Recenti acquisizioni sui rapporti tra consumo di alcolici e mortalità

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Attualità
Recenti Prog Med 2011; 102: 105-108
Recenti acquisizioni
sui rapporti tra consumo di alcolici e mortalità cardiovascolare
Simona Costanzo, Augusto Di Castelnuovo, Maria Benedetta Donati, Licia Iacoviello, Giovanni de Gaetano
Riassunto. Numerosi dati epidemiologici, su individui apparentemente sani e su pazienti con pregresso evento cardiovascolare, indicano una consistente riduzione del rischio di
eventi cardiovascolari fatali e non fatali o di mortalità per tutte le cause associata al consumo di alcol moderato e regolare, mentre, d’altra parte, evidenziano i danni del bere in modo eccessivo o irregolare. Ad un paziente con patologia cardiovascolare che sia un bevitore non moderato o irregolare
deve essere consigliato di astenersi o almeno di ridurre il consumo di bevande alcoliche riportandolo nei limiti delle“finestre” di protezione indicate dalle meta-analisi qui descritte.
In assenza di controindicazioni, un paziente cardiovascolare
che già beva in modo regolare e moderato (un“drink”al giorno se donna o due“drink”al giorno se uomo), deve essere incoraggiato a continuare, considerando questa abitudine come una componente essenziale di uno stile di vita corretto e
di una dieta cardio-protettiva associata ad un appropriato
apporto energetico. Al momento attuale, riteniamo che ad
un paziente cardiovascolare astemio non debba essere né
consigliato, né tantomeno “prescritto” di iniziare a bere per
guadagnare salute. Questo paziente tuttavia deve essere correttamente informato dei potenziali vantaggi per la sua salute di una regolare abitudine al bere alcol in quantità moderate.
Parole chiave. Alcol, malattie cardiovascolari, mortalità cardiovascolare, pazienti con pregresso evento cardiovascolare.
Introduzione
La scoperta del “paradosso francese”1 circa due
decenni fa e gli studi che ne sono seguiti hanno
avuto il merito di rilanciare su basi scientifiche lo
studio dei rapporti fra vino (e altre bevande alcoliche) e salute.
L’effetto protettivo di un consumo moderato di
differenti bevande alcoliche (vino, birra e liquori)
sul rischio di malattie cardiovascolari ha indotto
ad ipotizzare che l’etanolo stesso possa avere un
ruolo protettivo nei confronti del danno vascolare o
di eventi trombotici.
Il consumo regolare e moderato di alcol può modificare il profilo delle lipoproteine plasmatiche
(aumento della frazione HDL)2 ed alcuni fattori del
sistema emostatico (aumento dell’attività fibrinolitica e diminuzione del fibrinogeno e dell’aggregazione piastrinica)3.
Summary. Recent advances on the relationship
between alcohol consumption and cardiovascular mortality.
Several epidemiological data both on apparently healthy
people and on patients with a history of cardiovascular
events, indicate a consistent risk reduction in cardiovascular events or all-cause mortality among moderate alcohol
drinkers, but, on the other hand, the harm of excess and irregular drinking. If cardiovascular patients are heavy alcohol
drinkers, they must be strongly advised to abstain or at least
substantially reduce alcohol drinking in the range of the
“protective windows” showed in recent meta-analyses; if
not contraindicated, regular alcohol consumers should not
exceed one drink/day for women or up to two drinks/day
for men as a component of a balanced cardio-protective dietary pattern with appropriate energy intake levels. At present, we believe that a cardiovascular patient who is teetotaler should neither be recommended, nor “prescribed” to
start drinking for health gain. This patient, however, must
be properly informed of the potential health benefits of a
regular habit of drinking alcohol in moderation.
Key words. Alcohol consumption, cardiovascular disease,
cardiovascular mortality, cardiovascular patients.
Oltre all’effetto di protezione del consumo moderato di etanolo, l’attenzione è stata rivolta ai costituenti fenolici e polifenolici presenti in particolare, ma non esclusivamente, nel vino rosso, dotati di proprietà antiossidanti, vaso-dilatatrici ed anti-infiammatorie4. Un’attività antiossidante paragonabile è stata osservata per il resveratrolo, la
quercetina e l’acido gallico, anche se quest’ultimo,
rispetto agli altri due polifenoli, non inibisce l’aggregazione piastrinica indotta e la biosintesi del
trombossano. L’acido gallico, analogamente all’acido salicilico, il metabolita principale dell’aspirina,
previene l’inibizione piastrinica indotta sia dall’aspirina che dal resveratrolo e dalla quercetina.
Studi di modelli molecolari suggeriscono che i tre
polifenoli formano complessi stabili nel canale dell’enzima COX-1 piastrinico con geometrie leggermente differenti ma compatibili con le diverse interazioni funzionali menzionate.
Laboratorio di Epidemiologia Genetica e Ambientale, Laboratori di Ricerca, Centro di Ricerca e Formazione ad Alta Tecnologia
nelle Scienze Biomediche “Giovanni Paolo II”, Università Cattolica del Sacro Cuore, Campobasso.
Pervenuto il 15 novembre 2010.
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Recenti Progressi in Medicina, 102 (3), marzo 2011
Le possibili interazioni dell’acido gallico con gli
altri polifenoli e/o con l’aspirina a livello delle
COX-1 delle piastrine potrebbero spiegare i complessi e talvolta contrastanti effetti del vino (e della stessa aspirina) sulle piastrine5.
La prevenzione primaria
Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato in maniera chiara e coerente che il consumo
moderato di bevande alcoliche riduce il rischio di
malattie cardiovascolari e della mortalità correlata in soggetti apparentemente sani. L’American
Heart Association in “Diet and Lifestyle Recommendations” suggerisce: «Se consumate bevande
alcoliche, fatelo con moderazione [equivalente ad
un “drink” (10 grammi di alcol) al giorno per le
donne e due per gli uomini]» 6. Quest’ultima affermazione è ampiamente accettata all’interno della
comunità scientifica, quando si fa riferimento a
persone sane. Di recente pubblicazione sono le linee guida americane sulla nutrizione del “Dietary
Guidelines Advisory Committee”. A differenza delle precedenti pubblicazioni (2000 e 2005), si osserva che, piuttosto che concentrarsi sulle avvertenze
contro l’alcolismo, i nuovi orientamenti sembrano
tener conto della grande quantità di dati epidemiologici recenti e sperimentali che sostengono i
beneficî del bere moderato7. Tuttavia, alcuni Autori consigliano di astenersi completamente piuttosto che bere regolarmente piccole quantità, ritenendo che il consumo moderato di alcol non debba
essere incoraggiato, in quanto i danni globali legati al consumo generale di alcol sarebbero maggiori
del beneficio, specialmente tra le popolazioni sottosviluppate e nei Paesi a basso reddito8.
Nel 2002, il nostro gruppo aveva studiato per la
prima volta in parallelo l’impatto del consumo di vino e di birra sul rischio di malattie cardiovascolari9.
In una prima fase era stato preso in considerazione
il consumo dell’una e dell’altra bevanda alcolica indipendentemente dalla quantità consumata pro-capite (nella maggior parte degli studi esaminati, comunque, il consumo di vino era da ritenersi “moderato”, in media 1-3 bicchieri al giorno). Una prima
meta-analisi condotta su 13 studi, che coinvolgevano 201.308 individui, mostrava che il consumo di vino (rispetto al non consumo) risultava associato ad
una riduzione del rischio di eventi vascolari (fatali
e non-fatali) di circa il 32% (con oscillazione statistica compresa tra il 23% e 41%). Analogamente, il
consumo di birra (meta-analisi di 15 studi comprendenti 208.036 soggetti) risultava associato ad
una riduzione media del rischio di ammalarsi di malattie cardiovascolari del 22% (14%-30%).
Analizzando invece la relazione tra diverse dosi di vino ed eventi vascolari, con una seconda meta-analisi, condotta su 10 studi (176.042 soggetti),
si poteva evidenziare un ruolo protettivo significativo da parte del consumo di vino limitato a quantità moderate (fino a 150-200 mL al giorno, equivalenti a 1-2 bicchieri). Per dosi maggiori (3-5 bic-
chieri al giorno) la protezione, pur apparente, non
risultava statisticamente significativa, mentre per
dosi ancora più alte (>5-6 bicchieri al giorno) i risultati mostravano un evidente aumento del rischio. A differenza del vino, però, non era stato possibile evidenziare, sulla base degli studi allora disponibili, nessun rapporto diretto tra quantità consumate di birra e riduzione del rischio vascolare.
Mortalità totale: un parametro oggettivo
per valutare l’effetto globale dell’alcol
A fronte di una protezione ben documentata sul
versante cardiovascolare, il consumo di alcol (a dosi non moderate, in verità) risulta associato, in altri studi, al rischio di altre patologie ed eventi fatali (alcuni tipi di tumore, malattie epatiche, morte prematura per incidenti). È stato avanzato,
quindi, il dubbio su un effetto benefico dell’alcol in
termini di protezione globale della salute. L’analisi della mortalità totale (per qualunque causa) è
sembrata in questo contesto il modo migliore per
valutare la consistenza di tale dubbio. La metaanalisi di 34 studi prospettici10, che coinvolgevano
oltre un milione di soggetti con circa 95 mila eventi mortali, ha mostrato un ruolo protettivo del consumo di alcol per quantità moderate (massimo a 7
grammi, circa un drink al giorno, ma evidenziabile in modo decrescente fino a dosi di circa 40 grammi giornalieri). Per dosi più alte (corrispondenti a
più di 3-4 bicchieri di vino al giorno) i risultati mostrano un aumento del rischio di mortalità. La
stessa meta-analisi ha analizzato l’associazione tra
consumo di alcol e mortalità per tutte le cause, separatamente per uomini e donne, osservando che
non ci sono differenze importanti tra i due sessi
nell’effetto massimo di protezione, mentre le donne raggiungono a dosi più basse il cosiddetto “reversion point”, cioè la dose minima di alcol che non
garantisce più alcun effetto statistico di protezione.
È stato da più parti ipotizzato che la protezione
cardiovascolare associata ad un consumo moderato di alcol sia dovuta in gran parte al confondimento non controllato da parte di fattori diversi,
come l’inserimento nei gruppi di controllo di ex-bevitori o differenze nello stile di vita dei soggetti studiati11,12; per es., è stato suggerito che i bevitori moderati pratichino uno stile di vita più sano rispetto ai non bevitori, con conseguente riduzione del rischio di malattie ischemiche. A questo riguardo,
Mukamal e colleghi hanno mostrato che bere con
moderazione è solo modestamente associato ad un
più sano stile di vita, associazione che ulteriormente si riduce dopo aggiustamento per etnia e livello di istruzione13. Nella meta-analisi summenzionata abbiamo prestato particolare attenzione al
possibile effetto confondente, di vari fattori, confrontando i dati corretti o non corretti estratti dagli stessi studi. Nell’insieme, l’effetto legato ai
maggiori fattori confondenti noti (età, fumo, stato
sociale, abitudini alimentari) ha portato alla riduzione della protezione massima dal 19% al 16%.
S. Costanzo et al.: Rapporto tra consumo di alcolici e mortalità cardiovascolare
Nell’ipotesi pessimistica che confondimenti residui
non apparenti avessero una forza analoga a quella dei confondimenti noti nel diminuire la protezione, si potrebbe presumere che la massima protezione “reale” contro la mortalità totale di consumi moderati di alcol sia abbondantemente superiore al 10%.
La curva dose-risposta (J-curve o L-curve) che
descrive la relazione tra consumo di bevande alcoliche ed eventi cardiovascolari o la mortalità per
tutte le cause, conferma i danni del bere eccessivo,
ma indica anche una potenziale “finestra” di protezione a dosi moderate di consumo di alcol. Più
che una dose ideale da consigliare o addirittura
prescrivere come un farmaco, la meta-analisi indica un intervallo di dosi entro le quali l’assunzione
di alcol resta statisticamente al di sotto del rischio
fissato per gli astemi. Il messaggio per la popolazione generale potrebbe essere riassunto come segue: “Coloro che bevono in eccesso dovrebbero essere fortemente sollecitati a riportare il loro consumo quotidiano nei limiti della finestra di quantità summenzionata, ma gli individui che già consumano regolarmente moderate quantità di alcol
dovrebbero essere incoraggiati a continuare”.
La prevenzione secondaria
Ultimamente, l’attenzione della ricerca è stata
rivolta anche a quella porzione di popolazione già
colpita da un evento cardiovascolare. Un sano stile di vita (non fumare, moderata attività fisica, alimentazione corretta possibilmente secondo gli
orientamenti della dieta mediterranea) gioca un
ruolo importante nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari. Fino a poco tempo fa le
principali linee guida indirizzate ai pazienti cardiovascolari consigliavano di bere alcolici in moderazione, ma queste raccomandazioni erano basate
su giudizi di specialisti o estrapolazioni da studi di
popolazioni che non presentavano una storia clinica di eventi cardiovascolari e/o tumorali. Le linee
guida dell’American Heart Association / American
College of Cardiology (aggiornamento 2006) invitano i pazienti a mantenere uno stile di vita che includa il bere alcolici con moderazione14.
In questo contesto, il nostro gruppo ha da poco
pubblicato una meta-analisi sull’effetto del consumo di alcol sulla mortalità cardiovascolare o per
tutte le cause in pazienti con pregresso evento cardiovascolare15. È una meta-analisi che include 8
studi prospettici e un totale di 16.351 pazienti con
una storia di malattie cardiovascolari (infarto acuto del miocardio, ictus o malattie coronariche).
Per quanto riguarda la prevenzione secondaria
della mortalità cardiovascolare, si è potuto confermare il ruolo protettivo dell’alcol in quantità moderate con un significativo effetto massimo del 22%
(raggiunto a 8 grammi di alcol al giorno), protezione che persiste fino a dosi di circa 26 grammi al
giorno. Per quanto riguarda l’end-point della mortalità per qualunque causa, è stata confermata la
J-curve che descrive la relazione tra consumo di alcol e mortalità globale (protezione massima del
18%, raggiunta a 5-10 grammi di alcol al giorno).
Risultati analoghi si sono osservati nell’analisi di
sottogruppi limitati al genere maschile e a pazienti arruolati dopo un infarto acuto del miocardio.
Nel confronto delle due J curve (mortalità cardiovascolare verso mortalità globale) non si è osservata alcuna differenza significativa. Poiché nei pazienti con precedente evento cardiovascolare la
principale causa di morte è generalmente un secondo evento cardiovascolare fatale, la riduzione
prevalente del rischio cardiovascolare da parte di
un consumo moderato di alcol potrebbe non essere
sostanzialmente modificata da eventi fatali meno
frequenti, non dovuti a patologie cardiovascolari.
Pur non disponendo attualmente di dati sufficienti sulla prevenzione secondaria da alcol nelle donne, è prudente ritenere che le pazienti con pregresso evento cardiovascolare, analogamente alle
donne sane, possano bere moderatamente (a dosi
tuttavia minori rispetto a quelle consigliate per gli
uomini).
Molti farmaci possono essere co-metabolizzati
con l’alcol, potenzialmente alterando l’assorbimento, la distribuzione o il metabolismo dell’alcol,
del farmaco o di entrambi e condizionando l’effetto terapeutico o avverso di questi ultimo. Alcol e
farmaci interagiscono in una varietà di situazioni
che si differenziano in base ai tempi del consumo di
alcol e farmaci e secondo l’abitudine al bere (quantità, frequenza). La maggior parte di queste interazioni avviene comunque in individui che abusano con l’alcol16-18. La US Food and Drug Administration avverte che i pazienti con pregresso evento cardiovascolare che bevono più di 3 drink al giorno dovrebbero essere avvisati circa il rischio di
emorragia associato ad un abuso di alcol durante
l’assunzione di aspirina19.
Una recente meta-analisi ha mostrato che il
“binge drinking” (o il bere grandi quantità di alcol
in poco tempo) si associa ad un aumento del rischio
di malattie cardiovascolari20. Un paziente con patologie cardiovascolari, che risulta essere un bevitore “binge” (se consuma in un’unica occasione 3 o
più “dosi” di bevande alcoliche), presenta un rischio più elevato (circa il doppio) di mortalità, o
cardiovascolare o per tutte le cause, rispetto ad un
bevitore regolare e moderato21.
È opportuno sottolineare che gli studi epidemiologici osservazionali su consumo di alcol e salute, sia retrospettivi che prospettici, possono avere
limitazioni legate al disegno dello studio, alle caratteristiche della popolazione esaminata, ad un
non corretto controllo dei fattori confondenti che
possono rendere poco attendibili i dati ottenuti.
Studi clinici d’intervento, controllati e randomizzati (clinical trials), per valutare l’efficacia o il
danno del consumo di alcol in soggetti sani o pazienti potrebbero offrire in teoria una risposta migliore e più solida ai quesiti discussi in questo articolo, ma sono difficili da realizzare e pongono problemi etici non facilmente risolvibili22.
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Qualche consiglio pratico
Ad un paziente con patologia cardiovascolare
che sia un bevitore non moderato o irregolare deve
essere consigliato di astenersi o almeno di ridurre
il consumo di bevande alcoliche, riportandolo nei
limiti delle “finestre” di protezione indicate dalle
meta-analisi qui descritte.
In assenza di controindicazioni, un paziente
cardiovascolare che già beva in modo regolare e
moderato, (un “drink” al giorno se donna o due
“drink” al giorno se uomo), deve essere incoraggiato a continuare, considerando questa abitudine come una componente di uno stile di vita corretto e di
una dieta cardio-protettiva associata ad un appropriato apporto energetico.
Al momento attuale, riteniamo che ad un paziente cardiovascolare astemio non debba essere
né consigliato, né tantomeno “prescritto” di iniziare a bere per guadagnare salute. Questo paziente
tuttavia deve essere correttamente informato dei
potenziali vantaggi per la sua salute di una regolare abitudine al bere alcol in quantità moderate.
Bibliografia
1. Renaud S, De Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets,
and the French paradox for coronary heart disease.
Lancet 1992; 339: 1523-6.
2. Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer
MJ. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids
and haemostatic factors. BMJ 1999; 319: 1523-8.
3. Estruch R, Sacanella E, Badia E, et al. Different effects of red wine and gin consumption on inflammatory biomarkers of atherosclerosis: a prospective randomized crossover trial: effects of wine on inflammatory markers. Atherosclerosis 2004; 175: 117-23.
4. Di Castelnuovo A, Costanzo S, di Giuseppe R, de Gaetano G, Iacoviello L. Alcohol consumption and cardiovascular risk: mechanisms of action and epidemiologic perspectives. Future Cardiol 2009; 5: 467-77.
5. Crescente M, Jessen G, Momi S, et al. Interactions of
gallic acid, resveratrol, quercetin and aspirin at the
platelet cyclooxygenase-1 level. Functional and modelling studies. Thromb Haemost 2009; 102: 336-46.
6. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, et al. Diet and
lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association
Nutrition Committee. Circulation 2006; 114: 82-96.
7. Report of the Dietary Guidelines Advisory Committee on the Dietary Guidelines for Americans 2010
http://www.cnpp.usda.gov/DGAs2010-DGACReport.htm Accesso: 8 novembre 2010.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Simona Costanzo
Università Cattolica del Sacro Cuore
Centro di Ricerca e Formazione ad Alta Tecnologia
nelle Scienze Biomediche “Giovanni Paolo II”
Laboratorio di Epidemiologia Genetica e Ambientale
Largo Agostino Gemelli, 1
86100 Campobasso
E-mail: [email protected]
8. Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavorncharoensap
M, Teerawattananon Y, Patra J. Global burden of
disease and injury and economic cost attributable to
alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;
373: 2223-33.
9. Di Castelnuovo A, Rotondo S, Iacoviello L, Donati
MB, de Gaetano G. Meta-analysis of wine and beer
consumption in relation to vascular risk. Circulation
2002;105: 2836-44.
10. Di Castelnuovo A, Costanzo S, Bagnardi V, Donati
MB, Iacoviello L, de Gaetano G. Alcohol dosing and
total mortality in men and women: an updated metaanalysis of 34 prospective studies. Arch Intern Med
2006; 166: 2437-45.
11. Jackson R, Broad J, Connor J, Wells S. Alcohol and
ischaemic heart disease: probably no free lunch.
Lancet 2005; 366: 1911e2.
12. Naimi TS, Brown DW, Brewer RD, et al. Cardiovascular risk factors and confounders among nondrinking and moderate-drinking U.S. adults. Am J
Prev Med 2005; 28: 369e73.
13. Mukamal KJ, Ding EL, Djousse L. Alcohol consumption, physical activity, and chronic disease risk
factors: a population- based cross-sectional survey.
BMC Public Health 2006; 6: 118.
14. Smith SC, Allen J, Blair SN, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease:
2006 update. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2130-9.
15. Costanzo S, Di Castelnuovo A, Donati MB, Iacoviello L, de Gaetano G. Alcohol consumption and
mortality in patients with cardiovascular disease:
a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 133947.
16. Costanzo S, Di Castelnuovo A, Donati MB, Iacoviello L, de Gaetano G. Cardiovascular and overall mortality risk in relation to alcohol consumption in patients with cardiovascular disease. Circulation 2010;
121: 1951-9.
17. Moore AA, Whiteman EJ, Ward KT. Risks of combined alcohol/medication use in older adults. Am J
Geriatr Pharmacother 2007; 5: 64-74.
18. Weathermon R, Crabb DW. Alcohol and medication
interactions. Alcohol Res Health 1999; 23: 40-54.
19. http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/QuestionsAnswers/ucm071879.htm Accesso:
8 novembre 2010.
20. Bagnardi V, Zatonski W, Scotti L, La Vecchia C, Corrao G. Does drinking pattern modify the effect of alcohol on the risk of coronary heart disease? Evidence
from a meta-analysis. J Epidemiol Community
Health 2008; 62: 615-9.
21. Mukamal KL, Maclure M, Muller JE, Mittleman
MA. Binge drinking and mortality after acute myocardial infarction. Circulation 2005; 112: 3839-45.
22. de Lorgeril M, Salen P. Wine, alcohol and cardiovascular risk: open issue. J Thromb Haemost 2004; 2:
2047-8.