Fibrosarcoma congenito/infantile

TUMORI NEONATALI
Aspetti generali
Gaetano Magro
Dipartimeno G.F. Ingrassia
Anatomia Patologica
Policlinico G. Rodolico
Università di Catania
Tumori neonatali
Per definizione:
Insorgenza entro i primi
28 giorni di vita
Possibile origine connatale in tutte
le neoplasie del primo anno di vita
Tumori neonatali
Poco comuni
Incidenza in UK e USA:
1:12,500-27,500
1,5-2% di tutti i tumori pediatrici
Tumori solidi
Caratteristiche peculiari delle
neoplasie congenite
Meccanismi patogenetici
Profilo citogenetico
Associazione con malformazioni e sindromi genetiche
Comportamento clinico e prognosi
Meccanismi
patogenetici
Ipotesi
Patogenetiche
• Modello di studio di neoplasie con minima o
assente implicazione ambientale
• Fattori che regolano la proliferazione,
maturazione e/o apoptosi cellulare
Meccanismi
patogenetici
Ipotesi
Patogenetiche
Coinvolgimento dei fattori di trascrizione nelle
interazioni cellula-cellula e cellula-matrice e
maturazione e sviluppo di organi
(es.:HNF-3beta, TTF-1, VEGF nel polmone)
Insorgenza di malformazioni
(Ernia diaframmatica, fistola esofagotracheale, Malformazione cistica
adenomatoide)
Associazione tra tumori neonatali
e anomalie genetiche:
15% dei casi
Trisomie 13,18,21
Sindrome di Down:
aumentato rischio di leucemie e teratomi (retroperitoneo)
Teratomi:
associazione con malformazioni
(cloaca; ipoplasia arti; spina bifida)
Neoplasie congenite, sindromi e
malformazioni
•Sindrome di Beckwith
Wiedemann, Emi-ipertrofia
•Aniridia
•Sindrome di Denys-Drash
•Sindrome di Perlman
• Neurocristopatie
Più frequenti nei mesi di vita successivi
Sindrome di Beckwith Wiedemann
Rischio di neoplasia: alterazioni del gene
H19/IGF2
Espresso nei
tessuti embrionali,
non nell’adulto
Riattivato nelle
neoplasie derivanti
dai tessuti che lo
esprimono durante
l’ embriogenesi
Funzione putativa di
gene
oncosoppressore
Probabile ruolo di
regolazione dell’
espressione di IGF2
Istotipi dei tumori congeniti
Isaacs,1997
Tipo di Neoplasia
Numero di casi
Neuroblastoma
Ter atoma
Leucemia
Sarcoma
Tumori Cerebrali
Tumori Renali
Tumori Epatici
Retinoblastoma
Totale
219 (27,5%)
196 (24,7%)
93 (11,7%)
82 (10,3%)
74 (9,3%)
45 (5,7%)
41 (5,1%)
45 (5,7%)
795 (100%)
Distribuzione dei tumori congeniti
Padova 1990-2001
Tipo di Neoplasia
Numero di casi
Sarcoma
TCG
Neuroblastoma
Tumori Renali
Tumori Epatici
Tumori cerebrali
Loc. Leucemie
Altri*
28 (41,1%)
16 (23,5%)
9 (13,2%)
4 (5,9%)
3 (4,4%)
2 (3%)
2 (3%)
4 (5,9%)
Totale
68 (100%)
* T. dello stroma gonadico e Blastomi PP
Carcinomi e Linfomi sono
molto rari nel periodo neonatale
Comportamento clinico e prognosi
L’istologia (benigno vs maligno)
non sempre correla con la prognosi
Tumori benigni
Teratomi cervicali
Pericolo di vita per sede e dimensioni
Teratomi sacrococcigei
Possibilità di trasformazione maligna
Tumori istologicamente aggressivi
Fibrosarcoma congenito-infantile
Fibromatosi/lipofibromatosi
Invasione locale; no metastasi
Tumori maligni
comportamento variabile
•simile a quello dei tumori pediatrici
•migliore rispetto a quello dei tumori pediatrici
(neuroblastoma; epatoblastoma)
•peggiore rispetto a quello dei tumori pediatrici
(rabdomiosarcoma alveolare congenito; leucemia)
•Incerto
Neuroblastoma neonatale
• Talora in associazione con M. di Hirschprung, S. di Ondina,
Nesidioblastosi (Neurocristopatia)
• Frequente Stadio IV-S e quadro del “blueberry muffin baby”
• Non rara regressione spontanea
• Possibili varianti cistiche NB in situ, peculiare del feto
.Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the
Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7.
134 newborns
20% were detected prenatally
Localised disease prevailed (65.7%))
Disseminated disease (34.3% of tumours)
1 case: stage 4
45 cases: stage 4S
.Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the
Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7
Five-year overall survival of the entire cohort was 88.3%
24,4% stage 4S patients died, including 7/18 symptomatic
and 4/27 asymptomatic (OS, 74.1%).
CONCLUSION:
The outcome of neuroblastoma in newborns is excellent
In localised tumours, surgery-related deaths outnumbered deaths due to disease
Symptomatic stage 4S patients were at greater risk of dying.
Neuroblastoma in “situ”
Nidi vestigiali ???
Tumori a cellule germinali
• I TCG più frequenti congeniti sono teratomi
immaturi, a sede sacro-coccigea
• Prognosi correlata con l’ età gestazionale
(peggiore se la diagnosi ecografica < 30sett.),
dimensioni e composizione (più precoce diagnosi,
maggiore componente neurale, maggiore
proliferazione
Teratomi immaturi congeniti a sede:
•sacro-coccigea
•mediastino anteriore
•cervicali/cranio- faciali
•retroperitoneali
•intracranici
•gastrici
•altre sedi
CLINICA
•Massa isolata
•Massa associata ad altre anomalie: triade di Currarino
(malformazione anorettale, anomalia del sacro, massa presacrale),
anomali urogenitali (ipospadia, rerlusso vescico-ureterale, utero
doppio o vagina doppia),
•Lesioni del SNC (anencefalia, malformazioni Dandy-Walker),
•sindrome di klinefelter; trisomia 13, 21.
TERATOMA
Età:
Tumore costituito
da un insieme di tessuti derivati dai tre foglietti embrionali
(endoderma, mesoderma ed ectoderma)
Sede: Teratoma gonadico (testicolare, ovarico)
Teratoma extragonadico (sacrococcigeo, mediastinico)
Istologia: Teratoma maturo (tessuti maturi)
Teratoma immaturo (tessuto neuroepiteliale e mesenchimale immaturo)
TERATOMA IMMATURO: NEUROEPITELIO
Lakhoo – Neonatal Teratomas
(Early Human Development 2010; 86:643-647)
Il grading istologico (G1-G3) nei teratomi immaturi non ha
valore prognostico
I teratomi possono contenere o sviluppare focolai di malignità
(yolk sac tumor) in > 75% dei casi dopo 1 anno
Un teratoma maturo dopo chirurgia può recidivare (dopo mesi o anni)
come yolk sac tumor
Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22.
•7 Mature Teratomas (5.5%) relapsed
•5 sacrococcygeal, 1 retroperitoneal, 1 mediastinic
• surgery at diagnosis had been
complete in 5 and with residual in 2
•the relapse was malignant in 2 patients with sacrococcygeal tumours,
who had a complete resection and a partial resection respectively.
Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22.
Incomplete resection
Female gender
are important risk factors for relapse or death, more so than histology
(IMMATURE TERATOMAS)
Tumori dei tessuti molli
Istotipo
Rabdomiosarcomi
Fibrosarcomi congeniti
Fibromatosi Infantili
Miofibromatosi
PNET
T. Rabdoide
Emangiopericitomi
Condrosarcoma
T. Misto delle p.m.
Miogenina
DESMINA
Rabdomiosarcomi Connatali
•Istotipo più frequente: ERMS
•ARMS molto rari, a prognosi sfavorevole
• Probabile entità separata rispetto agli ARMS
pediatrici: con localizzazioni cutanee e cerebrali
•Controversa la presenza delle t(2;13) e t(1;13):
Solo in un caso su 6 analizzati: t(2;13)
•Negli ARMS associati a S. di BeckwithWiedemann: non riportate traslocazioni
Rodriguez-Galindo C et al.Cancer 2001;92:1613-20
Grundy R et al. Cancer 2001, 91: 606-12
Rabdomiosarcomi Connatali
• IRS 86: prognosi identica ai RMS non
congeniti
• IRS 94:
– Ruolo prognostico della sede (sede
caudale favorevole);
– Sfavorevoli: Necrosi e aspetti a piccole
cellule
– Stadio, dimensioni ed istotipo non
significativi
Fibrosarcoma congenito-infantile
Età: congenito (36%); primi tre mesi di vita (50%);
Sesso: più frequente nel sesso maschile
Sede: estremità (piede, caviglia, mano, polso, avambraccio);
(tronco, testa-collo; retroperitoneo, mesentere, ovaio, intestino).
Clinica: massa non dolente, di dimensioni variabili da 1 cm a 20 cm.
ISTOLOGIA
•Cellule fusate
•Fascetti intersecantesi: pattern “a spina di pesce”(herringbone)
ISTOLOGIA
Lieve pleomorfismo nucleare
Mitosi: presenti (numero variabile)
Cellule mesenchimali più immature
Componente a piccole cellule
d.d. con altri SRCT
Aspetto simil-emangiopericitoma
•Immunoistochimica: α-actina muscolare liscia (variabile)
Microscopia elettronica: fibroblastica, focale miofibroblastica
WT1:
diffusa positività citoplasmatica
nel fibrosarcoma congenito-infantile
Genetic and Cytogenetic studies
t(12;15) (p13; q25) translocation
ETV6-NTRK3 fusion protein in IFS
(FISH; RT-PCR)
ETV6-NTRK3 fusion protein
• CIFS
• Congenital Mesoblastic Nephroma (cellular and
mixed variants ); absent in classic form
• Acute Leukemias and Myeloproliferative disorders
• Absent in Adult Fibrosarcomas and Infantile
Fibromatosis
Matrice mixoide e delicata rete vascolare
Pattern di crescita infiltrativo
Ultrastruttura:
fibroblasti primitivi
Aspetti pseudocistici
RT-PCR
Assenza del trascritto ETV6-NTRK3 classico del CIFS
Tumore mesenchimale primitivo mixoide
dell’infanzia
Alaggio et al. Am J Surg Pathol, 2006, 30: 388-394
Alcuni tumori precedentemente classificati come:
•Fibrosarcoma congenito-infantile
•Fibromatosi infantile
Il tumore mesenchimale primitivo mixoide dell’infanzia
è diverso dal fibrosarcoma congenito-infantile
Entità nello stesso spettro di lesioni fibro-miofibroblastiche dell’infanzia?
jojl
Neoplasie Renali
• Nefroma Mesoblastico
– Classico
– Cellulare
•
•
•
•
Tumore di Wilms’
Nefroblastomatosi
Tumore Rabdoide
Sarcoma a Cellule chiare
Neoplasie Renali
Nefroma Mesoblastico Cellulare
• Considerato la controparte renale del
Fibrosarcoma Congenito
• Profilo Citogenetico:t(12;15)
• Prognosi Favorevole, raro potenziale
metastatico
Bambina di 9 mesi
Massa renale sinistra
Tumore rabdoide renale
Cellule rabdoidi con globulo eosinofilo intracitoplasmatico
Immunoistochimica: tumore polifenotipico
DESMINA
CAM 5.2
+
63%
EMA
+
60%
VIMENTINA *
+
94%
SMA
+
42%
CD34
CD99
+
75%
HMB-45
NSE
+
54%
sInaptofisina
+
66%
CK
+
79%
CD57
+
56%
S100
+
31% (focale)
INI-1
Negativa
MIOGLOBINA
CROMOGRANINA
GFAP
BER-EP4
miogenina
J. C. Fanburg-Smith et al,Annals of Diagnostic Pathology 1998
-
INI-1: negatività nuclei cellule tumorali
Monosomie o delezioni nel gene hSNF5/INI
situato nel locus 22q11.2
MORFOLOGIA
Diagnosi differenziale:
Rabdomiosarcoma con aspetti rabdoidi
INMUNOFENOTIPO
INI-1+
CAM 5.2
DESMINA + + +
AE1-3
Tumore Rabdoide Congenito Disseminato
(White FV et al, Am J Surg Pathol,1999)
•Neoplasia disseminata alla nascita con decorso rapidamente fatale
•Primitività renale o cerebrale o epatica non dimostrabile
•Delezione del cr 22q11 (6/9 casi descritti): correlazione con il
rabdoide renale e cerebrale
“Sindrome da
predisposizione al tumore
rabdoide”
Nuova sindrome correlata al gene
hSNF5/INI, situato nel locus 22q11.2 che
mostra mutazioni “germ-line” nella sindrome
e somatiche nelle neoplasie in accordo con il
modello di cancerogenesi “two-hit” di
Knudson
Bambino di sei mesi
Neoformazione epatica
lobo destro
Metastasi polmonari
e cerebrali
Anti-epatociti
EMA
Vimentina
Citocheratine
INI-1
Aspetto a piccole cellule
INI-1
CD99+
S-100+
ASMA+
Cytokeratins+
L ipotesi del “Periodo di grazia dell’oncogenesi”
(Boland 1971)
è valida solo per alcuni istotipi:
CIFS, NB IV-S, TCG, CCSK
Altri tumori sono estremamente aggressivi
Mi moltiplico d’ontogenesi