Lupus-like sindrome in corso di terapia con anti TNFa (infliximab

Casistica clinica
Vol. 99, N. 7-8, Luglio-Agosto 2008
Pagg. 363-366
α (infliximab):
Lupus-like sindrome in corso di terapia con anti TNFα
descrizione di tre casi
Maurizio Benucci1, Gabriele Nenci2, Carlo Cappelletti2, Mariangela Manfredi3
Riassunto. Dall’introduzione della terapia con agenti anti-TNFα nell’artrite reumatoide, alcuni casi di Lupus Like Sindrome o DIL (Drugs Induced Lupus) sono stati osservati nei trial clinici. Riportiamo tre casi diversi di DIL, insorti, dopo trattamento con infliximab, in due pazienti con artrite reumatoide refrattaria ed in un paziente affetto da artrite psoriasica, con differenti aspetti clinici (pleuro-pericardite, lesioni cutanee, piastrinopenia). È stata inoltre effettuata una revisione della letteratura sull’insorgenza di DIL
e di autoanticorpi in corso di terapia con agenti anti-TNFα (infliximab, etanercept e adalimumab).
Parole chiave. Adalimumab, artrite psoriasica, artrite reumatoide, etanercept, infliximab, sindrome Lupus-like.
Summary. Lupus like syndrome induced by treatment with anti TNFα (infliximab):
report of three cases.
Since anti-TNFα treatments were introduced in the therapy of rheumatoid arthritis,
some cases of patients with drugs induced Lupus during clinical trials with infliximab
treatment for rheumatoid arthritis (RA) were reported. We report three cases with history of refractory RA (two patients) and of psoriatic arthritis (one patient) with a diagnosis
of Drug Induced Lupus, after treatment with infliximab, with different clinical features
such as pericardial and pleural effusion, skin lesions and piastrinopenia and with autoantibody assessment. We also reviewed the development of anti nuclear and anti doublestrand DNA antibodies and drug induced lupus in patients treated with anti-TNFα agents
(infliximab, etanercept and adalimumab).
Key words. Adalimumab, etanercept, infliximab, Lupus-like syndrome, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, TNFα blocking agents.
Introduzione
Numerosi farmaci come idralazina, procainamide, sulfasalazina, penicillamina e interferone
sono implicati nell’induzione di una sindrome Lupus-like (DIL = Drug Induced Lupus ). Durante i
trial clinici con anti TNFα come infliximab per
patologie quali l’artrite reumatoide (AR) o il morbo di Crohn è stata osservata l’insorgenza di autoanticorpi ANA e anti dsDNA e talvolta rari casi
di DIL1,2.
Descriviamo tre casi di DIL con aspetti
clinici diversi.
Descrizione dei casi
1. Uomo di 45 anni con storia di AR esordita nel febbraio 2002, posto in trattamento con metilprednisolone (8 mg/die), idrossiclorochina (400mg/die), methotrexate (10-15 mg settimanali).
Nel novembre 2002, per la persistenza di indici di flogosi elevati (VES 65 mm/h e PCR 3,02 mg/dl), e per elevata attività di malattia ntj 12, nsj 7, GA 70, DAS 5,27,
DAS28 6,58, il paziente effettuava screening per terapia
biologica e iniziava terapia con infliximab 3 mg/kg tempo
0-15-45 giorni e ogni 8 settimane.
1U.O.S. Reumatologia; 2U.O. Medicina Interna; 3U.O.S. Laboratorio Immunologia Allergologia, Nuovo Ospedale
S.Giovanni di Dio, ASL 10 Firenze.
Pervenuto il 24 febbraio 2008.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008
Dopo un miglioramento clinico alla terza infusione
(VES 22 mm/h, PCR 0,5 mg/dl, ntj 2, nsj 2, GA 30, DAS
2.64, DAS28 3.67), il paziente, il 17 aprile 2003, dopo la
quinta infusione viene ricoverato per febbre elevata (38°C),
artralgie, tosse e dolore toracico. All’esame obiettivo presenta un artrite bilaterale dei polsi e un eritema diffuso
agli arti superiori, al torace e al volto, una riduzione del
murmure vescicolare in sede basale sinistra. Si rilevano:
VES 108 mm/h, ANA positività in immunofluorescenza
(IFI ANA Hep2 IgG assay Scimedx Corporation, Denville,
NJ, USA) 1:160 con pattern omogeneo, mai presente in
precedenza, anticorpi anti dsDNA (EIA Biorad Laboratories Inc. Hercules CA,USA) positivi con test di immunofluorescenza su Crithidia luciliae (anti nDNA IFI Immunoconcepts Sacramento, CA USA) negativo, anti-nucleosomi (IgG ELISA Orgentec Diagnostica GmbH Mainz, Germany) e anti-istoni negativi (Euroline IgG ANA Profile 3
Euroimmun Lubeck, Germany), C3 85 mg/dl, un versamento pericardico all’ecocardiografia e un versamento
pleurico. Si sospendeva la terapia con infliximab, mantenendo il methotrexate a 15 mg settimanali e si iniziava terapia con metilprednisolone 40 mg ev a scalare, con buona risoluzione del problema sierositico. Attualmente
il paziente è in trattamento con l’associazione methotrexate 15 mg settimanali e leflunomide 20 mg a giorni alterni.
2. Donna di 50 anni con storia di AR iniziata a 25 anni, con una forma oligoarticolare con uveiti recidivanti che hanno portato alla cecità dell’occhio sinistro
con enucleazione.
La paziente, nonostante la terapia con methotrexate 15
mg settimanali e ciclosporina 5 mg/kg, presentava nel dicembre 2006 uveiti recidivanti con infiltrato corneale nell’occhio destro, persistenza di sintomatologia articolare con
impegno dei polsi e del ginocchio destro. Gli esami mostravano: VES 71mm/h, PCR 2,85 mg/dl, ntj 3, nsj 3, GA 40,
DAS 5,03, DAS28 5,0. Dopo screening per terapia biologica, la paziente iniziava terapia con infliximab 5 mg/kg tempo 0-15-45 giorni e ogni 8 settimane. Nel luglio 2007 mostrava un miglioramento dell’attività di malattia con VES
37mm/h, PCR 0,78 mg/dl, ma comparsa di ANA positività
al test in immunofluorescenza (IFI ANA Hep2 IgG assay
Scimedx Corporation Denville, NJ, USA) con titolo 1:320
pattern omogeneo, anti ds-DNA (EIA Biorad Laboratories
Inc. Hercules CA,USA) negativo, anti-nucleosomi (IgG
ELISA Orgentec Diagnostica GmbH Mainz, Germany) e
anti-istoni negativi (Euroline IgG ANA Profile 3 Euroimmun Lubeck, Germany), e successiva comparsa, nell’agosto, di alopecia e di lesioni infiltrate con aspetto eritematoso degli arti superiori e al torace. Una biopsia cutanea
mostrava la presenza di depositi di immunoglobuline e
complemento nella giunzione dermo-ipodermica e un infiltrato linfo-plasmacellulare compatibile con lupus cutaneo.
Si interrompeva la terapia con infliximab, mantenendo la
terapia con methotrexate e veniva aggiunta idrossiclorochina 400 mg/die. Nonostante il miglioramento delle
lesioni cutanee, una nuova recidiva di uveite è comparsa nell’occhio destro nel dicembre 2007.
3. Uomo di 50 anni con anamnesi di morbo celiaco dell’adulto, scoperto all’età di 46 anni e con psoriasi cutanea generalizzata. Il paziente – in dieta priva di
glutine – presentava nel settembre 2006 una oligoartrite con impegno delle articolazioni del ginocchio destro, tibio-tarsica destra e polso sinistro.
Posto in terapia con etoricoxib 90 mg/die e methotrexate 10 mg settimanali, per la persistenza della sintomatologia e degli indici di flogosi elevati (VES 67
mm/h, PCR 2,67 mg/dl, PASI score 42) effettuava, nel dicembre 2006, screening per terapia biologica ed iniziava
terapia con infliximab 5 mg/kg tempo 0-15-45 giorni e
ogni 8 settimane. Il paziente presentava già alla terza
infusione un netto miglioramento della sintomatologia
articolare con riduzione degli indici di flogosi VES 18
mm/h, PCR 0,45 mg/dl, assenza di dolore e tumefazione
e notevole riduzione del PASI score 12. Nel luglio 2007,
dopo la quinta infusione, presentava la comparsa di porpora agli arti inferiori. Al ricovero, gli esami significativi erano i seguenti: piastrine 14.000/mm3, VES 46 mm/h,
C3 76 mg/dl. Nonostante la terapia steroidea intrapresa
al dosaggio di 80 mg/die ev, si verificava una progressiva riduzione delle piastrine fino a 1200/mm3 e pertanto
si iniziava terapia con immunoglobuline e.v 400 mg/kg
per 5 giorni. Il paziente presentava un transitorio rialzo
delle piastrine fino a 75.000/mm3 e perciò ripeteva il ciclo di immunoglobuline per tre volte, mantenendo la terapia steroidea a 40 mg/die. Negli esami al ricovero
emergeva la presenza di una positività degli anticorpi
anti piastrine GPIa/IIa (Test diretto ricerca anticorpi anti-piastrine adesi) e la comparsa di anticorpi anti nucleo
(IFI ANA Hep2 IgG assay Scimedx Corporation, Denville, NJ, USA) con pattern omogeneo 1:640, anti dsDNA
1:20 test in immunofluorescenza su Crithidia luciliae
(anti nDNA IFI Immunoconcepts, Sacramento,
CA,USA), anti-nucleosomi (IgG ELISA Orgentec Diagnostica GmbH Mainz, Germany) e anti-istoni negativi
(Euroline IgG ANA Profile 3 Euroimmun Lubeck, Germany). Nell’ultima settimana di agosto si iniziava terapia con micofenolato 2 g/die. Nonostante una persistenza delle piastrine intorno a 50.000/mm3, nel dicembre
2007 il paziente presentava una nuova riduzione
delle piastrine a 21.000/mm3 con nuova gittata
purpurica. Pertanto veniva sospeso il micofenolato e il
20 dicembre 2007 si iniziava terapia con rituximab 325
mg/m2 a settimana per quattro settimane.
Discussione
I tre casi di DIL presentati sono rispettivamente quadri con impegno sierositico, cutaneo e ematologico.
La DIL è un entità nosologica di difficile diagnosi in quanto, nonostante alcune linee guida, i
pazienti non soddisfano i criteri ACR per la diagnosi di LES3.
Nel primo studio in aperto, 2 di 20 pazienti,
trattati con infliximab (anticorpo monoclonale
chimerico anti TNFα) svilupparono anticorpi anti
dsDNA, sebbene nessuno sviluppò caratteristiche
cliniche proprie del LES4. Charles et al. dimostrarono che l’incidenza di ANA in un gruppo di 156
pazienti con AR passava da 29% prima del trattamento a 53% dopo il trattamento. Gli anti dsDNA
venivano riscontrati nel 14%, ma solo un paziente
sviluppava DIL. Soltanto questo paziente presentava anticorpi anti dsDNA di classe IgA, IgG,
IgM5. Nello studio ATTRACT, a 102 settimane, dal
53% a 68% dei pazienti svilupparono ANA positività, ma solo dal 7 al 10% divennero positivi per
gli anti dsDNA. Un solo paziente sviluppò DIL con
titolo 1:80 degli anti dsDNA e consumo del complemento6,7.
M. Benucci et al.: Lupus-like sindrome in corso di terapia con anti TNFα (Infliximab): descrizione di tre casi
Nei pazienti trattati con infliximab lo sviluppo
degli anti dsDNA è intorno al 16%, ma la DIL è rara2. Negli studi placebo controllati, 5 di 2292 pazienti trattati con infliximab [di cui 2 con AR e 3
con morbo di Crohn (0,22%)] sviluppavano DIL.
Rari casi di DIL sono stati pubblicati nel post-marketing8-10.
I dati su etanercept (recettore solubile del TNFα
) sono relativi a studi controllati nell’AR11-13. In tre
studi, la percentuale di pazienti che sviluppavano
ANA (titolo >1:40 in immunofluorescenza) era intorno all’11% e un simile numero di pazienti da negativi diventavano positivi12. La percentuale di pazienti che sviluppavano anti ds-DNA era elevata
quando le determinazioni erano fatte con metodica
radioimmunoassay (15%), mentre quando la determinazione era eseguita in immunofluorescenza su
Crithidia era del 3%14. Una revisione dei report osservati da Food and Drug Administration’s Adverse
Event Reporting System dal novembre 1998 al febbraio 2002 ha raccolto 16 casi di DIL in pazienti che
ricevevano etanercept, di cui due Case report15,16.
Una concomitante terapia con methotrexate
non sembra proteggere contro l’insorgenza di anti
dsDNA e lo sviluppo di una DIL5. Altri studi hanno evidenziato un incremento della percentuale dal
basale (17%) a tre mesi (27%) del titolo degli anticorpi anti cardiolipina (ACLA) in pazienti trattati
con etanercept17. Una possibile correlazione con infezioni da Staphilococcus aureus e E.coli e insorgenza di ACLA è stata riportata in letteratura18.
In alcuni lavori è stata riportata una insorgenza di
anticorpi anti-Smith e anti-istone, ma non si sono
osservati casi con impegno neurologico o renale19.
I dati relativi a adalimumab (anticorpo anti
TNFα completamente umano), dimostrano nei
trial clinici la comparsa di ANA positività nel
12,6% e di anti dsDNA nel 3,9%, ma solo un caso di
DIL viene riportato20,21.
Il meccanismo con il quale il trattamento
α può indurre insorgenza di
con anti-TNFα
ANA e anti dsDNA è ancora da determinare.
Infliximab si può legare al TNFα presente sulle cellule e determinare una apoptosi cellulare con
rilascio di autoantigeni, nucleosomi a loro volta responsabili della formazione di anticorpi anti
dsDNA22. Differenze sull’insorgenza di anticorpi
anti nucleosomi e correlazioni con l’insorgenza di
ANA positività sono state osservate nei tre farmaci (con un migliore profilo per adalimumab23).
Una down-regulation della PCR che si osserva
durante terapia con infliximab può potenziare l’autoimmunità attraverso una ridotta clearance del
materiale nucleare da parte della PCR5. Inoltre
sappiamo che il TNFα aumenta l’espressione cellulare del CD44, una molecola di adesione che ha
un ruolo nella clearance dell’apoptosi da parte dei
macrofagi16. Un difetto della clearance dei corpi
apoptotici e una riduzione del CD44 sui leucociti è
stata osservata nel LES24.
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Conclusioni
I dati relativi alla patogenesi e il numero di osservazioni cliniche sono per adesso insufficienti
per dare una corretta visione su questa patologia;
essa è una patologia rara ma che deve essere tenuta ben presente dal clinico attraverso un continuo monitoraggio dei pazienti in trattamento
con farmaci biologici.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Maurizio Benucci
Nuovo Ospedale S.Giovanni di Dio
Dipartimento Medicina Interna
U.O.S. Reumatologia
Via di Torregalli, 3
50143 Firenze
E-mail: [email protected]
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