Prevalenza e incidenza dell`infezione da HPV nel mondo ITALIAN

JPH - Year 7, Volume 6, Number 2, Suppl. 2, 2009
ITALIAN
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Prevalenza e incidenza dell’infezione da HPV nel mondo
Il papillomavirus umano (HPV) è considerato
l’agente eziologico responsabile delle forme di
infezioni sessualmente trasmesse più frequenti
nella popolazione generale. Si stima, infatti, che
oltre il 75% delle donne sessualmente attive risulti
positiva all’infezione da HPV almeno una volta
nella propria vita. Studi epidemiologici condotti
negli USA hanno evidenziato che ogni anno si
registrano più di 6.2 milioni di casi di infezione da
HPV [1]. Secondo un recente studio, il 26.8% delle
donne statunitensi fra 14 e 59 anni risulta positivo
all’HPV, vale a dire 24.9 milioni di donne in tutto il
Paese [2].
In Europa la prevalenza dell’infezione da HPV in
donne sane (in assenza di alterazioni citologiche a
carico dell’apparato genitale) è pari a 14% e il
tasso di incidenza risulta pari a 7%, con 16 milioni
di nuovi casi ogni anno in una popolazione di 230
milioni di persone [3].
A livello mondiale, si stima che la prevalenza di
infezioni genitali da HPV nella popolazione
femminile vari dal 2% al 44%, con la più bassa
prevalenza in Vietnam e la più alta in Senegal [4].
L’ampio range di variazione della prevalenza è
spiegato, oltre che dalla sensibilità dei differenti
metodi di ricerca del DNA del virus utilizzati nei
diversi Paesi, dalla differente distribuzione
geografica dell’infezione e dalla differente
distribuzione dell’infezione nelle diverse fasce
d’età delle popolazioni in studio.
Un’importante meta-analisi, che è stata
effettuata analizzando 78 studi condotti in diversi
Paesi del mondo (Figura 1), ha evidenziato che la
prevalenza grezza di HPV complessivamente
considerata è risultata pari a 10.0%. Nei Paesi
dell’Africa orientale sono stati registrati i più
elevati valori di prevalenza (31.6%; IC95%: 29.5–
33.8%). Al contrario, i valori più bassi sono
risultati quelli dei Paesi del Sud-Est Asiatico (6.2%;
IC95%: 5.5–7.0%), seguiti dai Paesi dell’Europa
meridionale (6.8%; IC95%: 5.7–7.2%) [5].
Distribuzione per fasce di età
È ormai ampiamente dimostrato che la
prevalenza dell’infezione da HPV varia con l’età.
Gran parte degli studi, infatti, riporta una relazione
di tipo inverso tra la prevalenza dell’infezione e
l’età, soprattutto nei Paesi industrializzati. Il picco
Figura 1. Prevalenza dell’infezione da HPV nel mondo. La stima è basata sulla meta-analisi di 78 studi.
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di prevalenza dell’infezione, infatti, è registrato
nella popolazione di giovani donne sessualmente
attive di età < 25 anni. In USA, si stima che il 74%
delle infezioni si manifestino in donne di età
compresa tra 15 e 24 anni. La prevalenza decresce,
invece, nella fascia d’età compresa tra 35-54 anni,
probabilmente per lo sviluppo di un’immunità
specifica contro l’HPV in grado di prevenire
successive infezioni [1]. Studi recenti hanno
evidenziato, tuttavia, un secondo picco nella
prevalenza dell’infezione in donne in età peripost-menopausale. Tuttavia, le motivazioni che
spiegherebbero questo secondo picco di
prevalenza sono ancora incerte. In particolare,
sono stati ipotizzati tre possibili meccanismi: la
riattivazione di infezioni latenti conseguenti alla
perdita di specificità dell’immunità acquisita,
l’acquisizione di nuove infezioni in seguito al
contatto con nuovi partners o l’effetto coorte
ascrivibile anche ai cambiamenti nelle abitudini
sessuali verificatisi negli ultimi anni, che può avere
esposto all’infezione nuove coorti di età [6].
Tipi di HPV
L’HPV è caratterizzato da un’ampia variabilità
genetica, per cui è possibile distinguere diversi
“tipi” di HPV. Ad oggi sono stati identificati più di
120 diversi tipi di HPV e circa 40 sono associati a
infezioni dell’apparato genitale. Nella maggior
parte dei casi (70-90%), l’infezione da HPV è
autolimitante e transitoria, poiché il virus viene
eliminato dalla risposta immunitaria attivata
dall’organismo. Quando ciò non accade, però, la
storia naturale dell’infezione evolve in infezione
persistente e, in base al tipo di virus infettante,
l’infezione può progredire in lesioni a carattere
benigno o in lesioni precancerose e cancerose. In
base al potenziale potere oncogeno dei diversi tipi
di HPV, questi sono convenzionalmente classificati
in due grandi gruppi: a basso rischio oncogeno
(convenzionalmente denominati low-risk) e ad
alto rischio oncogeno (convenzionalmente
denominati high-risk). A questi macro gruppi, si
affiancano due piccoli gruppi definiti a probabile
rischio oncogeno e a rischio indeterminabile [7].
La Tabella 1 riassume la classificazione dei più
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comuni tipi di HPV.
I tipi di HPV a basso rischio sono responsabili
dell’insorgenza di lesioni neoplastiche benigne,
quali i condilomi anogenitali e sono
frequentemente associati a lesioni squamose
intaepiteliali (SIL) e neoplasie intraepiteliali della
cervice di basso grado (CIN-I); i tipi ad alto rischio,
invece, sono associati al cancro della cervice
uterina, oltre che al cancro del pene, della vulva,
della vagina e dell’ano.
Prevalenza e incidenza dell’infezione da HPV in
Italia
Molteplici studi di prevalenza e incidenza delle
infezioni da HPV sono stati condotti in Italia,
sebbene riportino risultati spesso differenti, anche
a causa dell’eterogeneità delle popolazioni
studiate. Uno studio condotto a Torino arruolando
1.013 donne nell’ambito del programma
organizzato di screening per il cancro della
cervice uterina (di età compresa tra 25-70 anni),
ha evidenziato che la prevalenza dell’infezione da
HPV nella popolazione femminile è pari a 8.8%
(9.5% se standardizzata in base ai dati di
composizione della popolazione mondiale).
Nell’1.1% dei casi di infezione è stato identificato
più di un tipo di HPV. Nel 7.1% dei casi è stato
identificato un tipo di HPV ad alto rischio. In
particolare, il 36.2% dei casi era associato a
infezioni da HPV 16.
Lo studio sulla prevalenza dell’infezione in
relazione alle diverse fasce di età della
popolazione ha confermato i dati internazionali: la
prevalenza è risultata più elevata, infatti, per le
donne di età compresa tra 25-39 anni (13-14%)
con andamento decrescente all’aumentare
dell’età (pari a 11.5% per le donne di età
compresa tra 40-44 anni e 5% per le donne di età
> 45 anni) [8]. Un limite rilevante dello studio di
Ronco et al. è rappresentato dal fatto che, essendo
inserito nell’ambito del programma di screening
per il cancro della cervice uterina, indicato per le
donne di età > 25 anni, non permette di avere dati
di prevalenza dell’infezione per le giovani donne
di età < 25 anni.
Uno studio è stato condotto da Ammatuna et al.
Tabella 1. Classificazione dei tipi di HPV in relazione all’oncogenicità.
(adattata da Baseman JG et al. Journal of Clinical Virology 2005) [7].
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nell’ambito di programmi di screening effettuati
in 6 centri della regione Sicilia. Nello studio sono
state arruolate 1.006 giovani donne di età
compresa tra 18 e 25 anni. La prevalenza
dell’infezione da HPV nelle giovani donne in
questa fascia di età è risultata pari a 24.13%. In
particolare, la positività ai tipi di HPV ad alto
rischio è risultata pari a 18.12%. Tra questi, il tipo
di HPV più diffuso è risultato l’HPV 16 (18.6%),
seguito dal 53 (11.2%) e dal 62 (9.9%). Inoltre,
l’indagine citologica ha evidenziato 29 casi di
displasia della cervice uterina (2.89%), 7 SIL e 22
ASCUS. In particolare, 6 casi di SIL e 15 casi di
ASCUS sono risultati associati a tipi di HPV ad alto
rischio (Figura 2) [9].
Nel periodo compreso tra il 1992-1993, presso
l’Istituto per la Ricerca sul Cancro di Genova, è
stato eseguito uno studio su 514 donne di età
media pari a 51 anni. In questa popolazione la
prevalenza dell’infezione da HPV è risultata pari a
15.9%. I tipi di HPV più frequenti sono stati, in
ordine di frequenza decrescente: HPV 16 (57.5%),
HPV 18 (36.3%), HPV 33 (8.8%) e HPV 6/11 (5%).
Tre pazienti sono risultate portatrici di lesioni
squamose (LSIL e HSIL): tutte sono risultate HPV
positive, due per il tipo HPV 16, una per i tipi HPV
18 e 33 [10].
In uno studio condotto presso gli Spedali Civili
di Brescia sono state reclutate 1.500 donne di età
compresa tra 18 e 63 anni tra le pazienti che
avevano eseguito una visita ginecologica di
routine nel periodo compreso tra il 2002 e il 2003:
97 donne (6.6%) sono risultate positive all’HPVDNA.Ancora una volta il tipo di HPV più frequente
è risultato l’HPV 16 (27%), seguito dall’HPV 31
(19.5%), HPV 6 (9%) e HPV 58 (8%) [11].
Risultati preliminari di uno studio condotto
presso l’IRCCS Ospedale Oncologico di Bari
hanno evidenziato che il 30.4% delle donne
entrate a far parte dello studio sono risultate
positive all’HPV DNA. In particolare, è risultato
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positivo al virus il 66.7% delle donne di età < 35
anni. L’HPV 16 è risultato il tipo di virus più
frequente, insieme ai tipi HPV 31, HPV 51 e HPV
58 [12].
Uno studio condotto, invece, su 1.335 donne
risultate affette da anomalie citologiche ai test di
screening per il cancro della cervice uterina,
effettuati presso l’Ospedale S. Bartolo di Vicenza,
ha evidenziato che il 35.3% era positivo. Di queste,
il 13.6% è risultato positivo all’HPV 16, il 3.9%
all’HPV 31 e all’HPV 58, il 2.3% all’HPV 6 [13].
Utilizzando i dati di prevalenza riportati dai
diversi studi effettuati in Italia, l’Istituto di Igiene
dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
ha effettuato un’analisi pooled della prevalenza
dell’infezione da HPV in Italia. Nella popolazione
di donne con citologia normale, la prevalenza
pooled dell'infezione è risultata pari a 19.17%
(IC95%: 10-30%); considerando, invece, le
popolazioni di donne con anomalie citologiche, la
prevalenza pooled dell’infezione è risultata pari a
60% (IC95%: 40%-80%). Non è stato possibile,
invece, calcolare la prevalenza per le diverse fasce
d’età a causa della diversità di classi di età
considerate nei diversi studi.
HPV e condilomi anogenitali
Le infezioni indotte dagli HPV a basso rischio
oncogeno sono responsabili di una rilevante
morbilità e si associano ad elevati valori di spesa,
dipendenti dal management delle lesioni.
I tipi di HPV a basso rischio sono raramente
associati con il cancro ma hanno comunque un
grosso impatto sulla salute umana, poiché sono
responsabili dell’insorgenza di condilomi
anogenitali (o verruche) e lesioni genitali di basso
grado. Le verruche genitali esterne sono, infatti, in
gran parte il risultato di infezioni da HPV 6 e 11;
quasi il 90% dei condilomi è associato a HPV 6, il
30% a HPV 11.
I condilomi genitali umani costituiscono una
Figura 2. Prevalenza di tipi virali ad alto (HR) e basso (LR) rischio [9].
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patologia molto frequente e in continuo aumento
nella popolazione sessualmente attiva. Dati
raccolti negli USA evidenziano che il tasso di
incidenza è aumentato da 118 casi per 100.000
anni-persona a rischio nel 1998 a 205 casi per
100.000 anni-persona a rischio nel 2001 [14].
Attualmente si stima che circa 1.4 milioni (1%)
di americani soffra di condilomi con 500.000 - 1
milione di nuovi casi l’anno [15].
Uno studio condotto consultando 78 ginecologi
provenienti da tutta Italia ha evidenziato che nel
2005 il tasso di incidenza dei condilomi nella
popolazione femminile italiana era pari a 4,3 casi
per 1.000 donne, mentre la prevalenza stimata era
pari a 6,0 casi per 1.000. Questo corrisponde a
84.681 nuovi casi e 118.160 casi di condilomi
genitali nel 2005 nella popolazione femminile di
età 15-64 anni. L’incidenza e la prevalenza stimata
nella popolazione maschile sono risultate
rispettivamente pari a 4,7 e 7,6 casi per 1.000
uomini [16].
Se comparate con i dati internazionali, queste
stime risultano più elevate. Questo può essere
spiegato in parte dai limiti epidemiologici dello
studio e dal fatto che i ginecologi inclusi nello
studio possono avere sottostimato la popolazione
totale di donne da loro visitate, determinando così
una sovrastima dell’incidenza.
Anche se le lesioni genitali benigne possono
risolversi spontaneamente, spesso necessitano di
trattamenti specifici. Gli attuali trattamenti,
tuttavia, sono spesso lunghi e inefficaci a causa del
numero relativamente alto di casi di recidive e di
resistenza al trattamento, che comporta ripetute
visite e genera un notevole impatto economico
[14, 17-20]. I giovani adulti sono più spesso i
soggetti che necessitano di cure specifiche [14].
Questo tipo di lesioni, inoltre, ha un elevato
impatto psicologico e psicosessuale sui soggetti
affetti.
HPV e cancro della cervice
L’evidenza scientifica negli ultimi 20 anni
indica chiaramente che specifici tipi di HPV
rappresentano la causa centrale e necessaria
per lo sviluppo del cervicocarcinoma. Il
carcinoma della cervice uterina è, infatti, il
primo
cancro
a
essere
riconosciuto
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come
totalmente riconducibile ad un’infezione. L’HPV
DNA è presente, infatti, nel 99.7% dei reperti
istologici, supportando fortemente la relazione
fra infezione da HPV e cancro della cervice
uterina.
Le Figure 3 e 4 e la Tabella 2 illustrano i dati di
prevalenza cumulativa dei più comuni tipi di HPV
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nei casi di cancro della cervice uterina in
relazione ai differenti tipi istologici (carcinoma a
cellule squamose e adenocarcinoma) e nelle
donne con citologia normale. Oltre l’85% dei casi
di carcinoma squamocellulare è associato ai tipi di
HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52 e 58; il 94% dei casi di
adenocarcinoma è associato ai tipi di HPV 16, 18,
45, 59 e 33. In particolare l’HPV 16 è risultato
presente in più del 50% dei casi di carcinoma
squamocellulare, mentre
l’HPV
18
è
responsabile di circa il 36% dei casi di
adenocarcinoma [4, 21].
Il cancro della cervice uterina rappresenta il
secondo tumore più frequente nelle donne a
livello mondiale ed il primo in gran parte dei Paesi
in via di sviluppo (Figura 5).
Nel 2002 sono stati stimati approssimativamente
493.000 nuovi casi di cancro della cervice uterina
in tutto il mondo, l’80% dei quali registrati nei
paesi in via di sviluppo, e 274.000 decessi dovuti a
tale patologia [22].
L’introduzione di metodiche di diagnosi
precoce di lesioni precancerose (Pap-test) e
l’organizzazione di programmi organizzati di
screening ha determinato un importante
riduzione dell’incidenza di questa patologia. Quasi
certamente l’ampia variabilità geografica dei tassi
di incidenza di malattia è dovuta al minore
sviluppo di programmi di screening e di diagnosi
precoce di malattia proprio nei paesi in via di
sviluppo.
HPV e cancro della cervice in italia
I dati italiani relativi all’epidemiologia del
cancro della cervice uterina derivano, in
maggioranza, dai registri tumori attivi sul
territorio nazionale. Questi, tuttavia, non sono
omogeneamente distribuiti su tutto il territorio. I
dati che ne derivano, pertanto, sono parziali. I dati
raccolti dall’Associazione Italiana Registro Tumori
(AIRT) evidenziano che nel periodo 1998-2002 i
casi di carcinoma della cervice uterina hanno
rappresentato 1.6% dei nuovi casi di tumore nella
popolazione femminile, con una mortalità pari a
0.6% di tutte le cause di morte per tumore nelle
donne. Il tasso di incidenza annuale è risultato pari
a 9.8 casi per 100.000 (Figura 6). È stato stimato
che in Italia ogni anno sono diagnosticati in media
3.418 nuovi casi di carcinoma invasivo della
cervice [22]. In relazione alla mortalità per questa
patologia, nel 2002 sono stati registrati 370
decessi dovuti al cancro della cervice uterina a cui
bisogna aggiungere una parte dei 1.756 decessi
dovuti a cancro dell’utero non diversamente
specificato. In base a questi dati, il rischio di avere
il cancro della cervice uterina nel corso della
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Figura 3. Prevalenza cumulativa mondiale dei più comuni tipi di HPV in relazione ai differenti tipi istologici di cancro della cervice
uterina (carcinoma a cellule squamose e adenocarcinoma) e nelle donne con citologia normale [4].
Figura 4. Distribuzione della frequenza tipo-specifica di tipi di HPV in 9.494 casi di cervicocarcinoma a cellule squamose (SCC) e in
1.949 casi di carcinoma adeno/adenosquamoso (ADC) [21].
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Tabella 2. Confronto della distribuzione dei tipi di HPV nel carcinoma a cellule squamose (SCC) e nelle lesioni cervicali di alto
grado (HSIL) [21].
1La
prevalenza tipo-specifica include infezioni singole o multiple.
di prevalenza corretto per continenti. CI = Intervallo di confidenza.
2Rapporto
Figura 5. Tassi di incidenza del cancro della cervice uterina standardizzati per età [22]. (Adattata da Parkin DM et al. 2006 [23]).
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Figura 6. Relazione tra prevalenza dell’infezione da HPV e incidenza del cervicocarcinoma [24].
propria vita per una donna italiana è stato stimato
pari a 6.2‰ (1 caso ogni 161 donne), mentre il
rischio cumulativo di morire per tale patologia è
risultato pari a 0.8‰ [24].
Altre patologie neoplastiche associate all’HPV
I diversi tipi di HPV sono associati a numerose
altre patologie. In Tabella 3 sono riassunte le
patologie associate all’HPV, specificando i tipi di
HPV implicati e i dati di prevalenza riportati in
letteratura. I dati di prevalenza riportati in tabella
evidenziano un’ampia variabilità. L’associazione
tra HPV e patologie diverse dal cancro della
cervice uterina è ancora poco studiata e i dati
della letteratura sono spesso molto eterogenei tra
di loro, anche in relazione alla complessità
genetica dei tipi di HPV e alle diverse metodiche
utilizzate per l’identificazione dei diversi tipi di
HPV nelle lesioni studiate.
Tumori ano-genitali
L’HPV è responsabile dell’insorgenza di tumori a
carico della vulva in una percentuale variabile tra
il 30 e l’86%. Tale patologia colpisce
prevalentemente
le
giovani
donne,
particolarmente se con storia clinica di condilomi
genitali [25].
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Inoltre, l’HPV è risultato associato all’80% dei
casi di carcinoma in situ della vagina e al 60% dei
carcinomi invasivi, con una maggior frequenza
dell’HPV 16 [26].
Nell’uomo, l’HPV è associato al 90% dei casi di
displasia e al 42% dei casi di carcinoma del pene.
La Tabella 4 riassume i dati riportati dai più
importanti studi effettuati per valutare
l’associazione tra cancro del pene e l’HPV. Il tipo
di HPV più frequente è risultato l’HPV 16.
L’HPV è considerato il più importante agente
eziologico del cancro dell’ano [28]. L’HPV è
presente, infatti, nell’86%-100% dei tumori anali e
perianali, con un’associazione quasi paragonabile
a quella con il cancro della cervice uterina [25].
Tumori della cute
L’HPV è associato alle forme di carcinoma a
cellule squamose della cute. L’HPV è presente nel
50% dei casi in soggetti immunocompetenti e nel
90% dei casi in soggetti immunocompromessi. I
tipi di HPV più frequentemente associati sono
l’HPV 5 e 8 [29].
Tumori della testa e del collo
L’HPV si riscontra nel 10-20 % dei casi di cancro
della cavità orale e del laringe [25]. I tipi di HPV
più frequentemente associati sono l’HPV 16,
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Tabella 3. Patologie associate ai vari tipi di HPV.
Tabella 4. Associazione tra cancro del pene e HPV. (Adattata da Rubin MA, et al. 2001 [27]).
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mentre sono meno frequenti il 18, il 6 e l’11.
In una specifica forma di cancro della cavità
orale, il cancro della tonsilla, la positività all’HPV è
pari al 50% [25].
L’HPV 16 e 18 sono, inoltre, frequentemente
associati al carcinoma dei seni paranasali. L’HPV
57 è presente, invece, nei papillomi [25].
I primi studi effettuati per studiare
l’associazione tra HPV e cancro dell’esofago
dimostravano un’elevata associazione tra HPV e
questa patologia (uno studio caso-controllo
scandinavo riporta un aumento del rischio pari a
6-14 volte in soggetti HPV 16+). Tuttavia, studi
successivi effettuati dagli stessi ricercatori hanno
mostrato che aggiustando per consumo di alcool
e fumo di sigaretta l’associazione non era più
presente.
Diversi ricercatori hanno suggerito che il ruolo
dell’HPV nella patogenesi del cancro dell’esofago
è differente a seconda delle diverse zone
geografiche [30]. L’istotipo maggiormente
associato alla presenza di HPV è quello a cellule
squamose.
Dati contrastanti sono riportati, invece, in
relazione all’eziopatogesi dell’HPV nei tumori
dell’ovaio, della prostata, della vescica, dell’uretra,
della congiuntiva, del colon e della mammella.
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CAPITOLO 1