Scompenso cardiaco: una speranza dall` inibizione dell
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Scompenso cardiaco: una speranza dall` inibizione dell
Scompenso cardiaco: una speranza dall ’inibizione dell’endopeptidasi dallo studio PARADIGM-HF dell’angiotensina e Il messaggio È ancora uno studio in fase 2, ma il NEJM ha ritenuto opportuno pubblicare i risultati del PARADIGM–HF (*), che ha valutato, in un confronto con l’enalapril, l’efficacia e la sicurezza di impiego del LCZ696 (**) nel trattamento di pazienti con scompenso cardiaco ( classe II, III, IV) con frazione di eiezione ridotta (< 40%). Questo nuovo farmaco inibisce sia l’angiotensina, col valsartan, sia la neprilisina, una endopeptidasi che degrada alcuni peptidi vasoattivi endogeni, col sacubitril: l’inibizione di questa endopeptidasi aumenta i livelli dei peptidi vasoattivi e quindi compensa l'iperattivazione neuro-ormonale tipica dello scompenso cardiaco. Lo studio, effettuato su circa 8.500 pazienti è stato interrotto dopo due anni per motivi etici, considerato il vantaggio troppo evidente del LCZ696 nei confronti dell’enalapril sull’end point primario (composito di morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) (*) PARADIGM-HF: Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (**) LCZ696: sacubitril (AHU377: inibitore della neprilisina )+ valsartan Per approfondire Premessa per chi non ricordasse bene: La neprilisina appartiene alla famiglia delle endopeptidasi, da tempo è comparse sull’orizzonte cardiovascolare con risultati controversi (l’omapatrilat era stato ritirato dal commercio per un’insostenibile incidenza di angioedema, per esempio. Non parliamo poi dell’associazione endopeptidasi con enalapril…). Nella figura 1 vengono sintetizzate le azioni delle endopeptidasi e nella figura 2 cosa avviene con la loro inibizione. Figura 1 (Giuliano Pinna) Figura 2 (Giuliano Pinna): bloccando le endopeptidasi non si ha degradazione delle bradikinine che possono continuare ad esercitare la loro azione vasodilatatrice (ma ad esse è legato il rischio di angioedema). LCZ696, che è costituito nell’inibitore della neprolisina sacubitril (AHU377) e dall’ARB valsartan, è stato studiato per minimizzare i rischi di angioedema. Tornando allo studio PARADIGM-HF, ricordiamo che ha reclutato 8.442 pazienti con scompenso cardiaco a FE ridotta, che sono stati suddivisi random in due gruppi: 1. 4.187 hanno ricevuto LCZ696 (alla dose di 200 mg due volte al giorno) 2. 4.212 hanno ricevuto enalapril (alla dose di 10 mg due volte al giorno). Entrambi i farmaci sono stati aggiunti alla terapia in atto. End point primario: composito di morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (con disegno statistico di potenza tale da rilevare una differenza nei tassi di morte per cause cardiovascolari) Dopo un follow-up mediano di 27 mesi lo studio è stato interrotto precocemente perché secondo le regole pre-specificate era stato superato il confine di un vantaggio schiacciante del LCZ696 sull’ enalapril. Al momento della chiusura dello studio, infatti, l'endpoint primario si era verificato nel: • 21.8 % (914) dei pazienti del gruppo LCZ696 • 26.5 % (1117) dei pazienti del gruppo enalapril (HR nel gruppo LCZ696: 0.80 , 0.73-0.87. P <0.001; 95% CI la mortalità totale si è verificata nel: • 17.0% (711) dei pazienti in trattamento con LCZ696 • 19.8% (835) dei pazienti in trattamento con enalapril (HR nel gruppo LCZ696: 0.84, 95% CI, 0.76-0.93. P <0.001); la mortalità per cause cardiovascolari nei 1.546 pazienti deceduti si è verificata nel: • 13.3% (558) di quelli nel gruppo LCZ696 • 16.5% (693) di quelli nel gruppo enalapril (HR nel gruppo LCZ696 di 0.80, 95% CI, 0.71-0.89. P <0.001). Inoltre LCZ696 ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 21% (P <0.001) i sintomi e le limitazioni fisiche correlate all’ insufficienza cardiaca (P = 0.001) l’insufficienza renale, l’iperkaliemia e la tosse. Vi sono state comunque in proporzioni maggiori ipotensione ed episodi seppure non gravi di angioedema. Nell’editoriale di accompagnamento si sottolinea che quanto emerso dallo studio può rappresentare una speranza aggiuntiva per i pazienti con insufficienza cardiaca, perché i risultati positivi osservati in PARADIGMA-HF possono applicarsi a un ampio spettro di pazienti, anche quelli che stanno attualmente ricevendo la migliore terapia possibile Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure John J.V. McMurray et al for the PARADIGM-HF Investigators and Committees NEJM August 30, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1409077 Marco Grandi Giuliano Pinna Keywords: endopetidasi inibitori, sacubitril, valsartan, ARBs