Fluorochinoloni Antibiotici Chinolonici blocco sintesi DNA

Fluorochinoloni
Antibiotici Chinolonici blocco sintesi DNA
Antibiotici di sintesi sviluppati in risposta alle crescenti resistenze
Nascono dagli antimalarici dalla Chincona da modifiche della
clorochina ed otteniamo il 7-clorochinolina o chinolone
Le molecole oggi disponibili sono tutte derivati strutturali dell’acido
nalidixico
I chinolonifluorinati (FQs) rappresentano un grande vantaggio
terapeutico:
Ampio spettro d’azione
Migliorate proprietà farmacocinetiche – eccellente biodisponibilità,
penetrazione tissutale, prolungate emivite
Limitati effetti collaterali
Svantaggi: resistenze, costo
sono sostanze di sintesi (NON PRODOTTE DA MICRORGANISMI) ad ampio spettro d’azione
MECCANISMO D’AZIONE
Meccanismo d’azione
Il risultato di queste
interazioni è un effetto
battericida ad ampio
spettro per blocco della
replicazione del DNA
INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL DNA BATTERICO.
PRINCIPALI BERSAGLI SONO:
LA TOPOISOMERASI IV NEI GRAM+
LA DNA GIRASI NEI GRAMSERVONO A CREARE UN SUPERAVVOLGIMENTO DEL DNA
QUESTI ENZIMI SONO ESSENZIALI PER TUTTI I FENOMENI
DI RICONFIGURAZIONE DEL GENOMA BATTERICO
BATTERICIDI
Inibiscono la girasi dei batteri gram-negativi e la topoisomerasi IV dei batteri grampositivi
Il primo enzima è preposto ad una modificazione conformazionale del DNA
genomico (blocco del rilasciamento del DNA superspiralizzato, mentre il secondo
enzima separa le molecole figlie di DNA prodotte in seguito alla sua duplicazione
(blocco separazione)
Inizialmente è
batteriostatico poi
battericida
Morte cellulare in maniera
concentrazione-dipendente
1
Spettro Chinoloni
CHINOLONI
=
F
COOH
COOH
X
R7
=
O
O
X
N
N
X
R1
CHINOLONI
AC. NALIDIXICO
AC. PIPEMIDICO
CINOXACINA
X
N
R1
R2
COCCHI G-
NEISSERIE
BACILLI G-
BRUCELLE
ENTEROBACTERIACEAE
N
CHINOLONI FLUORURATI
NORFLOXACINA
PEFLOXACINA
OFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
Elevate concentrazioni urinarie: ottimi disinfettanti delle vie urinarie
Ad alte concentrazioni i FQs promuovono la dissociazione della DNAgirase
FQs Spettro d’azione
Gram-positivi
Le molecole meno recenti blanda attività; FQs nuovi potenza
Anaerobi
Gram-Negativi
tutti i FQs hanno eccellente attività (cipro=levo > gati> moxi)
Enterobacteriaceae – incluse E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter
sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens
aumentata
H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.
• Staphylococcus aureus Met - S
• Streptococcus pneumoniae (incluso PRSP)
• Streptococchi – attività limitata (Ok i nuovi)
• Enterococcus sp. – attività limitata
Pseudomonas aeruginosa: è emersa R significativa
ciprofloxacina e levofloxacina hanno la migliore efficacia
Trovafloxacina Bacteroides sp. (ritirata dal mercato); buona attività della
moxifloxacina
Batteri atipici
Tutti i FQs hanno eccellente efficacia verso batteri atipici
compresi:
Legionella pneumophila
Chlamydia sp.
Mycoplasma sp.
Ureaplasma urealyticum
Altri Batteri
Mycobacterium tuberculosis, Bacillus anthracis
2
I GENERAZIONE
CHINOLONI GramAC. NALIDIXICO
AC. PIPEMIDICO
CINOXACINA
FQs meno recenti
Norfloxacina (Noroxin®) - PO
Ciprofloxacina (Ciproxin®) – PO, IV
lFQs più recenti
CHINOLONI FLUORURATI
Gram+
NORFLOXACINA
PEFLOXACINA
OFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
Levoxacin®)
Levofloxacina (Tavanic,
PO, IV
Gatifloxacina (Tequin®) – PO, IV
Moxifloxacina (Avalox®) – PO, IV
–
I GENERAZIONE
Acido Nalidixico
Acido Oxalinico
Cinoxacina
Acido Pipemidinico
III GENERAZIONE
Sparfloxacina
Gatifloxacina
Grepafloxacina
II GENERAZIONE
Ciproloxacina
Norfloxacina
Lomefloxacina
Ofloxacina
Levofloxacina
Pefloxacina
IV GENERAZIONE
Trovafloxacina tri F
Moxifloxacina mono F
Gemifloxacina mono F
ACIDO NALIDIXICO
Assorbimento rapido per os (80%)
Legame farmaco proteico 93%: molto alto rispetto agli altri chinolonici
Emivita 1,5 h:è molto bassa
Concentrazione renale
Metabolizzazione biotrasformazione
Eliminazione renale
Gram- aerobi (E.Coli, Proteus, Klebsiella, Shighella, Salmonella,
N.gonorrae)
Infezioni basse vie urinarie
Spettro di azione limitato (antisettici urinari immediatamente
allontanati dal rene e si concentrano nelle urine
No per infezioni delle alte vie urinarie (Pielonefrite)
Si uretrite e cistite
Scarsa distribuzione tissutale
Rapida eliminazione renale
Alta concentrazione urinaria
Antisettici urinari
II GENERAZIONE
Ampio spettro di azione
Efficace penetrazione cellulare
Buona distribuzione tissutale
Tollerabilità migliorata
aspetto farmacodinamico nuovi chinolonici più attivi sui gram+
Azione sulla topoisomerasi IV responsabile dell’attività sui gram+
mantenere una potente azione selettiva sulla topoisomerasi II sia
fondamentale per agire sui grampreservano azione battericida
3
OFLOXACINA CIPROFLOXACINA
ASSORBIMENTO PER OS (95%)
Emivita 7h (> norfloxacina)
Distribuzione tissutale (prostata , tessuto osseo, polmone, bile, liquor) supera la
barriera placentare
Bassa metabolizzazione(6%)
Eliminazione renale
Simile alla norfloxacina per lo spettro di azione con attività verso i patogeni
intracellulari difficili quindi il bacillo di Koch o M.Tubercolosis, Leprae, Avium,
Micoplasma, Calmidia e Uroplasma), scarsa attività verso gli anaerobi
Infezioni basse vie respiratorie, uretriti, prostatiti, ossa, tessuti molli e linfatici come le
tonsille
Gram+
S.epidermidis
S.pneumoniae,
Pyogeni
Gram –
E.Coli
H.influenza
S.pneumoniae
N.gonorrae
S.Tiphy
Serratia,schighella,Pseudomonas
Atipiche
Moraxella Pneumaniae
Clamidia tracomatis
M. pneumoniae
III GENERAZIONE
Trovafloxacina
Ampio spettro
Ottima cinetica
Lunga emivita (aspetto fondamentale)
Ottima biodisponibilità per os (95%)
Legame siero-proteine 30%
Distribuzione tissutale e nei liquidi organici
Metabolizzazione epatica
Eliminazione biliare e renale
Emivita 16-20 h che aumenta nell’insufficienza epatica
Più attiva di altri sui Gram+
Necrolisi tossica epidermica anche i sulfamidici
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MOXIFLOXACINA
ANTIBIOTICI FLUOROCHINOLONI
8 metossichinolone monofluorurato
I chemioterapico a spettro integrale
Utile per polmoniti comunitarie
Se osserviamo il MIC 90 certa prevalenza verso i Gram+ rispetto alla
Ciprofloxacina che era un farmaco di II generazione quindi la IV
generazione verso la II, questa ha valori molto più bassi i Gram+
Quindi viene confrontata la loro attività rispetto ai primi Chinoloni, anche
se in realtà la Ciprofloxacina non è proprio un primissimo Chinolone ma l
’ultimo della II generazione .
SPETTRO
COCCHI G+
COCCHI GBACILLI G-
ANAEROBI
STAFILOCOCCHI, STREPOCOCCHI
NEISSERIE
EMOFILI , LEGIONELLE,
PSEUDOMONAS, ACINETOBACTER,
ENTEROBACTERIACEAE
BACTEROIDES, PEPTOCOCCHI,
CAMPILOBATTERI
FARMACOCINETICA FAVOREVOLE PER IMPIEGO IN INFEZIONI DI
MOLTI DISTRETTI
Indicazioni
Infezioni delle vie urinarie
Prostatiti batteriche nelle diarree batteriche eccezione di quella
causata da C. difficile
Efficaci inoltre nel trattamento della gonorrea e del cancroide
I fluorochinolonici, eccetto la norfloxacina, sono utili nella polmonite,
nelle infezioni cutanee o dei tessuti molli e nell'osteomielite causata
da batteri sensibili
L'ofloxacina è approvata per il trattamento delle infezioni causate da
Chlamydia trachomatis.
Farmacocinetica Fluorochinoloni
Effetti collaterali
Non effetti gravi
Normalmente nausea, vomito e anoressia
Diarrea, leucopenia, anemia, eruzioni cutanee, fotosensibilità e
nefrotossicità rari
Escrezione renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare
tranne la moxifloxacina
Resistenza Chinoloni
Alterazione della DNAGIRASI (sub unità GyMA e GyMB di legame col DNA)
attraverso splicing alternativi
Organizzazioni di DNA in introni ed esoni
Alterazioni altre topoisomerasi
Diminuzione permeabilità (alterazione delle porine di membrana esterna ad
es.OMPF e C) Gram- Pseudomonas Aeuriginosa, Enterobacteroaceae,
S.Aureus, S.Pneumoniae
Mal di testa, disturbi del sonno, vertigini e cambiamenti d'umore
Sembra per legame con recettore GABA AMPA e Kainato
Evitati nei pazienti con convulsioni o altre anomalie del SNC nei
bambini e nelle donne in gravidanza
Aumento dell’efflusso del farmaco (superespressione dei sistemi di efflusso)
Segnalazioni circa il fatto che la tendinite, incluso la rottura del
tendine di Achille (anziani e trattamento con cortisonici)
Resistenza batterica dovuta a mutazioni eliminabili con un aumento delle
concentrazioni
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RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA
DA PLASMIDI (PMQR)
Robicsek et al., Lancet Infect Dis 6, 629–640, 2006
Classificazione Macrolidi
Metenamina
Antisettico urinario prodotto della
condensazione dell'ammoniaca e della
formaldeide
In soluzione acquosa in ambiente
acido si decompone liberando
formaldeide
Mandelato o ippurato per aumentare
acidità
Gran parte dei batteri sono sensibili
alla formaldeide libera (>20 µg/ml)
senza sviluppare resistenza
Escherichia coli e dei comuni batteri
Gram-negativi
Infezioni urinarie croniche ed acute
Origine Macrolidi
Naturale (estrattiva): eritromicina, oleandomicina, spiramicina,
josamicina, midecamicina, rosaramicina etc.
Semisintetica: fluritromicina, roxitromicina, claritromicina, diritromicina,
rokitamicina, miocamicina etc.
Metenamina ippurato
Caratteristiche generali
Macrolidi a 14 atomi di carbonio eritromicina, roxitromicina,
fluritromicina, claritromicina, diritromicina, Oleandomicina
Carattere basico, notevole lipofilia, peso molecolare elevato spettro
d’azione di tipo medio, con attività prevalente sui batteri Gram positivi
che li concentrano 100 volte i Gram negativi
Macrolidi a 15 atomi di carbonio azitromicina (unico composto del
gruppo)
attività antibatterica ottimale a pH alcalino (mancata penetrazione a pH
acido)
Macrolidi a 16 atomi di carbonio spiramicina, josamicina, midecamicina,
miocamicina, rokitamicina, rosaramicina
Sono caratterizzati dalla presenza di un anello macrociclolattonico
contenente 14, 15 o 16 atomi di carbonio, al quale sono legate una o
più molecole di differenti zuccheri (deossizuccheri,
deossiaminozuccheri)
meccanismo d’azione caratterizzato dall’inibizione della sintesi
proteica batterica per fissazione sulla subunità 50S
Macrolidi
Eritromicina, scoperta nel 1952 da McGuire, è una molecola naturale
derivata da Streptomyces erythreus: problemi di stabilità, spettro
limitato, intolleranza gastrointestinale, breve emivita
Derivati strutturali includono claritromicina e azitromicina:
Spettro d’azione più ampio
Miglior PK – miglior biodisponibilità, miglior penetrazione tissutale,
emivite prolungate
Miglior tollerabilità
effetto post-antibiotico (effetto prolungato sul bersaglio anche
dopo allontanamento del farmaco)
6
Meccanismo d’azione
Inibizione sintesi proteica tramite legame reversibile alla subunità
ribosomiale 50S sito di legame, vicino a quello del cloramfenicolo, è
prossimo al tunnel ribosomiale attraverso il quale esce la catena
polipeptidica nascente.
Bloccando il tunnel di uscita permettono la sintesi di penta o esapeptidi
Soppressione della sintesi di proteine RNA-dipendenti
Attività tipicamente batteriostatica, ma può essere battericida quando
presente ad alte concentrazioni verso organismi molto sensibili
Tempo - dipendenti
Assorbimento
Eritromicina – assorbimento variabile; il cibo può ridurre
l’assorbimento
Farmacocinetica
Ottimo assorbimento gastroenterico (ev causa tromboflebiti)
diffusione tissutale molto buona con accumulo intracellulare
elevato volume di distribuzione
Base: distrutta da acidi gastrici
Esteri e sali: maggior stabilità agli acidi
Claritromcina – stabilità agli acidi e buon assorbimento; indipendente
dalla presenza di cibo
Azitromicina –stabilità agli acidi; il cibo diminuisce l’assorbimento
delle capsule
Elevata diffusione tissutale, con penetrazione intracellulare ed
accumulo nei lisosomi
emivita variabile, assai lunga per azitromicina, rokitamicina, fluritromicina
e spiramicina
biotrasformazione epatica elevata con formazione di metaboliti attivi
eliminazione per via epatica e biliare solo 2-5% attiva per via renale
lievi disturbi gastroenterici (anoressia, nausea)
Epatite colestatica epatotossicità soprattutto con dosaggi elevati di
Eritromicina estolato
Eruzioni cutanee, reazioni allergiche febbre
7
Spettro d’azione
Farmacocinetica
Indicazioni cliniche
Cocchi Gram positivi
• Stafilococchi, streptococchi, pneumococchi
Infezioni delle alte vie respiratorie (tonsilliti, faringiti, sinusiti)
Cocchi gram negativi
Azitromicina
Claritromicina
Roxitromicina
Biodisponibilità (%)
37
55
80
Legame proteico (%)
13
70
90
• Neisseria
Bacilli Gram positivi
Infezioni delle basse vie respiratorie (bronchiti, polmoniti)
Trattamento della legionellosi
• Corynebacterium, B. antrhacis, Gardnerella, Listeria e alcuni micobatteri atipici
Infezioni stomato-dentarie
Bacilli Gram negativi
Acne ed infezioni cutanee
Emivita (%)
57
5
12
• Emofili, Brucelle, Bordetelle
Escrezione biliare (%)
80
50
80
Batteri gram negativi
Escrezione renale (%)
16
50
5
• B. pertussis, Campylobacter, Yersinia, Legionella
Infezioni ginecologiche sostenute da gonococco, Chlamydia e Mycoplasma
Trattamento della toxoplasmosi (Spiramicina I° scelta gravidanza)
Batteri intracellulari
Eradicazione di Helicobacter pylori (Claritromicina)
• Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma
Trattamento della difterite e della scarlattina
Anaerobi Gram positivi e negativi
Infezioni da micobatteri atipici
Rickettsie Spirochete
Anaerobi
Attività verso anaerobi alte vie respiratorie
Aerobi Gram-Positivi
Eritromicina e claritromicina mostrano la miglior efficacia
(Claritro>Eritro>Azitro)
Staphylococcus aureus Met - S
Streptococcus pneumoniae (solo PSSP) – R si sta sviluppando
Streptococchi
Bacillus sp., Corynebacterium sp.
Aerobi Gram-Negativi
Nuovi macrolidi hanno attività migliore
(Azitro>Claritro>Eritro)
H. influenzae (non eritro), M. catarrhalis, Neisseria sp.
NON hanno attività verso qualsiasi Enterobacteriacea
Batteri atipici
tutti i macrolidi hanno eccellente attività verso i batteri atipici,
compresi:
Legionella pneumophila
Chlamydia sp.
Mycoplasma sp.
Ureaplasma urealyticum
Altri batteri
Mycobacterium avium complex, Treponema pallidum,
Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella, Pasteurella
8
AZITROMICINA
Caratteristiche
primo macrolide a 15 atomi capostipite dei macrolidi di seconda generazione
spettro d’azione ampliato
farmacocinetica peculiare
Spettro d’azione
attività estesa ai bacilli gram negativi
migliorata attività nei confronti di Haemophilus, Moraxella e
microrganismi intracellulari Chlamydia, Mycoplasma, Legionella,
Toxoplasma, micobatteri)
Fenomeni di resistenza
Modificazione enzimatica del bersaglio per produzione di metilasi (erm)
Meccanismo operato da enzimi batterici codificati da plasmidi e
trasposoni che determinano una resistenza extracromosomica.
L’enzima dimetila un residuo di adenina del rRNA 23S della subunità
maggiore diminuendo l’affinità dell’antibiotico per il ribosoma
Aumento delle pompe di efflusso batteri (mef msr)
Farmacocinetica
assorbimento gastroenterico ridotto dalla presenza di cibo
tassi sierici bassi 0,4 µg/mL, livelli tissutali elevati emivita assai lunga (20-40 ore), volume
di distribuzione elevato circa 30 L/Kg, eliminazione renale.
Chetolidi
Inattivazione enzimatica per esterasi verso l’anello lattonico
Telitromicina Vs Macrolidi
Telitromicina
Derivato semisintetico dall’Eritromicina con MIC più basse rispetto altri macrolidi
GRUPPO IN C-11-C-12
Spettro d’azione paragonabile a quello dei macrolidi
Elevata attività su, Stafilococchi e Streptococchi resistenti a macrolidi e lattamici,
Aumento dell’attività di legame sui ribosomi
Aumento della potenza antibatterica
Superamento della resistenza da metilasi e da efflusso
Migliore penetrazione intracellulare
Miglioramento della farmacocinetica
Migliore tollerabilità
FUNZIONE 3-CHETO
Haemophilus, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila,
Clamydia
Attiva su ceppi di S. pneumoniae erm-positivi ma non di S. aureus e
S. pyogenes erm-positivi
SOMMINISTRAZIONE
Unicamente per o.s. biodisponibilità 60% (300-400 mg ) legame proteico al 60-705%
DISTRIBUZIONE TISSUTALE
Stabilità in ambiente acido
Superamento della resistenza da metilasi
Elevata. Buona penetrazione endocellulare (2-10 volte la plasmatica)
t1/2 = 10-12 h (unica dose giornaliera)
Eliminazione biliare dopo metabolismo epatico
9
Telitromicina
METABOLISMO
Circa il 37% della Telitromicina viene metabolizzata nel fegato
mentre il 13% viene eliminato con le urine in forma immodificata
IMPIEGO TERAPEUTICO
Infezioni delle vie respiratorie gravi >18 anni:
Esacerbazione acute della bronchite cronica
Sinusite batterica acuta
Polmonite acquisita in comunità (S. pneumoniae)
EFFETTI COLLATERALI
La Telitromicina è generalmente ben tollerata (possibile colite
pseudomembranosa, raramente nausea e vomito)
Prolungamento del QT (rischio aritmia)
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