derived
precursors
O
O
O
O-R2
O P O
N
H
O-R3
O CH
O-
OH
NAPE-PLD
DAG Lipase
O
Endocannabinoids
O
N
H
OH
OH
O CH
OH
Anandamide
OOHH2NOHHOCHOHOHFatty
2-Arachidonoylglycerol
Acid Amide HydrolaseMAG Lipase
Degradation products
Sono immediatamente metabolizzati dopo la loro azione
Gli endocannabinoidi sembrano
avere un ruolo nei processi che
amplificano la motivazione al
consumo di cibi palatabili,
aumentando gradualmente
nell’intervallo tra i pasti, sino a
raggiungere un livello critico
quando scatta la necessità di cibo.
Cota et al, 2003
I livelli di endocannabinoidi ipotalamici variano in
relazione al digiuno e all’alimentazione
2-arachidonoil-glicerolo
(nmol/g peso tessuto umido)
Kirkham TC et al,Br J Pharm, 2002.
20
*
Topi controllo
Topi alimentati
Topi in sazietà
Topi a digiuno
15
10
*
5
0
Hypothalamus
Cerebellum
Endocannabinoidi incrementano
l’intake di cibo attraverso l’attivazione del recettore CB1
2.1
(g/100 g body weight)
Cumulative food intake
La somministrazione di Anandamide nell’ipotalamo
induce iperfagia in ratti sazi
*
1.8
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
0.0
AEA (ng)
Rimonabant (µg)
--
50
--
--
150
--
50
--
30
30
Jamshidi et al, Br J Pharm, 2001
In vari modelli di animali (roditori) obesi il sistema
endocannabinoide nell’ipotalamo diventa
permanentemente overattivato provocando iperfagia
food intake (gr x mouse)
Effetti di un inibitore CB1 su assunzione cibo
in ratti db/db non a digiuno.
Vehicle
Inibitore CB1
1 
2
hours
3
Di Marzo et al, 2001
SEGNALI ORESSIGENI
• 
NPY (Neuropeptide Y)
• 
• 
• 
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
• 
• 
Anandamide
Oppioidi endogeni
• 
• 
• 
• 
ART/AgRP
β-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Oppioidi endogeni
(β-Endorfine)
•  Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma
soprattutto nel PVN
•  Proiettano afferenze a molte aree
ipotalamiche e alla corteccia
•  Facilitano il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP
•  La loro azione potenzia quella degli
Endocannabinoidi
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
•  Digiuno
•  EC
•  NPY
POMC cells
Leptina
•  Digiuno
•  Grelina
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Ritmo circadiano
α-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
•  CART
•  GLP1
CB-1
ß-endorfine
SEGNALI ORESSIGENI
• 
NPY (Neuropeptide Y)
• 
• 
• 
MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
Endocannabinoidi
• 
• 
Anandamide
Oppioidi endogeni
• 
• 
• 
• 
ART/AgRP
β-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
GRELINA
Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine di
regolare
il consumo di
cibo
GRELINA
"   Prodotta da stomaco e ipotalamo
"   é DURANTE DIGIUNO
"  ê IN PRESENZA DI NUTRIENTI NELLO STOMACO
"  L A
SOMMINISTRAZIONE CENTRALE INCREMENTA
L’ESPRESSIONE IPOTALAMICA DI NPY
"  RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO A
LUNGO TERMINE
GHRELIN
Wren MA et al, 2001
Intraperitoneal injection
Central injection
GHRELIN : orexigenic effects
"   Increase of food intake independently from GH and GHRH
release
"   The increased expression of hypothalamic NPY mRNA is
abolished by co-injection of Y1 receptor antagonist
"   The satiety effect of leptin is abolished by co-injection of
ghrelin ⇒ leptin / ghrelin antagonism (NPY/Y1 pathway)
"   Orexigenic effect mediated partly by increases of AgRP
production, leading to the inhibition of hypothalamic
melanocortin system
Ruolo della grelina nella regolazione
centrale dell’alimentazione
MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409, 194 - 198 (2001);
Oxintomodulina sopprime appetito e riduce
food intake nell’uomo (Cohen et al, 2003).
Brain
Food Intake
Gut
Ghrelin
OXM
Gut
(post postprandially)
Grelina (%)
Livelli (%) di grelina in anoressia nervosa
(AN)
con restrizione calorica
con binge eating
Tanaka et al, 2003
Livelli
e secrezione
della grelina nel ratto
Digiuno
gastrica del mRNA
Post-prandiali
*
*
Lee et al, 2002 (modified)
OBESITA’
BMI
leptina
ANORESSIA
NERVOSA
+
+
NPY
FAME
+
-
GRELINA
+
+
ETA’
+
-
PASTO
Leptina
IRI
Glicemia
Distensione gastrica
DIGIUNO
Glicemia
IRI
Leptina
Svuotamento
gastrico
Fame
Citokine
IL 1-ß
(Cachetizzanti)
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
PVN
AREA IPOTALAMICA LATERALE
+-
MCH
+
Assunz cibo
-
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
GRELINA
B=Breakfast
L=Lunch
D=Dinner
Incremento
preprandiale
grelina
Cummings et al., 2001
SEGNALI ANORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Leptina
Insulina
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
• 
• 
α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
Corticotropin Releasing Hormone (CRH)
• 
Urocortina
SEGNALI ANORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
• 
α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
La Leptina è un ormone proteico che regola il peso
corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive.
Essa è codificata dal gene dell’obesità (ob) !
!
!
!
!
!
!
!
!
!
La leptina è espressa prevalentemente dagli
adipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello
stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la
leptina sono particolarmente espressi
nell’ipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule
endoteliali
Azioni della leptina
• 
• 
• 
• 
• 
Riduce l’introito di cibo
Aumenta il dispendio energetico
Regola l’attività tiroidea
Facilita l’ematopoiesi
Regola il sistema riproduttivo e
immunologico
•  Regola la formazione dell’osso
Fattori che regolano la secrezione di leptina
•  Stimolanti
–  Massa adiposa
–  Dimensione adipociti
–  Iperalimentazione
–  Insulina
–  Acidi grassi
–  Glucocorticoidi
–  TNFα-IL1
•  Inibenti
–  Digiuno
–  Freddo
–  Esercizio fisico intenso
–  Androgeni
–  Ipertono simpatico
–  Catecolamine
–  Ormone della crescita
LEPTINA
•  Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono
nel digiuno prolungato
•  Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e
nadir durante il pomeriggio
•  Ha una pulsatilità opposta ad ACTH e Cortisolo
•  Effetti: inibizione appetito e effetto su GH-RH e GnRH
•  LIVELLI PLASMATICI PROPORZIONALI ALLA
MASSA ADIPOSA
(Tale condizione porta a supporre che nell’uomo l’obesità
sia legata ad un’azione di resistenza all’azione della
leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a
un suo deficit secretorio).
LA LEPTINA ATTIVA AMPK NEL
MUSCOLO SCHELETRICO PER
INCREMENTARE
L’OSSIDAZIONE DI AC. GRASSI
. (Froguel et al, 2001)
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
•  Digiuno
•  EC
•  NPY
POMC cells
Leptina
•  Digiuno
•  Grelina
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Ritmo circadiano
α-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
•  CART
•  GLP1
CB-1
ß-endorfine
Modificazioni del peso corporeo nelle 24 ore
a seguito di i.c.v.
Air et al, 2002
Peso corporeo (g)
0
-5
*
-10
*
-15
-20
**
-25
fisiologica
leptina
insulina leptina + insulina
MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob
Genotipo:
mutazione nel gene della leptina
Fenotipo:
Assenza di leptina circolante
Obesità
Iperfagia
Infertilità
La somministrazione di leptina corregge
eccesso di peso, iperfagia e infertilità
Topo ob/ob mouse x topo NPY ko:
fenotipo intermedio
MODELLI ANIMALI
TOPO db/db e RATTO Zucker
Genotipo:
recettore per la leptina non
funzionante
Fenotipo:
Obesità
Diabete
Iperfagia
Infertilità
La somministrazione di leptina NON corregge
eccesso di peso, iperfagia e infertilità
L’iniezione quotidiana di leptina ricombinante nel
ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha
portato ad una drammatica riduzione
dell’assunzione di cibo ed ad una perdita di peso
del 50% in un mese !
69!
La perdita di peso è il risultato di almeno due effetti
fondamentali: !
!
1.  Meno fame e consumo di cibo per l’inibizione della sintesi
di neuropeptide Y!
2.  Aumento del consumo di energia, misurato come aumento
del consumo di ossigeno, della temperatura e
diminuzione della massa grassa !
!
70!
Ratti ob/ob (Leptina-deficient) trovano cibi nascosti 10
volte più velocemente rispetto ai controlli Il trattamento
con leptina normalizza questo aspetto
Getchell et al., Physiol Behav,
2006
Food-finding time (s)
ob/ob+ 5 µg
leptin
wildtyp
e
ob/ob+ 1 µg
leptin
ob/ob+
vehicle
ob/ob
db/db
Immunohistochemical
localization of leptin
receptors in the nasal
mucosa
Leptin-deficiency sensitizes reward
Farooqi et al., Science, 2007
pathways
Strong activation of neural
activity in nucleus
accumbens in response to
food images in leptindeficient state is readily
abolished by leptin
injection
Without leptin, even
unpalatable foods
become desired in the
satiated state
Night Eating Syndrome
•  Alterazione del ritmo circadiano della
leptina
•  Alterazione del ritmo circadiano della
melatonina
•  Aumento della produzione del cortisolo
•  Bassi livelli di serotonina
INSULINA (Controllo a lungo termine)
é  TERMOGENESi
ê FOOD INTAKE
Sistema nervoso centrale
NPY, melanocortina
é  Attività sistema
nervoso
simpatico
Food intake
+
Insulina
SEGNALI ANORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
• 
α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
GLP-1
•  Il Glucagon-like-peptide-1 è un peptide di
30 aa espresso e secreto dalle cellule
endocrine-L della mucosa intestinale a
livello dell’ileo e del colon
GLP-1 - Attività
•  capacità di aumentare la secrezione di insulina
e di sopprimere quella di glucagone nella fase
postprandiale
•  rallenta lo svuotamento gastrico e quindi
attenua la risposta insulinica indotta dal cibo
•  inibisce anche l’appetito e riduce l’introito di
cibo ( nel ratto, la somministrazione centrale di
GLP-1 inibisce l’introito di cibo e acqua con un
effetto specifico)
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
•  Digiuno
•  EC
•  NPY
POMC cells
Leptina
•  Digiuno
•  Grelina
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Ritmo circadiano
α-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
•  CART
•  GLP1
CB-1
ß-endorfine
Livelli di GLP-1 nell’obesità e nell’anoressia
3
2,6
GPL-1 pmol/l
2,5
2
1,6
1,7
1,5
1
0,5
0
Controlli
Obese
Anoressiche
Tomazik et al, 2002
SEGNALI ANORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
• 
α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine di
regolare
il consumo di
cibo
Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY
(PYY) e Body-Mass Index.
Batterham et al, 2003
24-Hr Caloric Intake (Kcal)
Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after
Infusion of Peptide YY3–36 (PYY) or Saline.
4000
3500
3000
Obese
*
Lean
**
2500
2000
1500
1000
500
0
Batterham et al, 2003
LH - Ipotalamo laterale
PVN
ARC
MCH
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
•  Digiuno
•  EC
•  NPY
POMC cells
Leptina
PYY
α-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
•  Digiuno
•  Ritmo circadiano
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Grelina
•  CART
•  GLP1
CB-1
ß-endorfine
SEGNALI ANORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
• 
α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
Colecistochinina (CCK)
•  Prodotta dall’intestino tenue, su stimolo AA e
lipidico
•  Attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di
β-endorfine?)
•  Riduce la motilità gastrica
•  Attiva la contrazione della colecisti
•  Attiva la secrezione pancreatica
•  Aumenta la motilità del colon
•  Favorisce la memoria (del cibo?)
•  La sua somministrazione centrale riduce il food
intake
Leptin/CCK synergy
might promote weight
loss through:
"   é resting metabolic
rate
"   é thermogenesys
"   ê efficiency of
absorption and
storage of nutrients
Matson CA et al, 2000
SEGNALI ANORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
• 
α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI,
DURANTE LA PRIMA ORA DOPO L’INIEZIONE
4,5
Consumo di cibo (grams)
4
3,5
3
2,5
*
2
* p < 0.05
1,5
1
*
0,5
0
0
Nature, 393, 7 May 1998
1
2
CART (µg)
LH - Ipotalamo laterale
PVN
ARC
MCH
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
•  Digiuno
•  EC
•  NPY
POMC cells
Leptina
PYY
α-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
•  Digiuno
•  Ritmo circadiano
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Grelina
•  CART
•  GLP1
ß-endorfine
CB-1
CCK
SEGNALI ANORESSIGENI
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
• 
α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
LH - Ipotalamo laterale
PVN
ARC
MCH
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
•  Digiuno
•  EC
•  NPY
POMC cells
Leptina
PYY
α-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
•  Digiuno
•  Ritmo circadiano
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Grelina
•  CART
•  GLP1
ß-endorfine
CB-1
CCK
LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH
DI RATTI ZUCKER
0,8
POMC mRNA (pg/µg RNA)
0,7
* p < 0.05
0,6
0,5
*
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Magri
Obesi
Korner et al,1999
POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS
OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS
8
ng/mg protein
7
*
6
5
Lean
Obese
4
3
* p < 0.05
*
2
1
0
α-MSH
γ3-MSH
Korner et al,1999
EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE
EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS
*
1,4
POMC mRNA
1,2
1
0,8
* p < 0.05
0,6
0,4
0,2
0
Control
1 hr
3 hrs
Korner et al,1999
CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES
EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING
P < 0.01
Expression (% of fed)
140
120
100
*
80
60
40
20
0
FED SALINE
FASTED
SALINE
FASTED
INSULIN
Benoit et al, 2002
VMH - Ipotalamo Ventromediale
LH - Ipotalamo laterale
ARC
MCH
PVN
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
•  EC
•  NPY
Leptina
CCK-A
MC4
CRH
POMC cells
α-MSH
MC3
MC4
Leptina
AgRP
NPY
PYY
•  Digiuno
•  Ritmo circadiano
•  Steroidi (Test, Estr, Cort)
•  Grelina
•  CART
•  GLP1
ß-endorfine
CB-1
CCK
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
•  Nutrienti ematici
– Glucosio
– Acidi grassi ?
– Aminoacidi
– Corpi chetonici
• 
• 
• 
• 
• 
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Glucostatic hypothesis
Mayer J.
Glucostatic mechanism of regulation of food intake.
N Engl J Med 249: 13–16, 1953.
“Glucose is an obvious candidate as a signal regulating
energy intake.
Hunger is a feature of hypoglycaemia, and there are
neurones within the DMH, VMH and anterior
hypothalamus that contain glucose-sensitive neurones,
some of which may also be responsive to insulin.
It has also been suggested that relatively small changes in
glucose might trigger the onset of meals under some
circumstances.”
L’ipoglicemia può influenzare la regolazione centrale
del consumo di cibo aumentando la sintesi e la
liberazione di NPY (ARC e VMH) e di Oressina (LH).
Una situazione di insulino resistenza centrale
potrebbe essere responsabile di una relativa
diminuzione della captazione di glucosio da parte
delle cellule del SNC.
Perciò, un difetto primario della captazione di glucosio
da parte del SNC potrebbe interferire con l’attività del
network dei neuropeptidi oressigeni.
Si può configurare l’ipotesi che la captazione a livello
cerebrale di glucosio sia ridotta nei ratti geneticamente
obesi e nei pazienti con grande obesità (Prader-Willi).
Local cerebral glucose utilization is
decreased in different areas of obese rat
brain and also in the thalamic and
hypothalamic areas of obese Prader-Willi
patients.
A selective hypothalamic insulin resistance
might be relevant for bringing about the
behavioral and neuroendocrine changes that
occur in these syndromes of obesity and
insulin resistance.
Endogeno
Esogeno
SUBSTRATI ENERGETICI
Insulina
Leptina
IPOTALAMO
Fatty acids
1.  The accumulation of long-chain fatty acid-CoA
and changes in the rate of lipid oxidation in
selective hypothalamic neurons provides a
signal of "nutrient abundance" to discrete areas
within the CNS and activates a chain of neuronal
events designed to promote a switch in fuel
sources from carbohydrates to lipids and to limit
the further entry of exogenous and endogenous
nutrients in the circulation.
2.  This restraint may be required for the
maintenance of energy and metabolic
homeostasis, and its failure could contribute to
weight gain and glucose intolerance.
Despite the potential for fat and fat metabolism
to inhibit food intake, there is abundant
evidence that consumption of diets high in
energy from fat leads to increased energy
intake, weight gain, and obesity in animals and
humans.
Exogenous and endogenous fuels differently
influence the hypothalamic neuropeptide
network.
Glucose inhibition of hypothalamic NPY seem to
be long lasting, while an increased availability of
lipid fuels only transiently inhibits the
neuropeptide.
Some data suggest that lipid fuels may act as
modulators of leptin signalling reducing, in some
conditions, its action at the CNS.
Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo dispendio
energetico
Anoressizzanti
Oressizzanti
POMC
alpha MSH
NPY
Appetito
Anoressizzanti
Oressizzanti
POMC
alpha MSH
NPY
Appetito
Spesa energetica
Metabolismo
citochine
Oressizzanti
Infiammazione
POMC
alpha MSH
NPY
Appetito
Spesa energetica
Metabolismo
NPY e spesa energetica
•  Central administration of NPY also reduces
energy expenditure, resulting in reduced
brown fat thermogenesis (Billington et al.
1991), suppression of sympathetic nerve
activity (Egawa et al. 1991) and inhibition of
the thyroid axis (Fekete et al. 2002).