15: Rischi e Patologie da piombo inorganico

Corso Integrato di Medicina del Lavoro
5° anno, 2° semestre [ aa 2006 – 2007 ]
Prof. Plinio Carta
Servizio di Medicina Preventiva dei Lavoratori
e di Fisiopatologia Respiratoria
Dipartimento di Sanità Pubblica - Sezione di Medicina del Lavoro
Università degli Studi di Cagliari
• Mattina:
• Sera:
Policlinico Monserrato, Blocco G
Asse Didattico, 2° piano, stanza 21
tel 070 5109 6313
tel 070 675 4090
e-mail : [email protected]
1
a
15
Lezione
Rischi e Patologie da
PIOMBO INORGANICO
Settori di impiego del piombo (Assomet mod, 2002)
Tonnellate 10³
%
207.9
74.5
32.9
11.7
•lastre, fogli
8.2
2.9
•tubi
0.5
0.2
•altri
0.4
0.1
23.8
8.5
23.9
8.6
•ossidi
15.8
5.7
•altre
8.2
2.9
- Leghe
3.1
1.2
•per saldatura
0.8
0.3
•tipografiche
0.1
0.1
•altre
2.2
0.8
- Cavi elettrici
1.6
0.6
- Varie
9.4
3.4
Totale
279.0
100
- Accumulatori
- Semilavorati
•pallini da caccia, munizioni
- Usi chimici
LAVORAZIONI “MINORI”
• Applicazione di vernici, smalti al piombo
• Ossitaglio sfiammatura di manufatti con piombo
• Saldatura con leghe al piombo
• Produzione oggetti decorativi di piombo o sue leghe
• Produzione uso recupero cavi schermati con piombo
• Lavorazione rottami con o trattati con piombo
• Trattamento polveri di impianti di abbattimento fumi
ATTIVITÀ PRODUTTIVA IN ITALIA
• estrazione: Sardegna-Toscana (pochissime
miniere)
• metallurgia (prima fusione): Sardegna
produzione da minerali (Taranto, Piombino)
¾ fonderie cuproleghe (Brescia)
¾ produzione di vetro, cristalli (Toscana, Veneto)
¾ batterie e industria ceramica (Veneto, Lombardia,
Emilia)
¾ carpenteria con saldatura, molatura e taglio
meccanico (diffuse nel territorio)
Glicina
Succinil Coenzima A
Acido δ – Amino – Levulinico
ALA - Deidratasi
Porfobilinogeno
ALAD
ALAP
ALAU
Uroporfobilinogeno
Coproporfobilinogeno
CP- Decarbossilasi
EME - Sintetasi
Protoporfirina IX + Fe
EME + Globina
Schema sintesi dell’EME
con i livelli di blocco
Enzimatico (SH) del Pb
Emoglobina
CPU
PE IX
ZnPP
Indicatori di effetto per Pb
Il piombo occupa un posto di assoluto rilievo nella Medicina
del Lavoro. È con questo metallo infatti che sono stati
sperimentati e validati gli indicatori di esposizione, di dose
interna, di dose metabolicamente attiva, di accumulo, quelli
di effetto subcritico e critico e le tecniche del
monitoraggio biologico dei singoli e dei gruppi di esposti.
Dose :
PbB
PbP
PbU
Effetto:
ALAD
ALAP
ALAU
CPU
PPEIX, ZnPP
Andamento di alcuni indicatori di effetto critico al crescere della PbB
Relazione Dose – Effetto (anni 70 – 80)
DEPOSITO DEL PIOMBO NELLE OSSA
• Il tessuto osseo (soprattutto le ossa lunghe) rappresenta
l’organo elettivo di deposito - accumulo del piombo
• In condizioni di equilibrio circa il 90-95% del metallo
corporeo si ritrova nell’osso.
• Turnover assai lento (emivita biologica circa 7 anni).
Dose
PbU dopo chelazione
Rx -Fluorescenza (Tibia, Rotula)
Condizioni di criticità nella tossicocinetica del Pb osseo
1. Gravidanza:
- demineralizzazione tessuto osseo della madre con aumento della
mobilizzazione di Pb e ridistribuzione in altri organi e apparati
(sangue, SNC, Rene etc)
- aumento dell’esposizione del feto in utero oltre alla quota assorbita dalla
madre per esposizione ambientale e/o occupazionale durante la gravidanza
* Incremento degli effetti tossici sia nella madre che nel feto
2. Osteoporosi (postmenopausa):
Silbergeld 1989 (NHANES II) 800 donne in postmenopausa:
incremento del 12.6% dei valori di PbB (1.5 μg/dl) rispetto al periodo
precedente la menopausa
* Anziani (donne) : aumento del rischio da piombo SNC (demenza senile?)
Ipertensione
Rene
Pb: EVIDENZE ATTUALI
Negli ultimi decenni:
¾ riduzione delle esposizioni nell’ambiente generale
e nelle principali realtà lavorative con livelli di Pb
aerodisperso inferiori (nettamente) ai limiti
¾ calo delle piombemie medie e dei casi di
superamento dei livelli di azione e dei valori
limite in ambito occupazionale
Graduale avvicinamento dei livelli di Pb nelle matrici
biologiche degli esposti a quelli dei non esposti
™ intossicazioni acute o croniche ormai rare o eccezionali
(encefalopatie, colica saturnina, anemia etc)
Pb
RISCHIO ATTUALE
¾ persistenza del rischio occupazionale in
piccole aziende e settori “minori” e in
particolari comparti (mettallurgia primaria)
¾ riduzione non generalizzata dell’esposizione
nella popolazione generale
(specifici gruppi di popolazione, casi singoli)
Fonderia Pb-Zn di Portovesme:
Sintesi misure
di piombo aerodisperso
nei reparti
della1996
fonderia
piombo
aerodisperso
(polveri
totali)
– (1992-98)
1998
Tabella 1
PbA
Reparti
Gruppo1
- Servizi Tecnici e Generali
N°
misure
6
PbA μg/m
Mediana
3
Max
3
PbA > 100 μg/m
N°
%
concentrazioni irrilevanti
Gruppo 2
- Lisciviazione
77
- Arrostimento
49
- Raffinazione zinco
108
18.6
22.7
24.1
57
85
97
0
0
0
0.0
0.0
0.0
64.1
107
109
325
814
892
18
36
68
25.4
50.7
51.1
Gruppo 3
- Kvicet
71
- Agglomerazione
71
- Imperial Smelting (ISF)
Totale misure
133
515
515
122
23.7 %
Fonderia Pb-Zn di Portovesme
Andamento dei valori di PbB nel corso del follow-up
1990 – 2002 in 4 raggruppamenti di piombemia attuale
70
PbB mcg/dl ( Media e I.C. al 95%)
60
50
40
30
20
10 Δ : 16.0 μg/dl
Δ : 16.0 μg/dl
Δ1990
: 16.0 μg/dl
01990
2002
2002
Gr 1
< 16
Δ : 11.8 μg/dl
Δ : 11.8 μg/dl
1990
1990
2002
2002
Gr 2
16 – 30
Δ : 15.2 μg/dl
Δ : 15.2 μg/dl
1990
1990
2002
2002
Gr 3
31 – 40
Δ : 6.9 μg/dl
Δ : 6.9 μg/dl
1990
1990
2002
2002
Gr 4
> 40
Raggruppamenti di PbB attuale (2003)
μg/dl
Popolazione Generale - Valori di Riferimento *:
Valore (range) di un determinato indicatore ottenuto dalla
elaborazione statistica dei risultati del suo dosaggio in campioni
biologici provenienti da una popolazione di “riferimento” (l’insieme di
soggetti selezionati secondo criteri predefiniti)
SIVR - Apostoli et al.: 2002 (Sci Total Environ)
media :
95° P :
Max :
*
Maschi
n° 642
Femmine
n° 522
40.5
100
147
30.6
61
98
(μg/litro)
(μg/litro)
(μg/litro)
A tali valori ci si “riferisce” per interpretare i risultati di determinazioni
effettuate in individui o gruppi ad esposizione nota o sospetta.
FONTI NON LAVORATIVE
DI ESPOSIZIONE AL PIOMBO
Ambiente generale (aria,suolo,acqua)
Alimentazione
*Benzine con antidetonanti al Pb
*Siti residenziali prossimi
ad impianti industriali (fonderie)
Abitudini individuali (fumo,alcool)
Farmaci non convenzionali
Vento: N-O
Sulcis - Iglesiente
Studio R.A.S. 1999-2002
Fonderia Pb - Zn
VILLAPERUCCIO
• Portoscuso (1-2 Km)
• S.Antioco-Villaperuccio (15-20 Km)
Fonderia Piombo-Zinco di Portovesme
(Solfuri Misti, Fumi di fonderia)
“ maestrale “
PbB
Popolazione generale:
adulti non professionalmente esposti
S.Antioco e Villaperuccio
VILLAPERUCCIO
¾ donne n° 32: 5.8 + 2.4 μg/dl (range 1.9 - 19)
¾ uomini n° 72: 8.4 + 3.3 μg/dl) (range 1.9 – 23)
1.5 –2 volte superiori ai valori medi SIVR
PbB
Popolazione generale:
adulti non professionalmente esposti
Portoscuso
¾ donne n° 70: 8.3 + 5.3 μg/dl (range 2.8 - 27)
3 volte superiori rispetto ai valori medi SIVR 2002
¾ uomini n° 38: 11.1 + 7.3 μg/dl) (range 4.8 – 36)
2.7 volte superiori rispetto ai valori medi SIVR 2002
PbB, CdU,
Popolazione generale :
HgU e consumo di vino
sfuso locale
PbB
CdU
HgU
______________________________________
Vino sfuso n°
Portoscuso
no
si
98
10
8.8 + 5.7
13.6 + 6.5
1.4 + 1.2
1.2 + 1.0
4.9 + 2.3
4.6 + 2.4
S.Antioco e
no
si
66
38
6.7 + 4.1
12.6 + 6.0
0.8 + 0.5
1.2 + 0.6
3.6 + 1.3
3.3 + 1.5
Villaperuccio
Totale
no
164
8.0 + 5.1
1.2 + 0.9
4.4 + 1.9
si
48 12.8 + 6.2
1.2 + 0.7
3.6 + 1.7
_____________________________________________
Anno 1984: Esposizione professionale ? (1)
MGP: Maschio, 26 aa, manutenzione fonderia Pb Zn da 6 aa,
residente a Portoscuso, fumatore (20/die), vino 0.5 l/die,
non sintomi, esami ematologici normali
™ Monitoraggio biologico aziendale
• 1978-82: PbB < 50 μg/dl Æ 1983: PbB 80-85 μg/dl
• dopo 6 mesi di allontanamento dal lavoro: PbB 81 μg/dl
™ 1984: ricovero IML
• PbB: 89 μg/dl ALAU: 22 mg/g cr ZnPP: 212
• Chelazione (24 h dopo 0.3 gr e.v. Na2 Ca EDTA): PbU 1281 μg/l
Esposizione professionale ? (2)
Analisi alimenti per Pb:
• acqua, latte, formaggi, verdure: ndr
• Vino sfuso da vigneto di Portoscuso:
30 - 40 mg/l
Componenti familiari:
Moglie
Figli
Suocera
vino (l/die)
0.25
no
0.75
PbB μg/dl
72
8 – 10
120
PbU μg/g cr
50
--44
Suocero
2.0
266
222
Già ricoverato più volte per anemia e disturbi dispeptici e attualmente
in reparto chirurgico per violente coliche addominali
ALAD: 9 (mU/ml GR); Hb: 7.2 g/dl; GR con punteggiature basofile: 8%
Sulcis - Iglesiente
PbB (μg/dl) in adolescenti di 11-16 anni
( 1987 – 2002 )
PbB
14
12.7
12
10
8
10.5
8.3
6.9
6
6.1
4
5.7
2
3.6
3.0
0
1987
1994
1999
Anno indagine
2002
1987
Portoscuso
Portoscuso 41.4
Antioco 11.7
S.S.
Antioco
% > 10 μg/dl
1994
1999
43.0
10.7
2.7
2.6
2002
3.1
0.0
CONTRIBUTO DEL MEDICO DEL LAVORO
ALLA VALUTAZIONE DEL RISCHIO
ƒ Acquisire informazioni sui (identificare i) composti
utilizzati nelle diverse lavorazioni (materie prime,
prodotti intermedi, prodotti finiti, scarti)
ƒ Valutare il tipo (vapori, fumi e polveri) i tempi e le
modalità di esposizione e collaborare alla programmazione
del monitoraggio ambientale
ƒ Individuare le vie di contatto- assorbimento (DPI)
ƒ Programmare e valutare il monitoraggio biologico
ƒ Individuare eventuali condizioni di ipersuscettibilità
TLV
Valori di Riferimento
Livelli d’Azione
Limiti
MONITORAGGIO BIOLOGICO
quali indicatori di dose – effetto
EVIDENZE DERIVATE DAL PROGETTO MIUR
Piombemia:indicatore di dose di scelta (SCOEL 2002)
- adeguato per le esposizioni correnti medio-basse
- ben correlato con il piombo nell’aria
- riflette l’esposizione corrente dopo 3-4 settimane
dall’inizio dell’esposizione
- riduzione bifasica al cessare dell’eposizione:
rapida: emivita di 1 mese circa
lenta: emivita fino a 4-5 anni
Progetto MIUR:
PIOMBO PLASMATICO
• frazione metabolicamente attiva
• indicatore di esposizione molto recente
cresce e cala rapidamente in
all’esposizione (specie se rilevante)
relazione
• indicatore di carico corporeo
correlato con PbU/ 24 ore
• Problemi nella preparazione del plasma
• Problemi analitici (concentrazioni molto basse)
• Non ancora indicato come esame routinario sui
gruppi di esposti (utile nei singoli casi)
Correlazione tra PbP e PbB nell’intera
casistica MIUR (n° 371)
PbP
PbB PbP casistica MIUR
10,00
0,0043x
y = 0,2669e
2
R = 0,3899
9,00
8,00
7,00
6,00
PbB PbP casistica MIUR
5,00
4,00
3,00
y = 0,0054x - 0,1133
2
R = 0,3588
2,00
1,00
PbB
0,00
-1,00
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
Log PbP – indicatori di effetto
R2
t
p
Log ALAU HPLC
0,181
r = 0.43
8,273
<0,0001
Log ALAU color
0,151
r = 0.39
4,829
<0,0001
ALAD
0,236
r = 0.49
-6,579
<0,0001
Log ZPP
0,116
r = 0.34
6,925
<0,0001
Log ALAP
0,051
r = 0.23
3,777
<0,0001
Piombo urinario
• Indicatore di esposizione corrente
(aumenta dopo due settimane dall’inizio dell’esposizione;
plateau dopo alcune settimane; decresce rapidamente
con il cessare dell’esposizione)
• Proposto perchè meno invasivo di PbB
• Urine “spot sample” in ambiente lavorativo, con
correzione per creatinina, consentono di
studiare solo gruppi, non individui;
(per predittività PbB nel singolo: urine delle 24h)
• Problematiche analitiche
Relazione PbB – logPbU nell’intera casistica
2,25
2
1,75
1,5
1,25
Log PbU
(µg/g creat)
1
,75
,5
r = 0.76
,25
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
PbB (µg/L)
Log PbU (µg/g creat)= 0,432+0,002*PbB (µg/L). R2=0,565
Log PbU – indicatori di effetto
1,2
65
1
60
55
,8
50
45
ALAD
Log ZPP
,6
,4
40
35
,2
30
0
25
-,2
20
-,4
15
10
-,6
,25
,5
,75
1
1,25
1,5
1,75
2
,2
2,25
1,2
1,8
1
1,6
,8
1,4
Log ALAP
Log ALAU col - Log ALAU HPLC
0
,6
,4
,6
,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
2,2
2,4
2
2,25
1,2
,4
,2
0
-,2
1
,8
,6
,4
-,4
-,6
,2
-,8
0
0
,25
,5
,75
1
1,25
1,5
1,75
2
2,25
0
,25
,5
,75
1
1,25
1,5
1,75
Pb: INDICATORI DI EFFETTO
Applicabilità, disponibilità e qualità del test
Utilizzo contemporaneo con indicatori di dose:
determinante nel processo di stima del rischio
(PbB –ZPP)
Impiego critico da parte del Medico del Lavoro
ALA-U
• correlato con PbB ( media-elevata)
• innalzamento progressivo dopo 10-15 gg da inizio
esposizione, calo rapido ( pochi giorni )
• interferenze analitiche (ALA-like compounds)
1,2
1
,8
,6
Log ALAU color (mg/g creat)
,4
R2=0,242
,2
0
-,2
Log ALAU HPLC (mg/g creat)
-,4
R2=0,434
-,6
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
ZPP
• correlato con PbB (media-elevata)
• fornisce informazioni complementari a
quelle della PbB (esposizione attuale)
• permette di valutare indirettamente i
depositi attivi di Pb (ossa), riflettendo il
livello di esposizione pregressa e/o
cumulativa (ultimi tre mesi)
Relazione PbB – log ZPP nell’intera casistica
1,4
1,2
1
,8
,6
,4
,2
Log ZPP
(µg/g Hb)
0
r : 0.46
-,2
-,4
-,6
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
PbB (µg/L)
Log ZPP (µg/g Hb) = 0,056+0,001*PbB (µg/L). R2= 0,209
Relazione PbB- Log ZPP nell’intera casistica
nei diversi quartili di PbB
Log ZPP (µg/g Hb)
PbB
n
R2
t
p
1° quartile
< 200 μg/L
93
0,022
-1,425
0,1577
2° quartile
200-300 μg/L
94
0,001
0,306
0,7599
3° quartile
301-400 μg/L
92
0,112
3,370
0,001
4° quartile
>400 μg/L
92
0,301
6,221
<0,0001
Contestualmente al calo dei livelli di
esposizione al piombo, negli ultimi 20 anni
sono
state
acquisite
maggiori
conoscenze sugli effetti conseguenti
all’esposizione a dosi medio-basse sia
in ambiente lavorativo sia in quello
generale
Principali effetti del Pb e livelli di PbB ai quali si manifestano
Valori limite
LA
Minore PbB a cui
si manifesta
l’effetto (μg/dl)
Effetti sull’eme
100-120
80
Dlvo 25/02
Effetti
cardiovascolari
Crisi ipertensive
Ipertensione
nefrovascolare
Anemia franca
60
50
Riduzione Hb
Dlvo 25/02
40
Aumento ALAU e CPU
ACGIH SCOEL
30
DFG ? Età<45
25-30
Aumento ZPP nei maschi
?
15-20
Aumento ZPP nelle femmine
Aumento pressione
arteriosa e numero
ipertesi
<10
Inibizione ALAD
? (ipertensione)
?
Principali effetti del Pb e livelli di PbB ai quali si manifestano
Valori limite
LA
Minore PbB a cui
si manifesta
l’effetto (μg/dl)
Effetti neurologici
Effetti renali
100-120
Encefalopatia acuta
Nefropatia
cronica
Funzione
Riproduttiva
80
Dlvo 25/02
60
? Alterata
riproduzione
50
Dlvo 25/02
40
Effetti
neurocomportamentali
Effetti sul SNP
ACGIH SCOEL
30
?
DFG ? Età<45
25-30
?
15-20
+ bambini
<10
? bambini
Segni precoci
di
nefrotossicità
? Alterata
riproduzione
Temi trattati nel progetto MIUR da cui
trarre elementi per le linee guida SIMLII
• Indicatori di dose e di effetto *
(validazione “nuovi” , verifica “vecchi”)
• Effetti alle attuali esposizioni
(su eme, cardiovascolari*, neurocomportamentali*,
cancerogeni*, renali, neuroendocrini, immunologici)
• Indicazioni per la gestione del rischio
(grado di tutela degli attuali limiti ex 25/02)
Pressione Arteriosa
SINTESI EVIDENZE Pb-PA
Letteratura – Progetto MIUR
Popolazione generale
*correlazione significativa con PbB
per diastolica-sistolica (r: 0.2; r2 0.04; 4%)
*contemporanea correlazione con
altre variabili (età, BMI, ect)
* incremento di 1-4 mmHg al raddoppio PbB
* peso di casistica e trattamenti statistici
Lavoratori esposti
* dati contrastanti (meno evidenti)
* diverso grado di correlazione con diversi
livelli di PbB
TS Nawrot et al: Journal of human hypertension 2002
“which is probably not causal in nature”
* 31 studi:
19 su lvoratori; 12 popolazione generale
* Circa 60.000 soggetti
A two-fold increase of PbB:
PAS = +1.0 mmHg (+0.5 to +1.4)
PAD = +0.6 mmHg (+0.4 to +0.8)
Variazione media e L.C. Pressione Diastolica (mmHg) al raddoppio della PbB
Progetto MIUR
Regressione lineare tra livelli di PbB e valori
di pressione arteriosa sistolica e diastolica
nella popolazione generale (n° 206)
PAS: R = 0.23; p 0.001
220
PAD: R = 0.36; p 0.0001
130
120
180
110
160
100
Pa min
Pa max
200
140
90
80
120
70
100
60
80
0
2
4
6
8
10
PbB (µg/dl)
12
14
Pa max = 121,823 + 1,315 * PbB; R=0.23 p=0.001
16
50
0
2
4
6
8
10
PbB (µg/dl)
12
14
Pa min = 73,084 + 1,351 * PbB; R=0.38 p<0.0001
16
Regressione multipla lineare stepwise per
PAS, PAD E PAM (non esposti)
PbB μg/L
PAS
Variabili
BMI
PbB
Variabili
PbB
BMI
Età
B
1.152
0.136
B
0.11
0.264
0.527
Variabili
B
Da 0 a
10 μg/dl PbB:
PbB
BMI
0.136
0.806
ES
beta
t
0.369 0.249
3.126
0.059 0.182
2.291
PAD
ES
beta
t
0.035 0.244
3.095
0.104 0.203
2.546
0.215 0.189
2.457
PAM
ES
t
PAS =beta
+ 13.6 mmHg
0.039
PAD =0.270
+ 11.0 3.509
mmHg
0.239 0.259
3.368
P
0.002
0.023
P
0.002
0.012
0.015
P
0.001
0.001
Difficoltà nel dimostrare effetti nei
soggetti professionalmente esposti
¾
selezione della casistica
(effetto lavoratore sano)
meccanismi di azione (compenso) diversi
per i diversi livelli di piombemia
¾
validità degli indicatori di dose-carico
corporeo
¾
ANDAMENTO DELLA PA NEI DIVERSI QUARTILI DI PbB
Ricerca MIUR
190
120
180
110
160
100
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90
Units
Units
170
140
130
80
120
70
110
60
100
90
50
PASmedia
PADmedia
Quartili PbB
(< 200; 200-300; 300-400; >400 µg/L)
MIUR Pb
Analisi Univariata n° 303 esposti
Categorie di PbB
PbB: < 400 μg/L
R: 0.21
PAS = 118 + 0.040 PbB
PbB: 401 – 600 μg/L
R: 0.12
R = 0.17
PAS = 124 + 0.020 PbB
PbB: > 600 μg/L
R: 0.07
PAS = 122 + 0.016 PbB
n° 303 esposti non in terapia antipertensiva
Regressione multipla lineare stepwise per la PAS e PAD (esposti)
PAS
Variabili
B
ES
beta
t
P
BMI
0.791
0.211
0.190
3.750
0.000
PbB
0.013
0.005
0.126
2.484
0.013
PAD
Variabili
B
ES
beta
t
P
BMI
0.527
0.130
0.202
4.055
0.000
PbB
0.010
0.003
0.153
3.053
0.002
età
0.132
0.051
0.131
2.616
0.009
MIUR: esposti n° 303
ANALISI MULTIVARIATA STEPWISE PA PbB
PAS e PAD risultano significativamente
influenzate dai valori individuali di PbB con
incrementi medi di:
• 1.3 mmHg (PAS) per ogni 10 µg/dl di PbB
• 1.0 mmHg (PAD) per ogni 10 µg/dl di PbB
• bassa percentuale della variazione totale di PAS e di PAD
“spiegata” dai valori di PbB dopo aver aggiustato per Età e BMI
CRITERI PER VALUTARE LA P.A. (OMS 1999/2003)
CATEGORIA
SISTOLICA
DIASTOLICA
Ottimale
< 120
<80
Normale
<130
<85
130-139
85-89
Normale alta
Ipertensione
grado 1 lieve
grado 2 moderata
grado 3 severa
Ipertensione sistolica
isolata
140-159
90-99
160-179
100-109
>180
>140
MIUR ( Media di 3 misurazioni )
IPERTENSIONE : PAS > 140 e PAD > 90
>110
<90
MIUR Pb
Prevalenza di Ipertesi
(Esposti vs Non Esposti *)
(22.4%)
(10.2%)
* studio multicentrico per la definizione dei V.R. per la PbB
ESPOSTI: Rischio Relativo di ipertensione (PAS > 140 e PAD > 90)
in rapporto ai diversi quartili di PbB: n° 303
“Ipertesi” : 68/303 ( 22.4 % )
Regressione Logistica Multinomiale (RR aggiustati per BMI)
PbB
RR
IC 95%
1° Quartile < 200 μg/L
1
2° Quartile 200-300 μg/L
2.09
0.9 - 4.9
3° Quartile 301-400 μg/L
2.76
1.2 – 6.4
4° Quartile > 400 μg/L
2.79
1.2 – 6.5
--
Totale esposti MIUR : 303
Categorie di Piombemia attuale (μg/l) *
100-300
301-600
> 600
170 (56.1%)
125 (41.3%)
8 (2.6%)
_____________________________________
Non Ipertesi
Ipertesi
141
29 (14.1 %)
91
3
34 (21.8 %)
5 (50.0 %)
(PAS > 140 e PAD > 90)
RR corretto per BMI
1.00
1.8 (1.0-3.2)
8.9 (2.0-40.2)
_____________________________________
* 300 μg/l = Limite ACGIH e SCOEL; 600 μg/l = Limite DLgs 25/02
• rappresentatività della PbB “attuale”
quale indice di dose correlabile all’
”effetto” ipertensione ?
• maggior rilevanza della “esposizione”
pregressa (valori di picco, “dose cumulativa”) nel
rapporto con i valori individuali di PA
160
PAS mmHg
MIUR CA
N° 146
150
140
Categorie PbB 2003
(μg/litro)
130
120
• PbB < 300
• PbB 301-600
• PbB > 600
110
R = 0.174
P = 0.018
100
n° 72
n° 67
n° 7
90
0
200
400
600
800
1000
PbB 2003 (μg/litro)
160
160
150
150
140
140
130
130
120
120
110
110
R = 0.370
P = 0.000
100
90
0
200
400
600
800
PbB MAX nel follow-up (μg/litro)
1000
PbB CUM = Σ 1/2 (PbB i + PbB i+1)Dt
R = 0.305
P = 0.000
100
90
0
200
400
600
800
PbB CUM (14aa) (μg/dl-anni)
1000
110
PAD mmHg
MIUR CA
N° 146
100
90
Categorie PbB 2003
(μg/litro)
80
• PbB < 300
• PbB 301-600
• PbB > 600
70
R = 0.169
P = 0.021
60
50
0
200
400
600
800
1000
PbB 2003 (μg/litro)
110
110
100
100
90
90
80
80
70
70
R = 0.407
P = 0.000
60
50
0
200
400
600
800
PbB MAX nel follow-up (μg/litro)
1000
R = 0.352
P = 0.000
60
50
0
200
400
600
800
PbB CUM (14aa) (μg/dl-anni)
1000
Cheng Y et al.: American Journal of Epidemiology 2001
The Normative Aging Study
Follow-up 1991-1997
Cox’s proportional hazard model of incident hypertension
(PAS >140 & PAD >90) in relation to lead biomarkers in subjects classified as
normotensive at baseline (n° 306)
RR
95%CI
RR
95%CI
RR
95%CI
Age
Age2
BMI
Familiarity
1.91
1.00
1.05
0.95
0.74-4.9
0.99-1.0
0.97-1.1
0.44-2.0
2.29
0.99
1.04
1.03
0.90-5.9
0.99-1.0
0.96-1.1
0.52-2.0
2.39
0.99
1.05
1.04
0.94-6.1
0.99-1.0
0.97-1.1
0.53-2.0
PbB
Tibia lead
Patella lead
0.92 0.67-1.27
1.41 0.98-2.0
1.51* 1.05-2.2
¾ Cheng Y et al.: American Journal of Epidemiology 2001
• no association of hypertension with present PbB
• cumulative exposure to lead, even at levels found in the
general population, may increase the risk of hypertension
¾ Telisman S et al: AJIM 2004
Long-term cumulative exposure, which is better reflected
by EP, can significantly increase blood pressure in
moderately Pb-exposed male workers ( PbB < 40 μg/dl)
Mortality for diseases of circulatory system among lead exposed w orkers
95% Confidence Limits
Obs
Gerhardson, L 1986
Fanning D, 1988
Gerhardson, L 1995
Lundstrom NG, 1997
Cocco PL, 1997
Carta P, 2001
SM R
Low er
Upper
647
405
39
234
220
28
574.5
397.2
27.0
268.0
304.7
34.8
1.13
1.02
1.44
0.87
0.72
0.80
1.04
0.93
1.06
0.77
0.63
0.56
-
1.22
1.12
1.97
0.99
0.82
1.16
1573
1606.2
0.98
0.93
-
1.03
SMR and 95% CI
All
Exp
Gerhardson, L
1986
Fanning D,
1988
Gerhardson, L
1995
Lundstrom NG, Cocco PL, 1997
1997
Carta P, 2001
All
*
*
Effetti del piombo sul Sistema Nervoso Centrale
Silbergeld 1980-82:
Pb
deficit di eme
alterazioni reazioni ossidative a livello dei citocromi con
alterazioni di sistemi enzimatici implicati nell’omeostasi del SNC
EFFECTS OF NEURONS,
AXONS, AND SCHWANN
CELLS
REDUCTION OF HEME
BODY POOL
NEURAL
EFFECTS
REDUCED
HEMOPROTEINS
(CYTOCHROMES)
IMPAIRED
CELLULAR
ENERGETICS
IMPAIRED MYELINATION
AND NERVE
CONDUCTION
IMPAIRED
DEVELOPMENT OF
NERVOUS SYSTEM
• Silbergeld 1987; Lidsky 2003: Competizione di ALA con GABA?
Alterazioni neuropsichiche e neurocomportamentali
alle dosi attuali
Riduzione di:
•coordinamento motorio
•vigilanza,attentività
•concentrazione
•memoria
•apprendimento
•QI
Pb e SNC – età pediatrica
Numerosi studi epidemiologici mostrano che già a partire
da valori di piombemia appena superiori ai 10 μg/dl si
possono avere effetti negativi sulle facoltà intellettuali e
sulle performance neuro-comportamentali di bambini e
adolescenti
Fulton M et al.: 1987; Bellinger D et al.: 1994;
Winneke G et al.: 1997; Wasserman GA et al.: 2000
•
Schwartz J, 1994
(meta-analisi) : riduzione del QI di
aumento della piombemia da
2 - 6 punti per
10 a 30 μg/dl con effetti evidenti anche
per piombemie inferiori ai 15 μg/dl
[ U.S. CDC e OMS Limits for Children]
70
PbB (μg/dl)
60
50
40
30
10
20
10
0
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Year
- Lanphear BP et al.: Public Health Rep, 2000
- Canfield RL et al.: N Engl J Med, 2003
“effetti neurotossici” anche per PbB < 10 μg/dl
indicando la difficoltà di stabilire una soglia di piombo ematico sicuramente
non associata ad effetti avversi sul SNC di bambini e adolescenti
Canfield RL, 2003 : relazione non lineare tra QI e PbB
- 7.4 points
- 2.5 points
Progetto MIUR:
Studio pilota Sulcis-Iglesiente (2002)
Soggetti e Metodi
• 64 studenti ( 13 -16 anni ) ( 30 Maschi e 34 Femmine )
• 32 ( 15 M e 17 F ) residenti a Portoscuso (1- 2 km dalla fonderia)
• 32 ( 15 M e 17 F ) residenti a S. Antioco ( 15 - 20 km dalla fonderia)
• Piombemia, ALAD, Emocromo
• Questionario generale : anni di scolarità e categoria
professionale dei genitori, abitudini di vita degli adolescenti
(fumo di sigaretta, bevande alcoliche, hobbies)
• Quotiente d’Intelligenza (Q.I.) : scala di Wechsler (WISC-R)
MIUR CA
2002
Andamento dei valori di QI Totale in rapporto alla piombemia
140
130
N° 64
120
r = 0.271
p = 0.03
QI (Tot)
110
100
90
80
70
60
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
140.0
160.0
PbB μg/l
Coefficiente aggiustato per età e sesso degli studenti e per scolarità e
categoria socio-economica dei genitori:
per ogni μg/dl di PbB QI tot =
- 1.29 + 0.54 (-0.22 / -2.36)
Conclusioni
• relazione negativa tra i livelli individuali di
piombemia e le funzioni cognitive anche per valori
di piombemia inferiori ai 10 μg/dl
(Lanphear, 2000) (Canfield, 2003)
• Indicato ridurre ulteriormente i valori di PbB,
considerati accettabili per bambini e adolescenti, al
di sotto dei 5.0
μg/dl
Lavoratori: alterazioni neurocomportamentali per PbB < 60 µg/dl
•(Maizlish, 1995)
Aumento di aggressività, depressione, fatica
•(Chia SE, 1997)
Riduzione destrezza manuale
•(Rice, 1996; Hanninen 1998)
Deterioramento cognitivo, riduzione vigilanza, aumento tempi di reazione
•(Stewart e Schwartz 1999)
Riduzione destrezza manuale, intelligenza verbale, memoria verbale
•(Lucchini et al., 2000)
Cambiamento dell’umore, affaticabilità, NVCS
•(Schwartz e Stewart, 2000; Schwartz, 2001)
Riduzione funzioni cognitive per esposizioni pregresse
Questi studi suggeriscono che l’attuale livello d’azione di PbB di 40 µg/dl può non
rappresentare un livello sicuro per quanto riguarda i potenziali effetti neurotossici
• A Seeber et al.: Arch Toxicol, 2002
A summary of two meta-analyses on neurobehavioural
effects due to occupational lead exposure
Subtle deficits of psychomotor functions are
associated with average blood levels between
370 and 512 μg/l
M. Goodman et al.: OEM 2002: 59:217-223
Neurobehavioural testing in workers occupationally exposed to lead:
systematic review and meta-analysis of publications
Analisi di 22 studi
(Range PbB : esposti 24-63 μg/dl, non esposti 0-28 μg/dl)
Risultati e commenti:
- Effetti subclinici anche per dosi medio-basse
(difficile identificare una soglia)
- Mancanza di consistenza tra gli studi sulla significatività degli
effetti del Pb valutati con 22 differenti test.
- Test più significativi correlati alla "dose“ di piombo ematico:
Symbol Digit [13 studi]; Vocabolario [7 studi]
BS Schwartz et al.: Epidemiology 2005
Occupational lead exposure and longitudinal decline in
neurobehavioral scores (WHO-NCTB)
• 576 current and former lead workers in South Korea who
completed testing at all 3 study visits between 1997 and 2001
(76% of the whole cohort; mean follow-up duration: 2.2 years)
Results:
• Consistent associations of PbB (mean 29.4; range 4-76) with test
at baseline
• Consistent associations of tibia lead (mean 38.4; range 7-338)
with declines in test scores of the next year (mainly in executive
abilities, manual dexterity and peripheral vibration threshold)
• Lead likely has an acute effect on neurobehavioral test scores as a function of
recent dose (PbB) and a long-term effect on cognitive decline as a function of
cumulative dose (tibia lead)
MIUR CA: N° 94 LAVORATORI FONDERIA Pb-Zn DI PORTOVESME
Età (anni): 42 + 6.0 ( 29 – 57 ); Alcool (gr/die): 27.8 + 22.7 ( 0 – 116 )
Pack-Years: 9.5 + 12.3 ( 0 – 66 ) NF:40; EF e CF: 54
Scolarità (anni): 10.1 + 3.2 ( 5 – 18 )
(licenza elementare: 7; media inferiore: 47; media superiore: 36; laurea: 4)
PbB media: 316.3 + 163.2 ( 60 – 800 ) μg/L
•Test computerizzati:
SPES: Swedish Performance Evaluation System
1) TEST DELL’ADDIZIONE: attenzione, memoria a breve termine, calcolo
2) FINGER TAPPING: coordinazione, destrezza manuale
3) SYMBOL DIGIT: velocità di percezione, orientamento, coordinazione motoria
•Test carta e matita:
WAIS-R: Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised
4) DIGIT SPAN: memoria a breve termine
5) VOCABOLARIO: livello culturale
Symbol Digit: tempo medio di risposta (ms)
5000
4000
SYDrt ult
3000
2000
N=
PbB
50
1
<= 300
PB400123
15
29
2
> 400 μg/litro
301 – 400
3
test de Kruskal-Wallis : Chi2: 14.1 p = 0.001
Symbol Digit: tempo medio di risposta (ms)
(regressione multipla stepwise)
N° 94
Modello 1
b
p
beta
Età (aa)
15.2
Scolarità (aa)
-36.2
Vocabolario (score) -15.3
P-ALAD (1-2/2-2 vs 1-1) -256
0.024
0.013
0.000
0.014
PbB (μg/L)
ZnPP (μg/100 ml GR)
0.88
R2 corretto
F. (p)
0.45
16 (0.000)
0.001
0.18
0.23
0.34
0.20
0.28
Modello 2
b
p
beta
17.2
-41.5
-15.7
-231
0.025
0.20
0.26
0.35
0.18
7.4
0.000
0.30
0.009
0.003
0.000
0.46
17 (0.000)
Fonderia di Portovesme: Test neurocomportamentali (n° 94)
[ Distribuzione Polimorfismi ALAD ]
Tot
ALAD 1-1
ALAD 1-2
ALAD 2-2
ALAD 1-2/2-2
Tot
94
76
80.9
16
17.0
2
2.1
18
19.1
PbB<300 μg/L
50
39
78.0
10
20.0
1
2.0
11
22.0
PbB>300 μg/L
44
37
84.1
6
13.6
1
2.3
7
15.9
Symbol Digit: tempo medio di risposta (ms)
in5000
rapporto alla PbB e ai polimorfismi dell’ALAD
p = 0.020
p = NS
4000
3000
SYDrt ult
ALAD12
1-1 1
1-2/2-2
2
2000
N=
PbB
37
37
7
PbB>300
7
> 300 μg/L
CATPbB03<=300
39 Rif PbB< 11
39
11
< 300 μg/L
1000
MIUR CA
800
PbB, ALAP e ZnPP
in rapporto ai
polimorfismi dell’ALAD
PbB
78
600
63
PbB03 litro
400
P = 0.89
ALAD12
200
P = 0.24
1
2
0
N=
37
7
39
PbB>300
11
Rif PbB<
PbB >300
PbB < 300
CATPbB03<=300
30
200
ZnPP
ALAP
P = 0.06
20
P = 0.03
100
P = 0.88
P = 0.28
10
ALAD12
1
2
0
N=
37
7
PbB>300
PbB >300
CATPbB03<=300
39
11
Rif PbB<
PbB < 300
ZNPP
ALAP
ALAD12
1
2
0
N=
37
PbB>300
PbB >300
CATPbB03<=300
7
39
11
Rif PbB<
PbB
< 300
Interferenza del polimorfismo ALAD
Plombémie
Piombemia
> 300 μg/l (N=145)
< 300 μg/l (N=188)
ALAD1-1
MG (DSG)
ALAD1-2/2-2
MG (DSG)
ALAD 1-1
p
MG (DSG)
ALAD1-2/2-2
MG (DSG)
p
PbB, μg/l
202,2 (1,31)
203,1 (1,34)
,932
416,68 (1,24)
412,57 (1,24)
,821
PbP, μg /l
0,59 (2,77)
0,62 (3,20)
,778
1,71 (2,11)
1,57 (1,99)
,552
PbU, μg /gCre
7,69 (1,93)
7,21 (1,84)
,622
20,59 (2,12)
21,52 (1,77)
,758
ALAD, U/l
34,95 (1,30)
34,32 (1,30)
,815
25,50 (1,41)
24,90 (1,29)
,799
ZPP, mg/g Hb
1,84 (1,59)
1,56 (1,42)
,028
2,81 (1,90)
2,62 (1,68)
,530
Médianne
Mediana
p
p
Médianne
Mediana
PbP / PbB, %
0,29
0,35
,298
0,42
0,34
,076
ALAP, μg/l
5,30
5,00
,98
6,25
6,50
,93
ALAU, mg/gCre
0,75
0,70
,679
0,94
0,75
,082
SE Chia et al.: NeuroToxicology 2004
ALAD polymorphism and susceptibility of workers exposed to
inorganic lead and its effects on neurobehavioral functions
(WHO-NCTB)
• 120 Chinese, Malays and Indian lead workers (lead oxide dust)
Age: 39.7 (21-63); Exposure yrs: 7.9 (1-31); PbB: 22.1 (3.9-51.3)
• ALAD1-1: 107 (89.2%); ALAD1-2: 12 (10.0%) ALAD2-2: 1 (0.8%)
• Results: After adjusted for age, exposure duration and blood lead
level workers with ALAD1-1 genotypes have significantly higher
urinary ALA and significantly poorer neurobehavioral scores
(mainly motor dexterity) compared with those with ALAD1-2/2-2
genotypes (13 workers)
• It is postulated that the ALAD2 allele may exert
protective measures against the neurotoxic effects of lead
[ ALA resembles γ-aminobutyric acid (GABA) receptors in the CNS (Kelada 2001) ]
Polimorfismi dell’ALAD : Sintesi della letteratura
• Studi sperimentali in vitro: gli isoenzimi ALAD hanno una
affinità di legame con il Pb proporzionale al contenuto del
peptide ALAD-2 (La variante ALAD-2 ha maggior affinità per il Pb
della proteina ALAD-1 e quindi sequestra più Pb++)
• Studi sull’uomo (risultati non consistenti): i soggetti
portatori di allele variante (genotipi ALAD 1-2 e
ALAD 2-2), a parità di esposizione al piombo, avrebbero
livelli di PbB più elevati con valori di ALA-P, ALA-U
e ZPP più bassi rispetto ai soggetti con genotipo
ALAD 1-1 (Kelada et al.: 2001)
¾ minore effetto sull’eme
minore ALAP
minor danno (SNC)
DLgs 277/91
Principali controindicazioni:
i) alterazioni congenite:
talassemia, carenza G-6-PD
ii) alterazioni acquisite:
anemia,insufficienza renale, epatica
100
80
MIUR Cagliari (2003)
60
Fonderia Portovesme:
PbB mcg/dl
40
G6PD carenti = 26 su
108 misure disponibili
( 24.1 % )
20
PbB03 dl
MaxPb 90 03
0
N=
82
82
26
Non Carente
26
Carente
G6PDH
20
100
60
55
80
132
10
147
107
60
40
0
75
95
PBP
20
ALAP
ALAUCR
-10
N=
82
82
82
26
Non carente
26
Carente
G6PD
26
ALAD
ZNPP
0
N=
82
82
26
Non carente
26
Carente
G6PDH
CANCEROGENICITÀ
IARC 1987 :
updating of monographs vol. 1 to 42
Cancer and inorganic lead and lead compounds:
- Animals :
- Humans :
sufficient evidence
inadeguate evidence
Valutazione generale : Gruppo 2B
CANCEROGENICITÀ
Conclusioni convegno Gargnano 1999
*Cancerogeno non genotossico per animali
*Evidenze epidemiologiche non conclusive
Steenland and Boffetta conclusions:
“overall, there is only weak evidence associating lead with cancer”
Steenland and Boffetta: AJIM 2000
Review of eight epidemiological studies
Authors
Industry
Study Subjects Cancers
1) Fanning 88
battery-mix
C/C
2073
201
2) Steenland et al.: 92
smelter
SMR
1990
192
3) Anttila et al.: 95
mixed
SIR
2074
274
4) Gerhardsson et al.: 95
smelter
SIR
664
40
5) Cocco et al.: 97
smelter
SMR
1388
132
6) Lundstrom et al.: 97
smelter
SIR
2353
172
7) Wong et al.: (1) 2000
battery
SMR
4518
624
8) Wong et al.: (2) 2000
smelter
SMR
2300
273
All 17,360
1,908
Steenland and Boffetta, 2000:
Meta-analisi di otto studi epidemiologici
2.00
(7)*: senza lo sudio di Lundstrom
1.50
1.34
1.30
1.14
1.04
1.00
1.06
1.01
A
n
ra
i
B
id
ne
y
K
Lu
ng
(7
)*
)
(8
Lu
ng
h
ac
om
St
ll
c
an
ce
rs
0.50
Inorganic Lead and Cancer
Analisi della letteratura dopo il 2000
¾ Carta P et al.: (Italy) GIMLE 2001
¾Englyst V et al.: (Sweden) The Science of the Total Environment 2001
¾ Jemal A et al.: (U.S.A.) Environmental Health Perspectives 2002
¾ Lustberg M, Silbergeld E. Arch Intern Med 2002 (NANHES II)
¾ IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans:
Vol. 87, February 2004
Fonderia di piombo e zinco di Portovesme:
caratteristiche della coorte
N° 918 (80.0% forza lavoro al 1990)
(assunzione prima del 1981, anzianità lavorativa > 1 anno)
Mediana
PbB μg/dl
1985 - 98
__________________________________________________________________
Gr A) N° 251
Operai: Agglomerazione, Materie prime
54.4
Gr B) N° 134
Operai: Forni Waeltz, Imperial Smelting, Kvicet
30.2
Gr C) N° 139
Operai: Raffinazione Zinco, Arrostimento
22.2
Gr D) N° 137
Operai: Servizi generali e tecnici
15.0
non rilevante
Gr E) N° 257
Impiegati tecnici e amministrativi
__________________________________________________________________
Portovesme smelter : 1984 -1985
(Random sample of 115 workers from several departments)
PbB
CdU/C
( μg/di )
( μg/g Creat )
( μg/g Creat )
( μg/g Creat )
Mean
33.5
1.9
7.3
7.9
SE
1.2
0.1
0.5
0.3
Median
30.0
1.6
5.9
7.6
Min
Max
12.0
70.0
0.2
5.8
1.2
44.4
1.7
27.9
30
5.0
35.0
50 - 35
0.87
0.87
0
BEI-ACGIH (99)
% above
46.4
HgU/C
AsU/C
Coorte Totale : N° 918, P-A : 23762.63
[Attesi : Tassi regionali Sardegna, 1972-2001]
__________________________________________________________
Cause di morte
Oss
Att
SMR L. C. 95 %
__________________________________________________________
Tutti i tumori
46
45.6
1.01
0.76-1.35
- Stomaco
4
3.3
1.22
0.46-3.23
- Polmone
18
14.9
1.21
0.76-1.92
- Altre sedi
24
27.4
0.88
0.59-1.31
G6PD carenti [164 (20.0 %) ]
vs
G6PD Non carenti [ 754 (80.0 %) ]
________________________________________________________
Cause di morte
Oss
Att
SMR
L. C. 95 %
________________________________________________________
Tutti i tumori
G6PD carenti
G6PD non carenti
9
8.1
1.12
0.58 - 2.15
37
3.7.5
0.99
0.71 - 1.35
3
2.6
1.15
0.37 - 2.02
K Polmone
G6PD carenti
G6PD non carenti
15
12.3
1.22
0.74 - 2.02
__________________________________________________________
Trend degli SMR per il Cancro Polmonare (N° 18)
nei gruppi ad esposizione crescente al Piombo
5
SMR e LC 95%
4
Cancro del Polmone
Chi2 Trend = 5.16; P: 0.05
3
2
1.96
1.43
1.12
1
0
0.27
-1
Impiegati
Op Gr D+C
Op Gr B
Op Gr A
*
Englyst V et al.: Sci Total Environ 2001; 273 : 77-82
Lung cancer risks among lead smelter workers also exposed to arsenic
Two sub-cohorts: 710 and 383 workers (1958-87, SIR, county rates)
A)
B)
SIR ( for 15 yrs latency) = 2.4
SIR ( for 15 yrs latency) = 3.6
Within 10 lung cancer cases, 9 had
95% CI 1.2 – 4.5
95% CI 1.2 – 8.3
(10 cases)
( 5 cases)
significant exposure also to arsenic
Notes: no information about smoking
Conclusions:
- Elevated incidence of lung cancer in lead smelter workers
- Difficulties in separate the carcinogenic effects of lead and arsenic
- Possible interaction between these metals (multifactorial exposure)
Jemal A et al. 2002: National Health 2nd Mortality Study (NHANES II - NH2MS)
(n° 3592 USA whites with age > 30 years; Follow-up between 1976/1980 - 1992)
Relative Risks for all
cancer mortality by quartiles of blood lead
Conclusion: individuals with blood lead levels in the range of NHANES II
do not appear to have increased risk of cancer mortality
Lustberg M, Silbergeld E. Arch Intern Med 2002: Second NHANES
Follow-up: 1976/80 -- 1992
Lustberg M, Silbergeld E. Arch Intern Med 2002: Second NANHES
Reference PbB<10 μg/dl
Conclusions: Increased All-cause, Circulatory and Cancer mortality
In individuals with PbB levels of 20-29 μg/dl
CLASSIFICAZIONE IARC 2004
•Evidenza di cancerogenicità nell’ uomo :
– Limitata per Pb inorganico e suoi composti
– Inadeguata per Pb organico e suoi composti
•Evidenza di cancerogenicità nell’ animale da esperimento
- Sufficiente per Pb inorganico e suoi composti e per Pb
acetato, subacetato, cromato e fosfato
– Inadeguata per Pb ossido e arsenato, organico e suoi
composti e polvere di Pb
Valutazione finale
Pb inorganico e suoi composti probabili
cancerogeni nell’uomo ( 2A )
COMMENTO CLASSIFICAZIONE
IARC 2004
- PROBLEMA RELATIVO AL TIPO DI ESPOSIZIONE
[ QUELLA LAVORATIVA E’ QUASI TUTTA A OSSIDI ]
- PROBLEMA CO-ESPOSIZIONE
[ DIFFICILE SEPARARE GLI EFFETTI IN PRESENZA DI Cd o AS ]
- PROBLEMA AGGIORNAMENTO LETTERATURA
[ MINOR ATTENZIONE E SPAZIO AGLI STUDI “NEGATIVI” ]
Linee Guida
PROPOSTA PER IL CONTROLLO DEGLI
ESPOSTI A PIOMBO
Impiego dei dati del monitoraggio biologico
Livelli crescenti di intervento ad essi collegati
COME INTERPRETARE I RISULTATI
DEL MONITORAGGIO BIOLOGICO
™VALORI DI RIFERIMENTO
™LIVELLI D’AZIONE
™VALORI LIMITE
Valori di riferimento della piombemia in Italia
( Apostoli et al 2002)
Maschi
(642)
Femmine
(522)
media:
P95 :
40.5
100
30.6
61
(μg/litro)
(μg/litro)
Max :
147
98
(μg/litro)
Confermato ruolo che variabili come sesso , età, consumo di vino, residenza e
pratica di attività sportive in aree urbane hanno nel determinare > PbB
• TLVs ACGIH (TLV-TWA, TLV-STEL): concentrazioni
disperse nell'aria delle sostanze alle quali si ritiene che
quasi tutti i lavoratori possano essere esposti
ripetutamente, giorno dopo giorno, senza effetti avversi
sulla salute
VLP (Valore Limite Ponderato, Min. Lav. 1977): definizione più dettagliata :
…. vita lavorativa, …. salvo i casi di reattività o suscettibilità particolari (alterazioni
genetiche del corredo enzimatico, menomazioni funzionali d’organo o sistemiche,
farmaci interferenti con gli agenti nocivi)
• BEI (Indici Biologici di Esposizione): livelli biologici di
sostanze chimiche (metaboliti) in lavoratori sani esposti a
concentrazioni aerodisperse equivalenti al TLV-TWA per
quei prodotti chimici.
• Piombo (ACGIH 2001): TLV-TWA
BEI (PbB)
= 50 μg/m3 in aria
= 30 μg /dl sangue
Raccomandazioni SCOEL 2002 per il Piombo:
Livelli massimi ammissibili “ basati sulla salute " per soggetti esposti
per ragioni professionali
– limite biologico (PbB) 30 µg/100 ml, con l’invito
a “minimizzare le esposizioni delle donne in età
fertile”
– OEL (limite nell’aria) 100 µg/m3, ritenuto
“consistente”con quello biologico
PbA
PbB
SCOEL:
100
30
ACGIH:
50
30
DLgs 25/2002 (Pb: “agenti chimici pericolosi”)
* Valori Limite:
- PbA: 0.150 mg/m3
- PbB: 60 µg/100 ml, precisando che per le lavoratrici in età fertile il riscontro di
valori di piombemia superiori a 40 µg/100 ml comporta, comunque, l’allontanamento
dall’esposizione
* La sorveglianza sanitaria
si effettua quando l’esposizione nell’aria, espressa
come media ponderata su 40 ore settimanali è superiore a 0.075 mg/m3 oppure
quando nei singoli lavoratori è riscontrata una PbB > 40 µg/100 ml (Livello d’azione)
* Non previsto l’uso di ALAU e ZPP come indicatori biologici integrativi
(previsti nell’allegato II della Direttiva 98/24 e nel DLgs 277/91 con relativi limiti per
l’allontanamento dal rischio: ALAU.: 15 mg/gr creat; ZPP.: 12 μg/gr Hb)
DLgs 277/1991 ( “ tutela privilegiata “ )
Livello d’azione: (informazione, misure tecniche organizzative, sorveglianza sanitaria,
controlli dell’esposizione, registro delle esposizioni)
PbA : 0.040 mg/m3
PbB: 35 µg/100 ml
PIOMBO DLgs 25/2002 E
DIRETTIVA 98/24
DLgs 25/02
LA SORVEGLIANZA SANITARIA SI FA SE
MONITORAGGIO BIOLOGICO DÀ CERTI RISULTATI ;
IL MONITORAGGIO BIOLOGICO COME PARTE DELLA
SORVEGLIANZA SANITARIA SI FA SOLO QUANDO
QUESTA VIENE EFFETTUATA
DIRETTIVA 98/24
QUANDO SI EFFETTUA IL MONITORAGGIO BIOLOGICO
PER AGENTI CON V.L. LA SORVEGLIANZA SANITARIA
E’ OBBLIGATORIA
Il D.Lgs 25/02, così come è scritto, di fatto
vieterebbe la sorveglianza sanitaria in caso di
"rischio moderato“ (PbB < 40 μg/dl)
• perdita di un importante elemento di controllo del
rischio (derivante dalla valutazione epidemiologica
della Sorveglianza Sanitaria)
• minor tutela: l’esposizione a concentrazioni di Pb al
di sotto dei livelli di azione non è da considerare
automaticamente sicura.
(ipertensione, alterazioni neurocomportamentali)
Il monitoraggio biologico disgiunto dalla
visita medica non costituisce "sorveglianza
sanitaria" ma "controllo dell'esposizione"
ed è quindi uno strumento periodico della
valutazione del rischio, eseguibile pertanto
anche in presenza di “rischio moderato”
A COSA CONVIENE
FARE RIFERIMENTO
ACGIH 2002
TLV-TWA 50μg/m3
BEI
30μg/dl
SCOEL 2002
Limite nell’aria (OEL) 100 µg/m3
Limite biologico 30 µg/100 ml
(“minimizzare”esposizioni donne in età fertile)
CONTROLLO DEGLI ESPOSTI
SULLA BASE DEI RISULTATI
DEL DOSAGGIO DELLA
PIOMBEMIA
1° Livello: PbB > 60 µg/dl
ripetizione del dosaggio
se il dato viene confermato
allontanamento; controllo clinico laboratoristico
strumentale; esame comportamenti individuali
interventi su impianti-ambiente
verifica prevenzione collettiva e DPI
programma formativo
ripetizione accertamenti biologici al
termine degli interventi preventivi
riammissione al lavoro quando due esami successivi
a distanza di due settimane sono sotto i 40 μg/dl
2° Livello : PbB tra 60 e 40 µg/dl
Il medico del lavoro determina contenuti e frequenza del
monitoraggio biologico e della sorveglianza sanitaria
Monitoraggio biologico comunque una volta l’anno
Controllare l’applicazione di specifiche norme di buona
tecnica preventiva
3° Livello : PbB sotto i 40 µg/dl
Teoricamente nulla .
Nella pratica il medico del lavoro determina contenuti e
frequenza del monitoraggio biologico e della sorveglianza
sanitaria
Sorvegliare che permangano invariati i livelli di
esposizione rischio (ambiente, materiali organizzazione
del lavoro, comportamenti)
Misurare gli indicatori di dose almeno ogni uno-due
anni
LG (da evidenze MIUR):
Frequenza valutazione PbB individuale
valori inferiori a 20 µg/dl (m) e 10 µg/dl (f):
biennale
valori tra 20-30 µg/dl (m) e 10-20 µg/dl (f):
annuale
valori tra 31-40 µg/dl (m) e 21-30 µg/dl (f):
semestrale
valori superiori a 40 µg/dl (m)
trimestrale
e 30
µg/dl (f):
LG:
Frequenza valutazione PbB di gruppo
valori tra 20-30 µg/dl in più del 25% dei maschi e
tra e 10-20 µg/dl in più del 25% delle femmine:
monitoraggio semestrale
valori tra 31-40 µg/dl in più del 25% dei maschi e
tra e 21-30 µg/dl in più del 25% delle femmine:
monitoraggio trimestrale
SORVEGLIANZA SANITARIA
INDICATI CRITERI STANDARDIZZATI PER
Visita preventiva
accertamento di condizioni di ipersucettibilità
definizione dei valori basali per indicatori di
dose-effetto
Visita periodica
frequenza stabilita da medico lavoro
( minimo annuale )
verifica comparsa sintomi segni Pb-specifici
dosaggio indicatori dose ed effetto anche con
periodicità differente da quella della visita medica
CRITERI STANDARDIZZATI AI FINI DEL FOLLOW-UP:
(SINTOMI, RILEVAZIONI CLINICHE, ESAMI STRUMENTALI)
Es: Misura della pressione arteriosa
* Scelta e taratura sfigmomanometri
* scelta modalità e criteri di misura
* classificazione dati (OMS 99)
* Definizione dei follow-up
* Verifica efficacia terapia
Esami integrativi
1° Livello
• ALAU, ZPP
• Esame emocromocitometrico
• Esami funzione renale (RBP, NAG, Albuminuria, Creatinina,
Azoto ureico)
• ECG
• Altri (in rapporto al controllo clinico)
2° Livello
• Consulenze specialistiche (neurologo, cardiologo, ematologo etc)
• Esami strumentali (EMG, Test neurocomportamentali)
• Holter pressorio ed elettrocardiografico
Giudizio di Idoneità:
Valutare patologie che possano determinare
condizioni di ipersuscettibilità in rapporto alla gravità
della malattia tenendo conto dei livelli di esposizione
al piombo
anemie, nefropatie, patologie SNP, endocrino,
gastroenterico, ipertensione non controllata
Valutazione individuale da parte del medico competente
(idoneità con prescrizioni)
• Indicatori di effetto ALAu, ZnPP
Adempimenti Medico-Legali
• Denuncia e segnalazione di malattia
professionale (INAIL)
• Referto e denuncia di reato
- malattia professionale (segni precoci)
- alterazione indicatori di effetto critico
• Comunicazione all’organo di vigilanza
( superamento dei limiti )
DM Aprile 2004
Malattie di elevata probabilità
10: Agente : Piombo leghe composti
Malattia
Orletto gengivale di Burton
Gastroduedenite
Colica saturnina
Polineuropatia periferica
Encefalopatia
Nefropatia
Anemia
FINE
a
15 lezione