trombocitemia essenziale

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
INTRODUZIONE
La Trombocitemia Essenziale è una malattia clonale della
cellula staminale emopoietica. E' caratterizzata da una
proliferazione persistente ed incontrollata della linea
megacariocitaria. Appartiene alla categoria delle malattie
mieloproliferative croniche Philadelphia-negative, come la
Policitemia Vera e la Mielofibrosi idiopatica. La diagnosi di
trombocitemia essenziale deve essere considerata in caso di
un valore di piastrine persistentemente superiore al valore
normale, in particolare se superiore a 600.000/µL. Purtroppo
non esistono segni clinici, esami di laboratorio o markers
genetici distintivi della trombocitemia essenziale. Quindi la
diagnosi viene formulata dopo aver escluso altre patologie
che possono dare una trombocitosi reattiva e le altre malattie
mieloproliferative croniche o mielodisplastiche associate a
trombocitosi. La storia naturale della malattia è caratterizzata
da un progressivo aumento delle piastrine la cui conseguenza
é un aumentato rischio di complicanze trombotiche o
emorragiche. E' possibile, anche se infrequente, l'evoluzione
tardiva in una mielofibrosi o in una leucemia acuta.
FREQUENZA
ESSENZIALE
E
CAUSE
DELLA
TROMBOCITEMIA
In Europa l'incidenza della trombocitemia essenziale è di circa
0,3-1 caso ogni 100.000 abitanti per anno. Negli Stati Uniti è
circa il doppio. In uno studio epidemiologico danese è stato
recentemente riscontrato un aumento dei casi di
trombocitemia essenziale diagnosticati in Danimarca. In una
serie di oltre 500 pazienti
seguiti presso la Clinica
Ematologica del Policlinico San Matteo di Pavia l'età mediana
è 54 anni ed il 43% dei pazienti ha meno di 50 anni. La
malattia è più frequente nel sesso femminile con un rapporto
maschi/femmine di 1 a 2. Nessun agente eziologico esterno è
stato individuato nella trombocitemia essenziale, mentre negli
ultimi anni sta emergendo l'importanza di fattori genetici,
come dimostrato dal riscontro non raro di casi familiari.
1
NUOVE CONOSCENZE SULLA MALATTIA
La trombocitemia essenziale è da sempre considerata una
malattia clonale, al pari delle altre malattie mieloproliferative
croniche. In realtà negli ultimi anni studi molecolari inducono a
ritenere che non tutte le trombocitemie essenziali sono clonali
e che, in realtà, la trombocitemia essenziale è molto più
eterogenea
di
quanto
ritenuto
in
passato.
Clonalità
Una malattia ematologica si definisce clonale se la
proliferazione cellulare prende origine da un unico progenitore
malato. La presenza degli stessi marcatori di clonalità sia
sulle cellule della linea piastrinopoietica che su quelle della
linea granulocitopoietica dimostra l'origine clonale della
trombocitemia essenziale. La dimostrazione di marcatori di
clonalità si basa sull'identificazione di anomalie citogenetiche
acquisite o sulla dimostrazione, nella popolazione femminile
eterozigote
per
l'enzima
G6PD
(glucosio-6-fosfato
deidrogenasi) o per polimorfismi genici, dell'inattivazione
casuale di un cromosoma X. La dimostrazione della clonalità
nella trombocitemia essenziale con l'analisi del cariotipo ha
dato scarsi risultati, in quanto la dimostrazione di anomalie
citogenetiche, per lo più riguardanti i cromosomi 8 e 9, è
documentabile in non più del 5-10% dei pazienti.
L'introduzione della FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)
per evidenziare meglio la presenza di anomalie di questi
cromosomi non sembra essere di aiuto. Il patrimonio
cromosomico del maschio differisce da quello della femmina
per il fatto che il maschio possiede un cromosoma X ed un
cromosoma Y, mentre la femmina possiede due cromosomi
X, di cui uno è inattivato nelle prime fasi dell'embriogenesi.
Tale inattivazione di un cromosoma X (di origine paterna o
materna) nella femmina rimane costante ed è ereditato dalla
progenie. Nei soggetti di sesso femminile con trombocitemia
essenziale eterozigoti per il gene dell'enzima G6PD situato
sul cromosoma X, lo studio degli isoenzimi della G6PD
consente la documentazione di clonalità (cioè la presenza di
un solo tipo di isoenzima G6PD) in tutti i precursori midollari.
Lo studio della clonalità si basa su metodiche molecolari
fondate sul riconoscimento del cromosoma X attivo ed
inattivo, mediante la diversa espressione di metilazione del
DNA, per i polimorfismi genici di HUMARA (recettore degli
2
androgeni umani), PGK (fosfoglicerato-chinasi) e IDS
(iduronate-2-sulphatase). Queste ultime metodiche molecolari
hanno il vantaggio di essere molto più informative rispetto allo
studio degli isoenzimi della G6PD. Lo studio della clonalità
non ha interesse puramente scientifico, ma ha anche un
risvolto clinico. Infatti, non tutte le pazienti con trombocitemia
essenziale sembrano avere una malattia clonale. Le
trombocitemie essenziali monoclonali sembrano associarsi ad
un aumentato rischio di sviluppare problemi vascolari di tipo
trombotico.
Progenitori
emopoietici
La crescita in coltura di colonie eritroidi indipendenti
dall'eritropoietina è un marcatore biologico della Policitemia
Vera. Anche nella trombocitemia essenziale sono
evidenziabili tali colonie, sebbene in un numero minore di
pazienti. Tale fenomeno è più marcato nei rari pazienti che
sviluppano a distanza dalla diagnosi di trombocitemia
essenziale un quadro di Policitemia Vera. Nella trombocitemia
essenziale è stata documentata anche una crescita in coltura
di colonie megacariocitarie ipersensibile a stimoli esogeni
come la trombopoietina, importante regolatore della
produzione piastrinica. Tali colonie sono dimostrabili anche in
molti pazienti con Policitemia Vera.
Lo studio dei progenitori emopoietici circolanti CD34-positivi,
facilmente valutabili mediante citofluorimetria, ha valore
diagnostico nella trombocitemia. Secondo un recente studio i
pazienti con trombocitemia essenziale hanno nel sangue
periferico un basso valore di progenitori emopoietici circolanti
CD34+, a differenza dei pazienti con evoluzione in
mielofibrosi.
Aspetti molecolari
La Trombopoietina (TPO) è considerata il più importante
regolatore della magacariopoiesi e della produzione
piastrinica. La sua azione stimolante avviene sia a livello della
cellula staminale che delle piastrine. Queste ultime infatti
posseggono il recettore di TPO (c-mpl). In condizioni normali
la concentrazione plasmatica di TPO è inversamente
proporzionale al numero delle piastrine ed alla massa
megacariocitaria: ciò consente alle piastrine di mantenersi
3
entro valori normali in tutte le condizioni. I pazienti con
piastrinosi da trombocitemia essenziale hanno valori di TPO
normali o moderatamente aumentati. Tale eccesso di TPO
sembra maggiormente correlato ad un difetto del suo
recettore piastrinico, c-Mpl (ridotto nella TE), più che ad una
iperproduzione autonoma di trombopoietina. Mutazioni del
gene della TPO sono state identificate solamente nelle forme
di trombocitemia familiare.
Uno studio conclusivo sul gene PRV-1 (Polycythemia Rubra
Vera-1), che sulla base dei primi studi sembrava essere
promettente nella diagnostica delle malattie mieloproliferative
croniche, ha documentato un incremento dell'espressione del
gene PRV-1 in tutte le malattie mieloproliferative croniche ed
in molte forme reattive. La conclusione è che tale gene è di
scarsa utilità nella diagnostica differenziale di tali malattie.
La mutazione del gene JAK2 (V617F)
I quesiti sull'origine delle tre malattie mieloproliferative
croniche classiche, trombocitemia essenziale, policitemia vera
e mielofibrosi idiopatica, rimasti irrisolti per lungo tempo,
hanno trovato risposta solo recentemente. Nel 2005 quattro
gruppi di ricercatori hanno contemporaneamente identificato
in pazienti con trombocitemia essenziale, policitemia vera e
mielofibrosi idiopatica, la presenza di una mutazione somatica
del gene Janus Kinase 2 (JAK2), cui consegue un'aumentata
attività della proteina tirosin-chinasica JAK2 (New England
Journal of Medicine il 28 Aprile 2005).
Ruolo biologico delle proteine Jak
Per molti fattori di crescita (eritropoietina, trombopoietina) la
fosforilazione di residui tirosinici è cruciale nella trasduzione
del segnale (passaggio di informazione dall'esterno della
cellula all'interno del nucleo passando per il citoplasma).
Eritropoietina e trombopoietina, dopo essersi legate al
recettore di membrana, utilizzano un sistema di chinasi dette
JAK e STAT (Signal Transducers and Activators of
Transcription) per la traduzione del segnale all'interno del
nucleo. Esistono 4 proteine JAK: Jak1, Jak2, Tyc2, espresse
ubiquitariamente, e Jak3 espressa solo nelle cellule mieloidi e
linfoidi. Le proteine JAK sono composte da sette regioni: JH1JH7. JH1 è la regione ad attività chinasica. JH2 è un dominio
pseudo-chinasico, necessario per l'attività catalitica di JH1 e
coinvolto nella regolazione inibitoria di tale attività
4
La mutazione JAK2 V617F
II gruppo di lavoro Basilea-Pavia ha identificato la mutazione
di JAK2 studiando un'anomalia cromosomica ricorrente del
cromosoma 9: la perdita di eterozigosi per le braccia corte (p)
del cromosoma 9 ("loss of heterozigosity", LOH), detta
9pLOH. La 9pLOH rappresenta l'anomalia cromosomica più
frequente nei pazienti affetti da policitemia vera (circa un terzo
dei casi) ed è presente in alcuni soggetti affetti da
trombocitemia essenziale. Utilizzando un sistema di
mappaggio con microsatelliti, è stata identificata una regione
genomica minima comune a tutti i pazienti con 9pLOH. Tale
regione contiene il gene JAK2. Il sequenziamento della
regione codificante di JAK2 in pazienti con 9pLOH ha
consentito di individuare una transversione con sostituzione
di una valina con fenilalanina in posizione 617 (V1617F). I
pazienti con 9pLOH sono risultati omozigoti per la mutazione
JAK2 V617F, mentre i pazienti senza 9pLOH sono risultati
eterozigoti o privi della mutazione. La mutazione V617F JAK2
coinvolge una porzione del dominio pseudochinasico JH2 di
JAK2, cruciale nel controllo inibitorio dell'attività di JH1. Si
tratta di una mutazione acquisita, presente solo nelle cellule
mieloidi ed eritroidi ed assente nei linfociti T, nelle cellule della
mucosa buccale e nelle cellule follicolari dei capelli.
Conseguenze cliniche della mutazione V617F di JAK2
La mutazione JAK2 V617F è presente nella maggior parte dei
pazienti affetti da policitemia vera (65-95%) e in una parte dei
pazienti affetti da trombocitemia essenziale (23-57%) e da
mielofibrosi idiopatica (35-50%). Non è mai stata rilevata in
soggetti sani o in pazienti con eritrocitosi secondaria. Lo
studio della mutazione oltre a spiegare la malattia sta
diventando un utile parametro diagnostico e verosimilmente
prognostico.
PRESENTAZIONE CLINICA
Nella maggior parte dei pazienti la diagnosi di trombocitemia
essenziale è occasionale, cioè sospettata sulla base di un
elevato valore di piastrine evidenziato da un esame
emocromocitometrico di routine. L'emocromo documenta un
aumento delle piastrine superiore in genere alle 600.000/µL
con normali valori di emoglobina, ematocrito e leucociti. Alla
visita, il 20% dei pazienti presenta un modesto ingrandimento
5
della milza ed il 20% del fegato. Il 35% riferisce sintomi
vasomotori, come cefalea, vertigini, ronzii, parestesie
periferiche, disturbi della vista, livedo reticularis e fenomeni
Raynaud-simili. L'eritromelalgia, che si presenta con un senso
di bruciore alle mani ed ai piedi accompagnato da
arrossamento e calore è un riscontro non raro. Nella
trombocitemia essenziale sono estremamente rari sintomi
sistemici, come febbre, artralgie, sudorazioni, dimagramento,
dolori ossei, che sono invece frequenti in altre malattie
mieloproliferative croniche quali la Mielofibrosi Idiopatica o la
Leucemia Mieloide Cronica. Il prurito al contatto con acqua,
sintomo tipico della Policitemia Vera, è raro. Problemi
trombotici o emorragici rappresentano le cause più frequenti
di mortalità e morbilità e sono presenti all'esordio
rispettivamente nel 15-20% e nel 25-30% dei pazienti. Le
trombosi sono per lo più arteriose (infarto del miocardio,
angina pectoris, ictus cerebrale, TIA o arteriopatie
periferiche), quelle venose sono circa il 25% (trombosi venose
profonde o tromboflebiti superficiali). Le manifestazioni
emorragiche (epistassi, gengivorragia o emorragie del tratto
gastroenterico) accompagnano spesso le piastrinosi di grado
elevato (superiori al milione/µL).
I CRITERI STANDARD DI DIAGNOSI
I criteri diagnostici della trombocitemia essenziale sono stati
rivisiti dalla WHO (World Health Organization) nel 2001.
Attualmente i criteri distintivi per la trombocitemia essenziale
sono una persistente conta piastrinica superiore a 600.000/µL
ed un iperplasia megacariocitaria a livello midollare. Bisogna
poi escludere le altre malattie mieloproliferative croniche che
si presentano con piastrinosi come la policitemia vera, la
mielofibrosi idiopatica e la leucemia mieloide cronica e le
cause principali di piastrinosi reattiva persistente.
Criteri WHO per la diagnosi di trombocitemia essenziale
Presenza di:
•
•
Piastrinosi stabile oltre 600.000/µ
Biopsia osteomidollare: proliferazione della sola linea
megacariocitica
Esclusione di:
6
•
•
•
•
•
Policitemia vera: emoglobina < 18,5 g/dL (uomo), < 16,5
g/dL (donna); normale stato del ferro
Leucemia mieloide cronica: assenza cromosoma Ph e
bcr/abl
Mielofibrosi idiopatica: assenza di fibrosi collagena;
reticolo minimo o assente
Mielodisplasia: assenza del(5q-), t (3;3), inv 3
Trombocitosi
reattive:
assenza
di
segni
di
infiammazione, infezione, neoplasia
Criteri complementari:
o
o
o
o
o
o
o
Anisopoichilocitosi piastrinica
Alterata aggregazione piastrinica
Allungamento del tempo di
dimostrazione di un vW acquisito
Leucocitosi
Clinica trombotica e/o emorragica
Splenomegalia
clonalità
emorragia
o
Elementi diagnostici:
o Sangue periferico: piastrinosi ed anisocitosi piastrinica
o Striscio midollare: incremento della megacariocitopoiesi;
megacariociti di grandi dimensioni con nucleo
iperlobulato, ampio citoplasma
o Piastrine talora giganti in aggregati
o BOM:
cellularità
normale;
incremento
della
megacaridocitopoiesi con grandi megacariociti disposti
singolarmente o in aggregati lassi; emperipolesi di
elementi midollari nel citoplasma dei megacariociti;
assente fibrosi.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
L'identificazione delle trombocitosi secondarie o associate ad
altre patologie differenti dalla trombocitemia essenziale è
molto importante. Infatti, la diagnosi della trombocitemia
essenziale è principalmente una diagnosi di esclusione. La
diagnosi differenziale si pone principalmente nei confronti
delle forme reattive e delle malattie mieloproliferative croniche
o mielodisplastiche.
7
Le trombocitosi reattive sono per lo più secondarie a
emorragia acuta, carenza di ferro, o accompagnano neoplasie
solide. Si riscontrano anche in corso di stati infiammatori e
infettivi acuti o cronici, come la colite ulcerosa, il morbo di
Crohn, le collagenopatie, la tubercolosi, la polmonite cronica a
lenta risoluzione, l'osteomielite. Può esservi una certa
trombocitosi transitoria anche dopo un'intensa attività fisica o
uno stress emotivo, nelle fasi di ripresa dopo una
chemioterapia, o anche in corso di terapia con vincristina, con
Vit B12, con fattori di crescita. Le piastrine possono salire fino
ad oltre 1 milione/µL dopo una splenectomia. Tendono poi a
scendere ed a stabilizzarsi in 3-6 mesi.
Le malattie mieloproliferative croniche associate a
piastrinosi vengono distinte dalla trombocitemia essenziale
mediante: biopsia osteomidollare (la Mielofibrosi Idiopatica
presenta fibrosi midollare diffusa e cellularità globale
aumentata); analisi citogenetica (la Leucemia Mieloide
Cronica è caratterizzata dalla presenza della traslocazione
t(9;22), che genera il cromosoma Philadelphia, marcatore
della malattia); valutando semplici parametri
emocromocitometrici, come ematocrito ed emoglobina.
Raramente, alcune forme di mielodisplasia sono associate ad
una piastrinosi usualmente inferiore a 800.000/µL. Tra queste
tipicamente vi è la sindrome del 5q-, mielodisplasia a decorso
favorevole, più frequente nel sesso femminile, con piastrinosi,
modesta anemia macrocitica, e presenza a livello midollare di
megacariociti ipolobulati. Anche l'anemia sideroblastica
idiopatica acquisita (ASIA), mielodisplasia caratterizzata a
livello midollare dai sideroblasti ad anello evidenziati dalla
reazione di Perls, può essere associata a piastrinosi. La
trombocitemia familiare è una forma rara e trasmessa per lo
più come malattia autosomica dominante: è legata ad una
mutazione del gene della trombopoietina.
Possibili cause di Trombocitemia reattiva
•
•
•
•
•
Emorragia acuta
Carenza marziale
Splenectomia
Rebound dopo chemioterapia
Neoplasie
8
•
•
•
•
Stati infiammatori o infettivi acuti e cronici (colite
ulcerosa, morbo di Crohn, collagenopatie, tubercolosi,
polmonite cronica a lenta risoluzione, osteomielite)
Stati infiammatori acuti
Esercizio fisico intenso
In corso di terapia con: fattori di crescita, corticosteroidi,
vincristina, acido all-trans retinoico, epinefrina
Trombocitemia familiare
Trombocitemie primitive
•
•
•
•
•
Trombocitemia essenziale
Policitemia vera
Mielofibrosi idiopatica
Leucemia mieloide cronica
Mielodisplasia con piastrinosi
DECORSO DELLA MALATTIA
In genere, il paziente con trombocitemia essenziale, se ben
curato, gode di una buona qualità di vita e può condurre una
vita pressoché normale. Le principali complicanze cui un
paziente può andare incontro sono di tipo trombotico
(arterioso o venoso), o emorragico. La trasformazione della
trombocitemia essenziale in altre malattie ematologiche come
la leucemia acuta o la mielofibrosi è un evento infrequente e
per lo più tardivo.
Trombosi ed emorragie
I problemi trombotici, in particolare l'infarto del miocardio, e gli
accidenti vascolari cerebrali rappresentano la causa più
frequente di mortalità e morbilità nel decorso della
trombocitemia essenziale. I fattori che predispongono ad un
aumentato rischio di trombosi ed emorragia sono: un'età
maggiore di 60 anni, una storia di problemi trombotici o
emorragici, e un'elevata conta piastrinica (oltre 1 milione o 1,5
milioni/µL, a seconda degli autori). Il 45% circa dei pazienti
definiti ad alto rischio vascolare, cioè con almeno uno dei
fattori sopraelencati, va incontro a problemi trombotici seri se
non riceve alcun trattamento.
9
Mielofibrosi
La Mielofibrosi può svilupparsi tardivamente nel corso della
trombocitemia essenziale: l'intervallo tra le due malattie
supera in genere i 20 anni. Si manifesta con la comparsa di
una sintomatologia sistemica che è rara nella trombocitemia
essenziale e con una progressiva citopenia trilineare
(riduzione di leucociti, emoglobina e piastrine) associata ad
un incremento della splenomegalia.
Leucemia acuta
La leucemia è rara durante la trombocitemia essenziale. La
sua incidenza in corso di trombocitemia essenziale è minore
di quella in corso delle altre malattie mieloproliferative
croniche. Deve essere sospettata quando si assiste ad un
sensibile aumento o riduzione dei globuli bianchi, o riduzione
di piastrine ed emoglobina con febbre o manifestazioni
emorragiche. Queste leucemie sono caratterizzate nella
maggior parte dei casi da tipiche alterazioni del cariotipo,
quali delezioni parziali o totali dei cromosomi 5 e/o 7 e 17.
TERAPIA DELLE TROMBOCITOSI CLONALI
Gli obiettivi della terapia devono essere:
o Sicurezza (eventi avversi – effetti collaterali
o Risposta ematologica
o Riduzione del rischio trombotico – emorragico e dei
sintomi
o Riduzione del rischio leucemogeno e di neoplasia
secondaria
Pertanto il farmaco ideale dovrebbe normalizzare la conta
piastrinica fornendo la massima protezione del rischio tromboemorragico.
Negli ultimi anni sono stati proposti nuovi farmaci
confrontandoli con terapie consolidate in uso da molto tempo.
Tuttavia, non tutti i pazienti con trombocitemia essenziale
necessitano subito di terapia. Questa va riservata ai pazienti
ad alto rischio vascolare. E’ stata pertanto proposta una
10
stratificazione del rischio, sia nella policitemia vera che nella
trombocitemia essenziale (tabella 2)
Categoria di Caratteristiche del paziente
rischio
Basso
< 60 anni e non precedente storia di
trombocitosi e conta piastrinica < 1.5 milioni µL
e assenza di fattori di rischio cardiovascolari
Intermedio
< 60 anni e non precedente storia di
trombocitosi e/o conta piastrinica > 1.5 milioni
µL o presenza di fattori di rischio
cardiovascolari
alto
>60 anni o storia di trombosi
Si considera come risposta alla terapia l'ottenimento di un
valore di piastrine inferiore a 400.000/µL.
GLI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Il ruolo dell’aspirina è ancora controverso per l’assenza di
evidenze solide sulla efficacia terapeutica.
In uno studio italiano apparso su Haematologica nel 2004
emergeva l’indicazione a dare ASA solo in presenza di
disturbi del microcircolo e/o di pregressi eventi vascolari.
Nel Regno Unito (Br j Haematol 2005) ASA veniva
somministrato a tutti i pazienti, a qualunque categoria di
rischio appartenessero.
Le raccomandazioni SIE, SIES, GITMO indicano comunque
come necessaria la somministrazione di basse dosi di ASA
nei pazienti ad elevato rischio trombotico.
Le controindicazioni assolute sono:
o Allergia –anafilassi
o Ulcera peptica documentata
o Diatesi emorragica pre-esistente
o Diatesi emorragica correlata con la malattia (frequente
con PLT >1 milione)
o In corso di terapia anticoagulante
o Prima di un intervento chirurgico
LA TERAPIA CITORIDUTTIVA
11
La terapia citoriduttiva è indicata per
o pazienti > di 60 anni o con anamnesi positiva per
trombosi o emorragia maggiori o con piastrine > 1.5
milioni µL
o pazienti con età compresa tra 40 e 60 anni con
anamnesi negativa per eventi trombotici o emorragici
maggiori se PLT > 1 milione µL in presenza di un
fattore di rischio cardiovascolare o uno stato di
trombofilia espresso nella famiglia
o pazienti <40 anni con uno stato di comorbidità a elevato
rischio trombotico (omocistinuria, ipercolesterolemia
familiare dominante)
o pazienti con disturbi del microcircolo severi non
controllati dalla terapia antiaggregante
Anagrelide.
L'anagrelide, composto imidazoquinazolinico sintetizzato nel
1970, è un farmaco che agisce sulla fase post-mitotica dello
sviluppo dei megacariociti, bloccandone la maturazione; è
stato approvato dalla FDA nel 1997 per la trombocitemia
essenziale e policitemia vera e nel 1998 per le trombocitosi
nella sindromi mieloproliferative croniche. Non inibisce i
precursori mieloidi CD34 + , i precursori eritroidi e
mielomonocitici. E’ rapidamente assorbita per os con picco
plasmatico dopo circa 1 ora e rapidamente metabolizzata a
livello epatico(sono infatti necessarie 3 somministrazioni al
dì); escreta principalmente con le urine. Oltre alla riduzione
della conta piastrinica, l’anagrelide presenta una attività
antiaggregante (inibendo il turnover intracellulare di c-AMP e
c-GMP, la fosfodiesterasi III, l’attivazione del recettore per il
fibrinogeno), ha effetti sulla funzione piastrinica (riduce il
tromboxano B2 e blocca l’aggregazione spontanea,
normalizza i livelli di PGDF, PF4 e VEGF, normalizzando la
funzionalità piastrinica) ed ha vari effetti non ematologici (
isotropo positivo; induce vasodilatazione).
La modalità di somministrazione dell’anagrelide prevede un
inizio della terapia al dosaggio di 05. mgx 2/die per 7 giorni,
incrementando il dosaggio di 0.5 mg/settimana fino a
normalizzazione della conta piastrinica, frazionando la
somministrazione ogni 8 ore
L'anagrelide può avere effetti collaterali, quali cefalea,
ritenzione idrica, disturbi gastrointestinali, cardiovascolari e
neurologici. Particolare attenzione deve essere posta nella
scelta dei pazienti a cui somministrare tale farmaco. I pazienti
12
cardiopatici non dovrebbero effettuare tale cura. E' indicata
una valutazione elettrocardiografia ed ecocardiografica prima
e durante il trattamento.
Sono oggi disponibili i risultati di uno studio inglese su una
serie molto ampia di pazienti (N Engl J Med, July 7, 2005):
tale studio confrontava l'anagrelide con l'idrossiurea in
pazienti con trombocitemia essenziale ad alto rischio. I
risultati di questo studio comparativo indicano che
o ANA + ASA e HU + ASA sono ugualmente efficaci nella
riduzione a lungo termine delle piastrine
o HU + ASA riduce le piastrine in un tempo minore
i pazienti in trattamento con anagrelide hanno un maggior
rischio di trombosi arteriose, di emorragie e di evoluzione in
mielofibrosi, mentre i pazienti in trattamento con idrossiurea
hanno
un
maggior
rischio
di
trombosi
venose.
Idrossiurea
.
L'idrossiurea (Oncocarbide) è un farmaco antimetabolita
sintetizzato nel 1869 che inibisce la sintesi del DNA attraverso
l’inibizione della ribonucleotide reduttasi. E’ ben assorbita per
os ed eliminata per via renale; ha una rapida clearance con
emivita plasmatici di circa 2 ore. In genere si somministra alla
dose iniziale di 500-1000 mg al giorno. Consente un buon
controllo delle complicanze vascolari ed i pazienti godono di
buona qualità di vita. Gli effetti collaterali sono poco frequenti
e reversibili:
o reazione idiosincrasia febbrile (rarissima)
o rari casi di alveolite allergica
o anemia e leucopenia
o lesioni cutanee (melanodermia e melonoonichia,
manifestazioni lichenoidi, ulcere cutanee e mucose
L’HU è quindi un farmaco efficace e maneggevole di cui è
dimostrata la capacità di ridurre l’incidenza delle complicanze
trombotiche nei pazienti affetti da trombocitemia essenziale a
basso rischio.
Nessuno studio randomizzato è stato in grado di dimostrare
una aumentata incidenza di evoluzione in mielofibrosi o
leucemia acuta o tumori solidi nei pazienti con trombocitemia
essenziale trattati.
Pipobromano
Il pipobromano (Vercite) è un farmaco alchilante molto attivo
nella TE e in genere ben tollerato, molto maneggevole, si
somministra per bocca alla dose iniziale di 0,7 mg per Kg di
13
peso corporeo al giorno e consente di ottenere il controllo
della malattia in pressoché tutti i pazienti. Una volta raggiunta
la risposta, la dose va modulata in base al valore delle
piastrine, in genere 0,5 mg per Kg di peso corporeo al giorno.
Consente un buon controllo delle complicanze vascolari ed i
pazienti godono di una buona qualità di vita.
Busulfano
Agente alchilante somministrabile per via orale per cicli di 7
giorni al mese alla dose di 4 mg/die, efficace nel ridurre i livelli
piastrinici in >90% del pazienti e con possibilità di ottenere
delle risposte prolungate nel tempo, con lunghi intervalli di
sospensione della terpia e senza necessità di controlli
ravvicinati una volta raggiunta la risposta. Tuttavia vi è il
rischio di una grave mielodepressione, di tossicità polmonare
e gonadica. Inoltre è stata dimostrata l’alta incidenza di
evoluzione il leucemia acuta e neoplasie secondarie in
paziente trattai con busulfano e poi con HU. Per cui le attuali
indicazioni alla somministrazione di busulfano sono:
o Pazienti >75 anni
o Resistenza o intolleranza alla idrossiurea
o Pazienti con difficoltà ad assumere terapie per lunghi
periodi
Interferone.
L'alfa-interferone
possiede
una
spiccata
attività
antiproliferativa sulla linea megacariocitaria. Il farmaco ha
documentato una buona efficacia nella trombocitemia
essenziale ottenendo una risposta ematologica nel 70-80%
circa dei pazienti alla dose di 9 MU alla settimana. I problemi
legati
all'impiego
dell'alfa-interferone
sono
la
somministrazione (sottocutanea tre volte alla settimana) e gli
effetti collaterali che impongono l'interruzione del trattamento
nel 20-30% dei pazienti. L'assenza di rischio mutageno o
teratogeno lo rende particolarmente indicato per i pazienti più
giovani. Sono disponibili i primi risultati di studi con una
formulazione peghilata dell'alfa-interferone (Peg-interferone).
Il vantaggio rispetto alla formulazione standard è l'impiego di
una singola dose settimanale. Efficacia ed effetti collaterali
sono simili all'IFN standard.
GRAVIDANZA E TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
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Un problema molto delicato nella gestione delle giovani donne
con trombocitemia essenziale è la gravidanza perché vi è un
rischio poco superiore alla popolazione generale di aborto nel
primo trimestre per lo più causato da infarti multipli a livello
placentare. Comunque la gravidanza non è controindicata
nelle donne con trombocitemia essenziale e in caso di
necessità di terapia la scelta deve essere per l’interferone,
privo di azione teratogena.
Le attuali indicazioni farmacologiche per il trattamento della
trombocitemia essenziale si possono così riassumere: (tabella
4)
< 18
aa
ANA
o
IFN
>18 <40 aa
>40 < 60 aa
Maschio o
femmina senza
Potenzialità di
gravidanza
Maschio o
femmina senza
Potenzialità di
gravidanza
ANA o IFN
Femmina con
potenzialità di
gravidanza
ANA o IFN
Femmina con
potenzialità di
gravidanza
IFN
IFN
Soggetto con storia
di trombosi
> 60< > 70
70 aa aa
HU
HU
O
PB
O
BU
HU
IL FUTURO
Un recente studio prospettico (Lancet 2005) ha analizzato la
presenza della mutazione JAK2 V617F in paziente con TE a
basso ed intermedio grado di rischio. E’ stato possibile così
dividere i pazienti in due sottopopolazioni, V617F positivi e
negativi.
I primi dimostravano avere molti aspetti simili alla policitemia
vera, come livelli di emoglobina e di neutrofili
significativamente più alti, una maggiore eritreo- e
granulocitopoiesi midollare, una più elevata tendenza al
tromboembolismo venoso, una maggiore incidenza alla
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trasformazione in policitemia, più bassi livelli sierici di
eritropoietina e di ferritina. Questi dati sembrano suggerire
che in realtà le due forme di sindrome mieloproliferativa
cronica devono essere viste non come entità distinte ma
come un “continuum”.
I soggetti V617F negativi, peraltro, dimostravano avere una
tipica sindrome mieloproliferativa con le anormalità
citogenetiche, il midollo ipercellulare con le anomalie
megacariocitiche, over-espressione di PRV-1 e un maggiore
rischio di evoluzione in mielofibrosi e/o leucemia.
Sembra quindi che si possano delineare due tipi di TE,
biologicamente diverse.
Questo è ancora più importante se si considera che le TE con
mutazione V617F sono più sensibili alla HU rispetto alla altra
popolazione negativa per la trasformazione, che sembra
richiedere dosi maggiori di farmaco per controllare la conta
piastrinica, a scapito di altre citopenie.
Infine JAK2 potrà rappresentare in futuro un target per una
terapia mirata.
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