Farmaci biologici: struttura molecolare e meccanismi d`azione

Farmaci biologici:
struttura molecolare e
meccanismo d’azione
Antonia Calligaro
Belluno , 25 maggio 2013
FARMACI BIOLOGICI
Definizione
• Prodotti da biotecnologie che isolano un particolare
gene da un organismo e lo inseriscono in una cultura
cellulare per mezzo della tecnica del DNA
ricombinante, in modo da ottenere la proteina
voluta
• Inibiscono selettivamente mediatori solubili o
cellulari implicati nella patogenesi di molte malattie
infiammatorie
INFIAMMAZIONE
TNF-α IL-1β IL- 6 IL-8 IL-12 IL-23 IFN-γ IL-4/13 IL-1ra TGF-β IL-10 IL-11
Pro- infiammatoria
Anti-infiammatoria
INFIAMMAZIONE CRONICA
IFN-γ
IL-6
IL-1
β
TNF-α
IL-4/13
IL-10 IL-11
TGFβ
IL-1ra
INFIAMMAZIONE
NELLE MALATTIE REUMATICHE…
Choy et al. N Engl J Med. 2001; 344:164-169.
Feldman M. Nature Rev. 2002; 2:364-370.
NELLE MALATTIE REUMATICHE…
.elimumab :targeted therapy for lupus
b
International Journal of Rheumatic disease 2013; 16 4-13
NELLE MALATTIE DERMATOLOGICHE
… LA CASCATA DELLA PSORIASI
NELLE MALATTIE INTESTINALI…
Tissue destruction &
inflammation via activation of MMP
Inflammation:
Upregulation of cell
adhesion molecules
Granulocyte
aggregation
TNF-α
IL-12
Coagulation
(increased production of
thrombin)
Adapted from Holtmann et al. Z Gastroenterol. 2002;40:587-600.
IFN-γ
TNF-α
Activated T
cell
Ulcer
TNF-α
Macrophage
Th1 cell
Inflammatory cells
FARMACI BIOLOGICI
Meccanismo d’azione
Choy EHS. 2001
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FARMACI BIOLOGICI
Meccanismo d’azione
Abatacept
Rituximab
X
Anakinra
X X X Tocilizumab
TNF inhibitor
Adapted from Voulgari PV. Expert Opin Emerging Drugs 2008;13:175–96
22
FARMACI BIOLOGICI
Anti- TNFα
Abatacept
Anakinra
Rituximab
Tocilizumab
Belimumab
Ustekinumab
Anti-TNFα
Infliximab
Etanercept
Certolizumab
pegol
Adalimumab
Golimumab
CZP-SCT 008030
ANTI-TNF α
Etanercept
(Enbrel®)
Infliximab
(Remicade®)
Receptor
IgG1
Fc
Recombinant
receptor/Fc fusion
protein
Fab
Adalimumab
(Humira®)
Golimumab
(Simponi®)
IgG1
Fc
Monoclonal
antibody
Statkute L, Ruderman EM, Expert Opin.Investig.Drugs. 2010;19(1):105-115
D.E. Furst, Clin Exp Rheumatol 2010; 28 (Suppl. 58): S5-S12.
25
Certolizumab
pegol
(Cimzia®)
Fab′
PEG
PEGylated
Fab′ fragment
40 kDa PEG
(2×20 kDa)
ANTI-TNFα
Meccanismo d’azione
FARMACI BIOLOGICI
Non anti-TNF α
Anakinra
Abatacept
Rituximab
Tocilizumab
Belimumab
Ustekinumab
CZP-SCT 008030
Anakinra: IL-1 Ra
Soluble
IL-1RII
IL-1
IL-1RI
IL-1Ra
IL-1RI
IL-1RII
‘decoy’
LI-1RAcP
extracellular
intracellular
Signal
No signal
No signal
Nucleus
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IL-1Ra = IL-1 receptor antagonist; IL-1RI = IL-1 receptor type I;
IL-1RII = IL-1 receptor type II; IL-1RAcP = IL-1 receptor accessory protein
TOCILIZUMAB
Meccanismo d’azione
USTEKINUMAB
Meccanismo d’azione
di inibire selettivamente mediatori solubili o cellulari implicati nella
patogenesi di molte patologie infiammatorie sistemiche
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FARMACI BIOLOGICI
Meccanismo d’azione
Abatacept
Rituximab
X
Anakinra
X X X Tocilizumab
TNF inhibitor
Adapted from Voulgari PV. Expert Opin Emerging Drugs 2008;13:175–96
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ABATACEPT
Meccanismo d’azione
Belimumab
Meccanismo d’azione
RITUXIMAB
Meccanismo d’azione
I FARMACI BIOLOGICI
Modalità di somministrazione
Infusione endovenosa
•Infliximab
•Rituximab
•Abatacept
•Tocilizumab
•Belimumab
Via sottocutanea
•Etanercept
•Adalimumab
•Anakinra
•Golimumab
•Certolizumab pegol
•Ustekinumab
FARMACI BIOLOGICI
Screening all’ingresso
• Anamnesi
• Rx torace
• Intradermoreazione di Mantoux 10 UI
• Test al rilascio INF Gamma
• Sierologia HBV e HCV
• HIV
FARMACI BIOLOGICI
Criteri di esclusione
•
•
•
•
•
•
•
•
Ipersensibilità nota al farmaco
Sepsi o gravi fattori di rischio per sepsi
Infezioni in atto
Tubercolosi in atto o non adeguatamente trattata
Neoplasie
Severa insufficienza cardiaca (NYHA classe III o IV)
Malattie demielinizzanti
Insufficienza renale, neutropenia