Gestione diagnostica dei tumori neuroendocrini del tratto

Gastro-entero-pancreatic (GEP)
neuroendocrine tumors (NETs) are fairly
rare neoplasms. They are varied in their
biological behavior and clinical course.
Investigation and management should be
individualized for each patient, taking into
consideration the likely natural history
of the tumor and general health of the
patient. Advances in these various therapies
and development of centers of excellence
are needed to improve treatment and
survival for patients with GEP NETs.
Parole chiave: tumori neuroendocrini
del tratto gastro-entero-pancreatico, carcinoidi,
tumori endocrini digestivi, tumori endocrini
pancreatici (PET)
Key words: gastro-entero-pancreatic
neuroendocrine tumors, carcinoids,
entero-endocrine tumors, pancreatic endocrine
tumors (PET)
CS
Sara Massironi
Roberta Elisa Rossi
Dario Conte
Matilde Pia Spampatti
Maddalena Peracchi
U.O. Gastroenterologia 2
Pad. Granelli 3° piano
Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico
di Milano
Introduzione
I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici
(GEP-NET) sono neoplasie rare (circa il 2% di tutte
le neoplasie gastrointestinali) (1), localizzate nel tratto gastrointestinale (carcinoidi) e nel pancreas [tumori
insulari (PET)] e caratterizzate da un quadro clinico
variabile. Il loro riscontro è in costante aumento, con
un'incidenza clinica di 2.5-5casi/100.000/anno e una
autoptica circa doppia (2,3).
I GEP-NET si classificano come “funzionanti”, se secernono ormoni che determinano una sindrome tipica
(20-30% di tutti i NET), o “non funzionanti”, se biologicamente inattivi. I GEP-NET sono per lo più sporadici,
ma possono manifestarsi anche nell’ambito di sindromi
genetiche: Neoplasie Endocrine Multiple tipo 1, sindrome di von Hippel-Lindau e neurofibromatosi tipo 1 (4).
Classificazione
In passato i GEP-NET furono classificati in base all’origine embriologica (2,3) e distinti in:
Giorn Ital End Dig 2011;34:171-175
I tumori neuroendocrini del tratto
digestivo (GEP-NET) sono neoplasie
relativamente rare, con un andamento
clinico e un’aggressività biologica molto
variabili. Possono essere funzionanti
o non funzionanti, a seconda che
diano o meno una sindrome clinica
da secrezione ormonale. Le indagini
diagnostiche e la gestione devono
essere individualizzate per ogni
paziente, tenendo in considerazione
il tipo di tumore, la sua storia naturale
e le condizioni del paziente.
Per migliorare il trattamento
e la sopravvivenza dei pazienti
è necessaria una gestione multimodale
presso centri di eccellenza.
Comunicazione Scientifica
Gestione diagnostica
dei tumori neuroendocrini
del tratto digestivo
171
CS
Comunicazione Scientifica
• NET del tratto gastro-enterico prossimale
(foregut), localizzati allo stomaco, duodeno
prossimale, vie biliari e pancreas, distretti
alimentati dal tripode celiaco;
• NET del tratto gastro-enterico intermedio
(midgut), localizzati al duodeno distale,
piccolo intestino, appendice e colon
destro, distretti alimentati dall’arteria
mesenterica superiore;
• NET dell’intestino distale (hindgut) localizzati
al colon discendente, sigma-retto e ano,
alimentati dall’arteria mesenterica inferiore.
• Tumori endocrini ben differenziati,
ad andamento benigno o incerto;
• Carcinomi endocrini ben differenziati,
a basso grado di malignità;
• Carcinomi endocrini scarsamente
differenziati o a piccole cellule, ad alto
grado di malignità;
• Carcinomi misti esocrino-endocrini,
con caratteristiche di tumori sia endocrini
che esocrini.
Più recentemente l’ENETS (Società Europea del Tumori
Neuroendocrini) ha proposto una classificazione TNM
con un grading istopatologico in base all’indice proliferativo Ki-67 e/o indice mitotico e caratterizzata da un
buon impatto prognostico (tabella 1) (7).
Nel 2000 la classificazione WHO (5) utilizzò criteri clinico-patologici, rivisti nel 2010 (6), distinguendo:
tab. 1: classificazione TNM e grading (7)
Caratteristiche cliniche
T- tumore primitivo
Tx
Il tumore primitivo non può essere valutato
T0
Nessuna evidenza di tumore primitivo
Tis
Tumore limitato all’organo/displasia; dimensioni: stomaco: < 0.5 mm
T1
Tumore limitato all’organo; dimensioni: pancreas: < 2 cm; stomaco-duodenodigiuno-ileo-appendice: < 1 cm, invade lamina propria o (sotto)mucosa;
colon: T1a < 1 cm e T1b: 1-2 cm, invade (sotto)mucosa
T2
Tumore limitato all’organo; pancreas 2-4 cm; stomaco > 1 cm o invade mucolaris
propria o sottosierosa; duodeno-digiuno-ileo >1 cm o invade muscolaris propria;
appendice < 2 cm, invade sottomucosa, muscolaris propria e/o sottosierosamesappendice (fino a 3 mm); colon > 2 cm o invade muscolaris propria
T3
Tumore limitato all’organo; pancreas > 4 cm o invade duodeno o dotto biliare;
stomaco penetra la sierosa; duodeno-digiuno invade pancreas e retroperitoneo;
ileo invade sottosierosa; appendice > 2 cm e/o invade sottosierosa o-mesappendice
(> 3 mm); colon invade sottosierosa o grasso pericolico/perirettale
T4
Pancreas: invade organi adiacenti o i grossi vasi (asse celiaco o arteria mesenterica
superiore); stomaco invade le strutture adiacenti; duodeno-digiuno-ileo-appendice:
invade peritoneo o altri organi; colon invade direttamente altri organi/strutture
e/o perfora il peritoneo viscerale
Pancreas-stomaco-duodeno-digiuno-ileo-colon: per qualunque T aggiungere (m)
in caso di tumori multipli
N- linfonodi
M- metastasi a distanza
Nx
I linfonodi regionali non posso
essere valutati
Mx
Le metastasi a distanza
non possono essere valutate
N0
Assenza di linfonodi regionali
M0
Assenza di metastasi a distanza
N1
Presenza di metastasi linfonodali
M1
Presenza di metastasi a distanza
Grading
Conta mitotica (10 HPF)
Indice Ki-67
M0
G1
<2
≤2
2-20
2-20
> 20
> 20
Stadio di malattia
I
T1
N0
IIa
T2
N0
M0
G2
IIb
T3
N0
M0
G3
IIIa
T4
N0
M0
IIIb
Qualunque T
N1
M0
IV
Qualunque T
Qualunque N
M1
HPF= High Power Field
(campo focale ad alto ingrandimento)
Le manifestazioni cliniche dei GEP-NET
sono eterogenee: casi asintomatici, quadri
aspecifici o di tipo ostruttivo, spesso dovuti a metastasi già presenti alla diagnosi,
o sindromi tipiche da ipersecrezione ormonale (tabella 2).
NET gastroenterici (carcinoidi)
Sono in genere asintomatici o caratterizzati da sintomi ostruttivi, finché non compaiono le metastasi epatiche. Nei tumori
funzionanti metastatici, la sindrome tipica
è quella da carcinoide, presente nel 18%
dei pazienti con carcinoidi digiuno-ileali
(2) e caratterizzata da flushing, diarrea,
dolori addominali e più raramente da lacrimazione, sudorazione profusa, teleangectasie, fibrosi cardiaca, manifestazioni
cutanee tipo pellagra. Essa dipende dalla
liberazione in circolo di serotonina, non
più metabolizzata a livello epatico, e di altre sostanze (tachichinine, prostaglandine,
bradichinine). I carcinoidi gastrici (4.7%
di tutti i carcinoidi) originano dalle cellule
Entero-chromaffin (EC)-like della mucosa,
sono generalmente asintomatici e vengono riscontrati casualmente durante gastroscopie (figura 1); raramente possono
dare una sindrome da carcinoide atipica
con flushing prolungato di colore rosso
acceso, scialorrea, sudorazione, lacrimazione, ipotensione e prurito diffuso. Questi
carcinoidi sono distinti in tre gruppi:
CS
• tipo 1 e 2: si manifestano in corso di
ipergastrinemie croniche; tipo 1 associato
a gastrite cronica atrofica generalmente
benigno; tipo 2 associato a sindrome di
Zollinger Ellison (ZES) potenzialmente
maligno;
• tipo 3: normogastrinemico, è spesso
maligno, con metastasi a distanza (2,3).
I carcinoidi appendicolari sono di piccole dimensioni,
per lo più benigni e riscontrati casualmente in corso
di appendicectomia, con una frequenza di 3-9/1.000
appendicectomie (8). I carcinoidi del colon (8.6% di
tutti i carcinoidi) sono spesso voluminosi e gravati da
una cattiva prognosi (2,4). I carcinoidi rettali (1:1.0002.500 endoscopie) sono piccoli, non funzionanti e raramente metastatici (2,4).
NET pancreatici
Possono manifestarsi con sindromi da ipersecrezione
tipiche, ma il 40-50% sono non-funzionanti con metastasi alla diagnosi nel 50% dei casi (1,2,4).
Diagnosi
Dosaggi ormonali
Esistono marcatori biochimici generici e marcatori
specifici per particolari tipi di GEP-NET. Fra i primi, la
cromogranina A (CgA), una glicoproteina dei granuli di
secrezione delle cellule neuroendocrine, è quello più
sensibile e riflette bene la massa tumorale. Elevati livelli
circolanti si riscontrano nel 60-80% dei GEP-NET, anche se condizioni non neoplastiche [insufficienza renale,
Comunicazione Scientifica
gastrite cronica atrofica, terapia con inibitori di pompa
protonica (PPI)] possono determinarne un incremento,
a scapito della specificità (2,9). Altri marcatori generici
sono l’enolasi-neurono-specifica (NSE), il polipeptide
pancreatico e la gonadotropina corionica, ma hanno
una minor accuratezza diagnostica (2,4).
Per i carcinoidi secernenti serotonina il marcatore
specifico è l’acido-5-idrossindolacetico (5-HIAA) urinario, metabolita della serotonina; la sua sensibilità è
del 65-75%, con una specificità del 90-100% (4). Il
dosaggio del 5-HIAA può essere influenzato da particolari alimenti o farmaci che devono essere evitati
nei 3-5 giorni precedenti la raccolta delle urine. Per i
NET funzionanti, il dosaggio dell’ormone responsabile
della sindrome è il marcatore specifico. Nel sospetto
di insulinoma devono essere valutati glicemia, insulina e peptide C basali ed eventualmente dopo digiuno
prolungato per 72 h o fino alla crisi ipoglicemica; nella
ZES occorre valutare la gastrina, in condizioni di base
e dopo test alla secretina; nel sospetto di vipoma, glucagonoma e somatostatinoma devono essere dosati
gli ormoni specifici (tabella 2) (1,3,4).
Imaging
Si utilizzano tecniche integrate per la diagnosi e la
stadiazione. L’endoscopia digestiva permette di individuare e di diagnosticare, mediante prelievi bioptici
mirati, i NET a sede mucosa e sottomucosa, situati in
tutte le sedi del tubo digerente raggiungibili dall’endoscopio. I tumori gastrici e duodenali sono ben visualizzati con l’endoscopia e/o l’ecoendoscopia. I NET del
piccolo intestino possono essere accessibili dall’enteroscopia con doppio pallone e dalla videocapsula
endoscopica che affiancano le tecniche di radiologia
tradizionale (Rx digerente e clisma del tenue). Per i
PET si usano l’ecografia trans-addominale e l’ecoendoscopia, altamente sensibile e specifica, che permette il campionamento diretto. La tomografia assiale
computerizzata (TAC) e la risonanza magnetica con
mezzo di contrasto consentono di valutare la presenza di metastasi. Infine la scintigrafia dei recettori della
somatostatina (SRS, Octreoscan®) dovrebbe sempre
essere eseguita. Poiché i NET usualmente esprimono
questi recettori, la SRS, basata sulla somministrazione di un analogo radiomarcato della somatostatina,
permette di evidenziare il tumore con un’alta specificità e con una sensibilità, per tumori >1cm, di circa
80-90%. La SRS evidenzia anche le metastasi a distanza con una sensibilità ≥ 96% (4,10). La positività all’SRS può, inoltre, indirizzare al trattamento con
analoghi della somatostatina (SSA) sistemici o a una
terapia radiorecettoriale. Tecniche ancor più sensibili si basano su metodiche combinate PET-TAC con
l’utilizzo di [18F]levodopa, [11C]5HTP o [68Ga] legato
Giorn Ital End Dig 2011;34:171-175
fig. 1: aspetto endoscopico di una lesione polipoide
del corpo gastrico risultata all’esame istologico
un carcinoide gastrico tipo 1, insorto su un pattern
di gastrite cronica atrofica
173
tab. 2: caratteristiche cliniche dei principali tumori endocrini del tratto gastro-entero-pancreatico
MEN-1
(%)
Metastasi
(%)
Sn SRS*
(%)
Flushing, diarrea, dolore addominale, sudorazione profusa,
malattia cardiaca (specie settori di destra), pellagra
Occasionalmente
i carcinoidi del foregut
30-75
80
Insulina
Ipoglicemia spontanea o spesso a digiuno (triade di
Whipple) Test del digiuno (ipoglicemia con iperinsulinismo)
8-10
10
50
Gastrinoma
(S. Zollinger-Ellison
Gastrina
Ulcere peptiche, diarrea, GERD BAO >15 mEq/h e
gastrina>1000 ng/L Test alla secretina positivo (gastrinemia
aumenta di 200 ng/L dopo infusione di secretina (2U/Kg)
30
60
80
VIP-oma
(S. Verner Morrison)
VIP
Diarrea, ipokaliemia, ipocloridria
raro
70
80
Glucagonoma
Glucagone
Eritema necrolitico migrante , diabete mellito, calo
ponderale, anemia, ipoaminoacidemia, trombosi venose
raro
60
80
Somatostatinoma
Somatostatina
Diarrea, steatorrea, calo ponderale, diabete, colelitiasi
Non associato
(associato a NF1)
84
80
Tumore (Sindrome)
Marker specifico
Clinica e test diagnostici
Carcinoide
5HIAA urinario
Insulinoma
CRH/ACTH-oma
Ipercorticismo
?
90
?
GHRH-oma
Acromegalia
?
?
?
*= Sensibilità della scintigrafia con
111In-Pentetreotide
(Octreoscan)
a un SSA (68Ga-DOTA-octreotide-PET). La PET con
fluoro-desossi-glucosio ha invece una scarsa sensibilità nei NET differenziati a causa della loro modesta attività metabolica. Infine le tecniche angiografiche, con
determinazione dei gradienti ormonali, sono utilizzate
solo in casi selezionati in centri di riferimento terziario.
Anatomia patologica
Sara Massironi et al > Gestione dei tumori neuroendocrini del tratto digestivo
174
L’esame istopatologico è fondamentale per la corretta
diagnosi, classificazione e terapia (5,6). Devono essere considerate le dimensioni del tumore, il numero di
mitosi, la presenza di atipie cellulari, l’indice proliferativo, l’angioinvasività e l’invasività locale. L’immunoistochimica deve essere effettuata con anticorpi diretti
contro i marcatori endocrini generici (CgA, sinaptofisina, e NSE), e gli ormoni specifici. Va inoltre sempre
valutata l’espressione immunoistochimica di Ki67 che,
come l’indice mitotico, aiuta a discriminare le forme
ben differenziate dai carcinomi scarsamente differenziati e definire il grading istologico.
Trattamento
Recentemente sono state pubblicate dalla Società
Europea dei Tumori Neuroendocrini (ENETS) lineeguida generali per la diagnosi e il trattamento dei
GEP-NET (11).
Terapia chirurgica
La chirurgia è l'unica opzione curativa per i GEP-NET.
In presenza di metastasi locoregionali o epatiche, può
essere effettuata una chirurgia citoriduttiva nei pazienti in
cui il 90% del tumore è asportabile (12). È anche possibile una chirurgia palliativa sul tumore primitivo con metastasi epatiche non operabili. Sulle metastasi epatiche è
possibile intervenire con terapie combinate quali resezio-
ni chirurgiche, (chemio) embolizzazione o termoablazione con radiofrequenza. Recentemente è stata sviluppata
anche per i tumori neuroendocrini l’ipotesi di eseguire
una radioterapia selettiva interna (SIRT) sfruttando un
effetto di radio-embolizzazione di microsfere radioattive
rese con ittrio 90 (90Y). In casi selezionati, si può considerare anche il trapianto di fegato. Il trattamento delle
metastasi epatiche aumenterebbe la sopravvivenza a 5
anni dal 30% nei tumori non trattati al 50-70% (12).
Terapia medica
La terapia medica dei NET differisce nei tumori ben
differenziati rispetto a quelli scarsamente differenziati.
Per i tumori secernenti il primo target terapeutico è il
controllo sintomatologico. La ZES è trattata con PPI
a dosaggio pieno (omeprazolo o lansoprazolo 40-60
fino a 120 mg/die). Gli insulinomi vengono trattati con
diazossido e idroclorotiazide o, in caso di insuccesso,
calcioantagonisti, beta bloccanti e glicocorticoidi. Gli altri tumori ben differenziati sono trattati con SSA a lunga
durata d’azione (octreotide LAR o lanreotide) che permettono di controllare i sintomi e possono inoltre stabilizzare la malattia, esplicando verosimilmente un effetto
antiproliferativo (13). I pazienti potenzialmente responsivi possono essere identificati sulla base di un SRS positivo e/o se i livelli basali di CgA scendono ≥ 30%, dopo
carico acuto di octreotide (14). Anche l’interferone-alfa
può essere utilizzato in monoterapia o associato agli
SSA, per inibire l’ipersecrezione ormonale e stabilizzare
la malattia, con percentuali di risposta molto variabili.
I NET scarsamente differenziati vengono trattati con
chemioterapia con percentuali variabili di risposta utilizzando diversi schemi di trattamento, che prevedono l’uso di cisplatino e etoposide o di streptozotocina,
doxorubicina, dacarbazina e 5-flurouracile variamente
associati fra loro (15) e, più recentemente, con capecitabina e temozolomide (3,16). Nuovi protocolli preve-
CS
dono l’uso di anticorpi monoclonali contro il Vascular
Endothelial Growth Factor (Bevacizumb) e di inibitori di
bersagli molecolari multipli, quali l’inibitore di m-TOR
(everolimus, RAD001) (17) e il sunitinib, un inibitore di
Raf-kinasi (18). I dati sono tuttavia preliminari.
Terapia radiorecettoriale
La terapia radiorecettoriale si basa sull’utilizzo di SSA per
veicolare radioattività (utilizzando in genere 90Y, 177Lutezio o 111Indio) all’interno del tumore stesso, attraverso i
recettori della somatostatina. In genere si riserva ai GEPNET inoperabili, che dimostrino la presenza dei recettori
alla SRS, con stabilizzazione della malattia nel 50-55%
dei casi e controllo dei sintomi nel 70% (19).
Fattori prognostici
Nella pratica clinica, i marcatori prognostici più importanti
sono: la localizzazione e il diametro del tumore primario,
l’indice Ki-67 (MIB-1), la stadiazione del tumore e in particolare la presenza delle metastasi epatiche (11,14). È
controverso l'impatto prognostico della presenza o meno di sindrome funzionale da ipersecrezione ormonale.
In conclusione l’inquadramento clinico, diagnostico e
prognostico deve essere effettuato per ogni paziente
per poter individualizzare le diverse opzioni terapeutiche,
tenendo in considerazione il tipo di tumore, la sua storia
naturale e le condizioni del paziente.
Corrispondenza
Sara Massironi
Divisione di Gastroenterologia 2
Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico
Via Sforza, 35 - 20122 Milano
Tel. + 39 02 55033445
Fax + 39 02 55033644
e-mail: [email protected]
Bibliografia
1.Warner RRP. Enteroendocrine Tumors Other Than
Carcinoid: A review of clinically significant advances.
Gastroenterology 2005;128:1668-84.
2.Modlin IM, Oberg K, Chung DC, Jensen RT, de Herder WW,
Thakker RV et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine
tumours. Lancet Oncol 2008;9:61-72.
3.Massironi S, Sciola V, Peracchi M, Ciafardini C, Spampatti
MP, Conte D. Neuroendocrine tumors of the gastro-enteropancreatic system. World J Gastroenterol 2008;14:5377-84.
4.Ramage J K, Davies A H G, Ardill J, Bax N, Caplin M, Grossman
A et al; UKNETwork for Neuroendocrine Tumours. Guidelines
for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine
(including carcinoid) tumours. Gut 2005;54:1-16.
5.Solcia E KG, Sobin LH in collaboration with 9 pathologists from 4
countries: Histological Typing of Endocrine Tumors. WHO International
Histological Classification of Tumors. 2nd ed. Berlin, Springer, 2000.
6.Rindi G, Arnold R, Bosman FT, Capella C, Klimstra DS, Klöppel
G, Komminoth P, Solcia E. Nomenclature and classification of
neuroendocrine neoplasm of the digestive system. In: Bosman
FT, Carneiro F, Hruban RH et al, eds. WHO classification of
tumor of the digestive system. Lyon: International Agency for
Research on Cancer (IRAC), 2010:13-14.
7.Klöppel G, Rindi G, Perren A, Komminoth P, Klimstra DS.
The ENETS and AJCC/UICC TNM classification of the
neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and the
pancreas: a statement. Virchows Arch 2010;456:595-7.
8.Stinner B, Rothmund M. Neuroendocrine tumours (carcinoids) of
the appendix. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:729-738.
9.Peracchi M, Conte D, Gebbia C, Penati C, Pizzinelli S, Arosio M,
Corbetta S, Spada A. Plasma chromogranin A in patients with
sporadic gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors or multiple
endocrine neoplasia type 1. Eur J Endocrinol. 2003;148:39-43.
10. Sundin A, Garske U, Orlefors H. Nuclear imaging of
neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab 2007;21: 69-85.
11. Klöppel G, Couvelard A, Perren A. ENETS Consensus
Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine
Tumors: towards a standardized approach to the diagnosis
of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their
prognostic stratification. Neuroendocrinology 2009;90:162-6.
12.Steinmüller T, Kianmanesh R, Falconi M, Scarpa A, Taal
B, Kwekkeboom DJ, Lopes JM, Perren A, Nikou G, Yao J,
Delle Fave GF, O'Toole D; Frascati Consensus Conference
participants. Consensus guidelines for the management
of patients with liver metastases from digestive (neuro)
endocrine tumors: foregut, midgut, hindgut, and unknown
primary. Neuroendocrinology 2008;87:47-62.
13. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth
P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape UF, Bläker M,
Harder J, Arnold C, Gress T, Arnold R; PROMID Study Group.
Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized
study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor
growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut
tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin
Oncol. 2009;27:4656-63.
14. Massironi S, Conte D, Sciola V, Spampatti MP, Ciafardini C, Valenti
L, Rossi RE, Peracchi M. Plasma chromogranin A response to
octreotide test: prognostic value for clinical outcome in endocrine
digestive tumors. Am J Gastroenterol 2010;105:2072-8.
15. Auernhammer CJ, Göke B. Therapeutic strategies for
advanced neuroendocrine carcinomas of jejunum/ileum and
pancreatic origin. Gut. 2011 Mar 4. [Epub ahead of print].
16. Strosberg JR, Fine RL, Choi J Nasir A, Coppola D, Chen DT,
Helm J, Kvols L. First-line chemotherapy with capecitabine and
temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine
carcinomas. Cancer. 2011;117:268-75.
17. Yao JC, Shah MH, Ito T Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E,
Hobday TJ, Okusaka T, Capdevila J, de Vries EG, Tomassetti
P, Pavel ME, Hoosen S, Haas T, Lincy J, Lebwohl D, Öberg
K; RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial
(RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic
neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514-23.
18.Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, LombardBohas C, Valle J, Metrakos P, Smith D, Vinik A, Chen JS, Hörsch
D, Hammel P, Wiedenmann B, Van Cutsem E, Patyna S, Lu DR,
Blanckmeister C, Chao R, Ruszniewski P. Sunitinib malate for the
treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med.
2011;364:501-13.
19. Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL, Teunissen JJ, Kooij
PP, de Herder WW, Feelders RA, van Eijck CH, de Jong M,
Srinivasan A, Erion JL, Krenning EP. Treatment of patients
with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel
radiolabelled somatostatin analogue [177Lu-DOTA0,Tyr3]
octreotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:417-422.
Giorn Ital End Dig 2011;34:171-175
Comunicazione Scientifica
175