Scompenso cardiaco: una speranza dall` inibizione dell

Scompenso
cardiaco:
una
speranza
dall ’inibizione
dell’endopeptidasi dallo studio PARADIGM-HF
dell’angiotensina
e
Il messaggio
È ancora uno studio in fase 2, ma il NEJM ha ritenuto opportuno pubblicare i risultati del
PARADIGM–HF (*), che ha valutato, in un confronto con l’enalapril, l’efficacia e la sicurezza di
impiego del LCZ696 (**) nel trattamento di pazienti con scompenso cardiaco ( classe II, III, IV)
con frazione di eiezione ridotta (< 40%).
Questo nuovo farmaco inibisce sia l’angiotensina, col valsartan, sia la neprilisina, una
endopeptidasi che degrada alcuni peptidi vasoattivi endogeni, col sacubitril: l’inibizione di
questa endopeptidasi aumenta i livelli dei peptidi vasoattivi e quindi compensa l'iperattivazione
neuro-ormonale tipica dello scompenso cardiaco.
Lo studio, effettuato su circa 8.500 pazienti è stato interrotto dopo due anni per motivi etici,
considerato il vantaggio troppo evidente del LCZ696 nei confronti dell’enalapril sull’end point
primario (composito di morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza
cardiaca)
(*) PARADIGM-HF: Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin
Inhibitor] with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure
Trial
(**) LCZ696: sacubitril (AHU377: inibitore della neprilisina )+ valsartan
Per approfondire
Premessa per chi non ricordasse bene:
La neprilisina appartiene alla famiglia delle endopeptidasi, da tempo è comparse sull’orizzonte
cardiovascolare con risultati controversi (l’omapatrilat era stato ritirato dal commercio per
un’insostenibile incidenza di angioedema, per esempio. Non parliamo poi dell’associazione
endopeptidasi con enalapril…). Nella figura 1 vengono sintetizzate le azioni delle endopeptidasi
e nella figura 2 cosa avviene con la loro inibizione.
Figura 1 (Giuliano Pinna)
Figura 2 (Giuliano Pinna):
bloccando le endopeptidasi non si ha degradazione delle bradikinine che possono continuare
ad esercitare la loro azione vasodilatatrice (ma ad esse è legato il rischio di angioedema).
LCZ696, che è costituito nell’inibitore della neprolisina sacubitril (AHU377) e dall’ARB
valsartan, è stato studiato per minimizzare i rischi di angioedema.
Tornando allo studio PARADIGM-HF, ricordiamo che ha reclutato 8.442 pazienti con scompenso
cardiaco a FE ridotta, che sono stati suddivisi random in due gruppi:
1. 4.187 hanno ricevuto LCZ696 (alla dose di 200 mg due volte al giorno)
2. 4.212 hanno ricevuto enalapril (alla dose di 10 mg due volte al giorno).
Entrambi i farmaci sono stati aggiunti alla terapia in atto.
End point primario: composito di morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per
insufficienza cardiaca (con disegno statistico di potenza tale da rilevare una differenza nei tassi
di morte per cause cardiovascolari)
Dopo un follow-up mediano di 27 mesi lo studio è stato interrotto precocemente perché
secondo le regole pre-specificate era stato superato il confine di un vantaggio schiacciante del
LCZ696 sull’ enalapril.
Al momento della chiusura dello studio, infatti,
l'endpoint primario si era verificato nel:
• 21.8 % (914) dei pazienti del gruppo LCZ696
• 26.5 % (1117) dei pazienti del gruppo enalapril (HR nel gruppo LCZ696: 0.80 ,
0.73-0.87. P <0.001;
95% CI
la mortalità totale si è verificata nel:
• 17.0% (711) dei pazienti in trattamento con LCZ696
• 19.8% (835) dei pazienti in trattamento con enalapril (HR nel gruppo LCZ696: 0.84,
95% CI, 0.76-0.93. P <0.001);
la mortalità per cause cardiovascolari nei 1.546 pazienti deceduti si è verificata nel:
• 13.3% (558) di quelli nel gruppo LCZ696
• 16.5% (693) di quelli nel gruppo enalapril (HR nel gruppo LCZ696 di 0.80, 95% CI,
0.71-0.89. P <0.001).
Inoltre LCZ696 ha ridotto
 il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 21%
(P <0.001)
 i sintomi e le limitazioni fisiche correlate all’ insufficienza cardiaca
(P = 0.001)
 l’insufficienza renale, l’iperkaliemia e la tosse.
Vi sono state comunque in proporzioni maggiori ipotensione ed episodi seppure non gravi di
angioedema.
Nell’editoriale di accompagnamento si sottolinea che quanto emerso dallo studio può
rappresentare una speranza aggiuntiva per i pazienti con insufficienza cardiaca, perché i
risultati positivi osservati in PARADIGMA-HF possono applicarsi a un ampio spettro di pazienti,
anche quelli che stanno attualmente ricevendo la migliore terapia possibile
Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure
John J.V. McMurray et al for the PARADIGM-HF Investigators and Committees
NEJM August 30, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
Marco Grandi
Giuliano Pinna
Keywords: endopetidasi inibitori, sacubitril, valsartan, ARBs