TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
Luigi Gugliotta (Bologna)
Gruppo AIL Pazienti MMP Ph‐
CATANIA 23 Maggio 2015
CATANIA 23 Maggio 2015
Malattie Mieloproliferative
Malattie
Mieloproliferative Croniche:
dai sintomi alla diagnosi e alla terapia
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
Luigi Gugliotta
Istituto Ematologia “Seragnoli”
Seragnoli ‐ Università di Bologna
Università di Bologna
MMP Ph‐ : TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
NOTIZIE POSITIVE PER I PAZIENTI E LE LORO FAMIGLIE:
‐ diagnosi precisa
‐ prognosi chiara
‐ terapia personalizzata
IMPEGNO CRESCENTE PER GLI OPERATORI SANITARI:
‐ diagnosi
di
i sofisticata
fi i
‐ prognosi multifattoriale
‐ terapia problematica per scelta farmaci e monitoraggio
MMP Ph‐ : TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
PUNTI SALIENTI
‐ Cosa sono le MMP Ph‐
g
la Trombocitemia dalle altre MMP Ph‐
‐ Come distinguere
‐ Come si presenta e come si comporta la Trombocitemia
‐ Quali sono i fattori di rischio
‐ Quali sono i pazienti da trattare
‐ Quali sono i farmaci da utilizzare
‐ Situazioni particolari (gravidanza, età pediatrica, interventi chirurgici)
REGISTRO ITALIANO TROMBOCITEMIE
www.trombociteme.it
2806 Pazienti
108 Centri
December 2014
-
-
CENTRI ADERENTI
• Alessandria
• Ancona
•Ascoli
A li Piceno
Pi
•Asti
•Avellino
•Bari
•Bologna
•Bolzano
•Brindisi
•Cagliari
g
•Campobasso
•Carbonara di Bari
•Castelfranco Veneto
•Catania
•Catanzaro
•Civitanova Marche
• Como
•Conegliano
C
li
• Cosenza
• Crema
• Cremona
•Faenza
•Firenze
•Firenze Ist.L.da Vinci
•Foggia
•Genova S.Martino
•Genova
Genova DIMI
•Genova Ematologia I
•L’Aquila
•La Spezia
•Latina
•Mantova
•Matera
•Messina Papardo
•Messina
i Policlinico
i i i
•Milano S.Paolo
•Milano Ist. Tumori
•MilanoPoliclinico
•Milano S. Raffaele
•Milano Ematologia II
•Modena
Montefiascone
•Montefiascone
•Monza
•Napoli
p S.Gennaro
•Napoli S.G.Bosco
•Napoli Federico II
•Nocera Inferiore
• Novara
•Orbassano
•Padova
•PalermoLaMaddalena
•Parma
•Pavia Clinica Med.III
•Pavia Ematologia
•Perugia
•Pesaro
•Pescara
•Piacenza
•Pisa
•Pordenone
•Ragusa
•Ravenna
•Reggio
Reggio Calabria
•Reggio Emilia
•Rionero in Vulture
•Roma S.G.Addolorata
•RomaOsp.SanGiacomo
• Roma La Sapienza
•Roma Gemelli
•Roma
Roma Tor Vergata
•Roma S.Eugenio
•Roma S.Spirito
•RomaCampusBiomedico
•RomaA O Sant’Andrea
•RomaA.O.Sant
Andrea
•RomaIstitutoRegina Elena
•Rossano (CS)
•Rozzano
• S.Felice a Cancello
•S.Giovanni Rotondo
•Siena
•Sondalo
•Torino
•TorinoM
• Torino
•Udine
Udine
•Vicenza
RIT 2005
RIT 2005
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE
DIAGNOSI
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
(CRITERI WHO 2008 NECESSARI PER LA DIAGNOSI)
(CRITERI WHO 2008 NECESSARI PER LA DIAGNOSI)
1) PLT > 450.000/mmc, in modo persistente
2) NATURA CLONALE: ‐ mutazione (JAK2, c‐MPL, CALR, ………)
‐ cariotipo anormale,………….) i ti
l
)
‐ esclusione di trombocitosi reattiva
3) ESCLUSIONE, SECONDO I CRITERI WHO, di :
ESCLUSIONE SECONDO I CRITERI WHO di
‐ Leucemia Mieloide Cronica (Ph+, bcr‐abl)
‐ Policitemia Vera (HCT elevato; EPO ridotta; ………....)
‐ Mielofibrosi Primaria (fibrosi; splenomegalia;
(
……….))
‐ Mielodisplasia (Cariotipo, …………)
4) BIOPSIA OSTEO‐MIDOLLARE (BOM) CARATTERISTICA: ‐iperproliferazione di megacariociti grandi e maturi ‐p
proliferazione eritro‐granulocitaria pressochè
g
p
normale
‐ fibrosi midollare assente o lieve
CARATTERISTICHE ALLA DIAGNOSI
i
in 2322 pazienti
i i trombocitemici
b i
i i
PLT x 109/L, mediana
<700/700‐1000/>1000
762
38/44/18 %
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
PIASTRINE ED EVENTI VASCOLARI
TROMBOSI
E
V
E
N
T
I
TURBE MICROCIRCOLO
EMORRAGIA
250
600
1000
2000
3000
PIASTRINE (x 109/L)
J.J. Michiels, 2003
CARATTERISTICHE ALLA DIAGNOSI
i
in 2322 pazienti
i i trombocitemici
b i
i i
Leucociti x 10
109/L,
/L mediana
di
>10
HCT ai limiti superiori
(>47% nei
>47% nei maschi, >44% nelle
maschi, >44% nelle donne)
85
8.5
27%
22%
JAK2 IN 1863 PAZIENTI TROMBOCITEMICI
JAK2 IN 1863 PAZIENTI TROMBOCITEMICI
JAK2 V617F mutazione
JAK2 V617F
1099/1863 (59%)
1099/1863 (59%)
Carica allelica (in 383 paz):
Carica allelica
(in 383 paz):
≤25% / 26‐50% / >50%
25% / 26 50% / 50%
57 / 32 / 11 %
57 / 32 / 11
CARATTERISTICHE MOLECOLARI IN 563 PAZIENTI TROMBOCITEMICI
JAK2 V617F mutazione
332 (59%)
CALR mutazione
118 (21%)
MPL mutazione
15 (3%)
Triplice negatività
98 (17%)
CARATTERISTICHE ALLA DIAGNOSI
IN 2322 PAZIENTI TROMBOCITEMICI
CARIOTIPO anormale, paz
55/1376 (4.2%)
BCR‐ABL positive, paz
2/1644 (0.1%)
BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE ALLA DIAGNOSI (BOM)
(
)
BOM (WHO), paz
RIT Panel revisione
1775 (76%)
272 (9%)
( %)
LABORATORIO EMOSTATICO ALLA DIAGNOSI
BORN AGGREGAZIONE, paz
anormale
vWD test
vWD test
positive
ADP intra‐PLT test
ridotto
id tt
219 (9%)
46%
202 (9%)
5%
213 (9%)
62%
altri tests: ATIII 38%; PC and PS 29%; Trombofilia 9%
CLINICA
CARATTERISTICHE ALLA DIAGNOSI
PAZIENTI
2322
MASCHI/FEMMINE (ratio)
875/1447 (0.60)
ETA’, mediana (range), anni
57 (5‐98)
<40/40‐60/>60
<40/40
60/>60
20/35/45%
FATTORI RISCHIO CV (CVRFs)
68%
COMORBIDITA’
52%
CARATTERISTICHE ALLA DIAGNOSI
SINTOMI**
38%
EPATOMEGALIA
23%
SPLENOMEGALIA
24%
*CEFALEA VERTIGINI RONZII AURICOLARI DISTURBI VISUS, ERITROMELALGIA, …….
*CEFALEA, VERTIGINI, RONZII AURICOLARI,
DISTURBI VISUS ERITROMELALGIA
CARATTERISTICHE ALLA DIAGNOSI
PRECEDENTE TROMBOSI paz
PRECEDENTE TROMBOSI, paz
Mesi prima della diagnosi, median
Art Mag, Art min, Ven Mag, Ven min PRECEDENTE EMORRAGIA, paz
EMORRAGIA paz
Maggiore
427 (18%)
427 (18%)
7
71/12/16/1 %
94 (4%)
28%
8%
FOLLOW‐UP PAZIENTI
FOLLOW‐UP mediano, anni
mediano anni
ANNI‐PAZIENTE
2322
87
8.7 19.401
EVENTI DURANTE IL FOLLOW‐UP
TROMBOSI, paz
EVENTI
Art Mag, Art Min, Ven Mag, Ven Min EMORRAGIA paz
EMORRAGIA, EVENTI
Maggiori
222 (9.6%)
286
50/7/29/14 %
156 (6.7%)
156
(6 7%)
165
29%
EVENTS DURING THE FOLLOW‐UP
Evoluzione in Mielofibrosi (PMF)
Evoluzione in Policitemia Vera (PV)
Evoluzione in Mielodisplasia (MDS)
Evoluzione in Leucemia Acuta (AL)
Altre Neoplasie Ematologiche
Neoplasie Non‐Ematologiche
Chirurgia, Maggiore/Minore
Splenectomia
p
TMO
129 (5.5%)
32 (1.4%)
11 (0.5%)
21 (0.9%)
54 (2 3%)
54 (2.3%)
150 (6.5%)
134(6%)/226(10%)
13 (0.6%)
(
)
11 (0.5%)
SOPRAVVIVENZA
i 2322
in 2322 pazienti
i ti
PROGNOSI
RISCHIO TROMBOTICO ALLA DIAGNOSI
1STANDARD
2IPSET
3IPSET‐Th
INTERMEDIO
53%
//
17%
44%
53%
21%
BASSO
47%
39%
26%
RISCHIO
ALTO
1Cortelazzo et al 1990 (age >60 and/or
Pr Th)
2Passamonti et al 2012 (age >60, PrTh, WBC >11)
3Barbui et al 2012 (age>60, PrTh, CVRF, JAK2 V617F)
TERAPIA
TRATTAMENTO ANTI‐TROMBOTICO*
in 2418 pazienti RIT
PRE‐DIAGNOSI
24%
SUBITO DOPO LA DIAGNOSI
SUBITO
DOPO LA DIAGNOSI
3° MESE
12° MESE
>12° MESE
*ASA 89%; ASA controindicazioni 5.7% 47%
66%
73%
84%
TRATTAMENTO CITORIDUTTIVO*
In 2418 pazienti RIT
SUBITO DOPO LA DIAGNOSI
16%
3° MESE
46%
12° MESE
59%
>12° MESE
78%
*INIZIALE: HC 78%; IFN 11%; ANA 9%; BUS 2.4%, PIPO 1%
Trattamento iniziale (3° mese) e rischio trombotico alla diagnosi in 2418 pazienti RIT
b
ll d
NONE
AntiPLT
STANDARD
15%
8%
7%
IPSET‐Th
21%
41%
55%
29%
26%
15%
7%
12%
34%
32%
39%
9%
19%
11%
13%
16%
3%
49%
29%
8%
25%
15%
50%
CYTOR+AntiPLT
IPSET
16%
44%
CYTOR
26%
46%
43%
37%
HYDROXYUREA
‐
‐
‐
‐
‐
Efficace ((Cortelazzo 1995, PT1, ANAHYDRET
Efficace
Cortelazzo 1995, PT1, ANAHYDRET)
Eventi avversi ematologici
Eventi avversi extra‐ematologici
Potenzialmente leucemogeno
Potenzialmente leucemogeno
Teratogenico
‐ INTERFERON (convenz. o pegilato)
‐
‐
‐
‐
Efficace Somministrazione s.c.
Eventi avversi ematologici (citopenia)
Eventi avversi extra‐ematologici
(sistemici, G‐I, neurologici, ….)
‐ Assenza di leucemogenicità
‐ Non teratogenicità (gravidanza)
‐ Problemi regolatori
ANAGRELIDE:
‐
‐
‐
‐
‐
‐
‐
Efficace (PT1, ANAHYDRET, RIT)
Selettività per serie piastrinica
Eventi avversi extra‐ematologici
Eventi avversi extra‐ematologici (sistemici, gastro‐intestinali, CV)
Assenza di leucemogenicità
Teratogenicità
g
In prima linea solo per pazienti <40 anni
RIT: TERAPIA DI COMBINAZIONE
EHA 2012
PAZIENTI
118/2565 (4.6%)
(4 6%)
TRATTAMENTI
HC + ANA
129
70 (50)
IFN + ANA
24 (19)
HC + IFN
35 (29)
( FARMACO AGGIUNTO)
( FARMACO AGGIUNTO)
GRAVIDANZA
*GRAVIDANZA NEL RIT
PRE‐DIAGNOSI, paz
1113/1447 (78%)
DOPO LA DIAGNOSI, paz
236/1447 (16%)
EVENTi
* aborti inclusi
410
*GRAVIDANZA NEL RIT
PAZIENTI
122
GRAVIDANZE NATI VIVI
129
75%
NATI VIVI
NATI
VIVI
CON CONCEPIMENTO DURANTE ANA
*Melillo et al AJH 2009
10/10
NATI VIVI IN 122 GRAVIDANZE NEL RIT
p 0.025
NS
95
100
%
80
76
72
p 0.037
92
72
64
60
40
20
0
ASA+
ASA -
IFN+
IFN -
n 93
n 93
n 29
n 29
n 20
n 20
n 122
n 122
JAK2WT
n 24
n 24
JAK2V617F
n 25
n 25
L. Melillo et al for the RIT, AJH 2009
ETA’ PEDIATRICA
Problemi diagnostici nella ET pediatrica
g
p
¾ La mutazione JAK2V617F è meno
frequente nei bambini che negli adulti
¾ I bambini hanno burden allelici minori
degli adulti
¾ Mutazioni MPLW515L/K/A sono solo
aneddotiche
¾ Anche altri test di clonalità risultano
meno spesso significativi
¾ Pochi
P hi b
bambini
bi i CALR mutati
t ti
Nel complesso solo circa ¼ dei bambini in cui si fa diagnosi di ET «clinica» ha un in cui si fa diagnosi di ET «clinica» ha in cui si fa diagnosi di ET «clinica» ha un un
test di clonalità
test di clonalità positivo
GRAZIE
Barbui et al. JCO 2011
EXTRA‐HEMATOLOGICAL ADVERSE EVENTS IN 1075 ET PATIENTS
Preliminary Report of the RIT (EHA 2010)
DERMATOLOGICAL
hyperpigmentation
leg ulcers
maculopapular rash
skin cancer
alopecia
mouth aphthosis
GASTROINTESTINAL
/
iti
nausea/vomiting
diarrhoea
GI intolerance
SYSTEMIC
fever
fatigue
NEUROLOGICAL
headache
MISCELLANEA
0
20
40
60
80
100
120
HYDROXYCARBAMIDE AND LEG ULCERS
O C
GU C S
RIT: FIRST, SECOND AND THIRD LINE
RIT:
FIRST SECOND AND THIRD LINE
CYTOREDUCTIVE TREATMENT
HC
IFN
ANA
ANA BUS
PIPO
PIPO FIRST LINE
pts 1704
SECOND LINE
pts 386
THIRD LINE pts 82
pts 82
(100%) 76%
(100%)
22%
(100%)
22%
11% 21% 10% 8%
44%
52%
3% 7% 9% 2%
6%
7%
ET PATIENTS MANAGEMENT
ET PATIENTS MANAGEMENT
GENERAL OBJECTIVE
GENERAL OBJECTIVE
‐ TO OPTIMIZE SURVIVAL and QoL
SPECIFIC TARGETS
‐ SYMPTOMS ‐ COMPLICATIONS
‐ PROGRESSION/EVOLUTION
‐ NEOPLASTIC CLONE
NEOPLASTIC CLONE
ET PATIENTS MANAGEMENT
HYDROXYUREA
RIT : HU ALTRE TERAPIE
RIT : HU ALTRE TERAPIE
PAZIENTI CHE HANNO SOSPESO HU 274/1304 (21%)
PAZIENTI CON ULTERIORE TERAPIA 221/274 (80%)
‐ ANAGRELIDE 115/221 (52%)
‐ IFN 64/221 (29%)
‐ BUSULFANO BUSULFANO
24/221 (11%)
24/221 (11%)
‐ PIPOBROMANO
18/221 ( 8%)
18/221 ( 8%)
ET PATIENTS MANAGEMENT
IFN
IFN WITHDRAWAL IN 460 ET PATIENTS (GIMMC)
IN 460 ET PATIENTS (GIMMC)
• After 20 months 50%
• After 30 months 75%
• After 60 months 88% After 60 months
88%
Efficacy of PegIntron treatment in PV & ET
Quintas--Cardama et al, J Clin Oncol, 2009
Quintas
ET PATIENTS MANAGEMENT
ANAGRELIDE
www.trombocitemie.it
REGISTRO ITALIANO TROMBOCITEMIE
APPROCCIO TERAPEUTICO AL PAZIENTE CON TE
CLINICA ALLA DIAGNOSI
RIT
SYMPTOMS
41%
CV GENERAL RISK FACTORS
63%
SPLENOMEGALY
26%
THROMBOSIS
10 3%
10.3%
MAJOR
7.7%
ARTERIAL
5.6%
HAEMORRHAGE
3.8%
MAJOR
1.2%
Initial treatment (3rd month) and thrombotic
d th
b ti risk
i k at diagnosis
t di
i
NONE
AntiPLT
STANDARD
15%
8%
7%
IPSET‐Th
21%
41%
55%
29%
26%
15%
7%
12%
34%
32%
39%
9%
19%
11%
13%
16%
3%
49%
29%
8%
25%
15%
50%
CYTOR+AntiPLT
IPSET
16%
44%
CYTOR
26%
46%
43%
37%
Initial treatment and characteristics at diagnosis in 2418 RIT patients (Multivariate analysis)
in 2418 RIT patients
(Multivariate analysis)
CYTOREDUCTIVE
(± Antiplatelet)
OR (CI)
OR (CI)
p
Sex Males vs Females
Age, y 40‐60 vs ≤40
>60 vs ≤40
2.08 (1.37 ‐ 3.17)
0.001
ANTIPLATELET (± Cytoreductive)
OR (CI)
OR (CI)
p
1.27 (1.05 ‐ 1.56)
0.017
1.20 (0.92 ‐ 1.57)
0.174
7.39 (4.86 ‐ 11.2) <0.001
1.61 (1.24 ‐ 2.09)
<0.001
Prior thrombosis yes vs no
2.47 (1.72 ‐ 3.54) <0.001
1.33 (1.04 ‐ 1.70)
0.024
Platelets x 109/L 700‐1000 vs ≤700
2.61 (1.91 ‐ 3.57) <0.001
1.40 (1.13 ‐ 1.74)
0.002
8 05 (5.29 ‐
8.05
(5 29 12.24)
12 24) <0.001
0 001
1 42 (1 08 1.86)
1.42 (1.08 ‐
1 86)
0 011
0.011
1 30 (1 06 1.58)
1.30 (1.06 ‐
1 58)
0 010
0.010
0.75 (0.59 ‐ 0.94)
0.011
2.28 (1.88 ‐ 2.77)
<0.001
>1000 vs ≤700
1000 ≤700
HCT % higher vs lower level
1.39 (1.01 ‐ 1.92)
Symptoms yes vs no
yes vs no
1 67 (1.27 ‐
1.67
(1 27 2.20)
2 20) <0.001
<0 001
Comorbidities yes vs no
Hepatomegaly yes vs no
BM fibrosis grade >0 vs 0
Diagnosis year ≥2005 vs <2005
1.45 (1.09 ‐ 1.93)
1.36 (1.02 ‐ 1.81)
1.50 (1.14 ‐ 1.98)
0.049
0.011
0.038
0.004
ET: RISK FACTORS
‐ VALIDATED:
age >60 y, previous thrombosis
60
i
h
b i
‐ CANDIDATED:
JAK2, leukocytosis CV risk factors, familial thrombophilia, age 40‐60 y, male gender
‐ CONSTITUTIVE:
thrombocytosis, PLT dysfunction
TREATMENT in 1703 ET PATIENTS
PATIENTS
%
ANTIPLATELET DRUGS
873
51
HYDROXYUREA
715
42
ANAGRELIDE
204
12
INTERFERON
203
12
PIPOBROMAN
35
2
BUSULFAN
43
2.5
CRITERI RISPOSTA COMPLETA NELLA TE Barosi et al. Blood 2009; 113:4829‐4833 (ELN)
CLINICO‐EMATOLOGICI:
CLINICO
EMATOLOGICI
PIASTRINE ≤ 400 X 109 /L
LEUCOCITI ≤ 10 X 109 /L
LEUCOCITI ≤ 10 X 10
ASSENZA SINTOMI (disturbi microcircolo, prurito, cefalea)
ASSENZA SPLENOMEGALIA MOLECOLARI
ALTERAZIONI MOLECOLARI NON RILEVABILI
ALTERAZIONI MOLECOLARI NON RILEVABILI
ISTOPATOLOGICI
ASSENZA DI IPERPLASIA MEGACARIOCITARIA
Barbui, Finazzi et al. Blood 2012
RIT: CLINICAL AND BIOLOGICAL DATA AND PLATELET COUNT IN 1844 ET PATIENTS AT DIAGNOSIS
IN 1844 ET PATIENTS AT DIAGNOSIS
P L A T E L E T S x 109/L
451 - 600
n. 258 (14%)
THROMBOSIS
27%
601 - 1000
n. 1219 (66%)
18%
> 1000
n. 367 (20%)
13%
EHA 2009
p
0.001
VALIDATED AND CANDIDATE THROMBOTIC RISK FACTORS IN 977 PATIENTS WITH ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA:
IN 977 PATIENTS WITH ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA:
PRELIMINARY ANALYSIS OF THE REGISTRO ITALIANO TROMBOCITEMIA (RIT)
THROMBOSIS HISTORY (189 pts, 19.3%):
THROMBOSIS HISTORY
(189 t 19 3%)
‐age
age over 60 y p 0.001 over 60 y
p 0.001
‐male gender p < 0.05
‐JAK2 V617F mutation p 0.006
‐low thrombocytosis (PLT < 783 x 109/L) p 0.001
‐leukocytosis ( WBC (> 8.8 x 109/L) p 0.01
bone marrow fibrosis grade NS ASH 2011
Pooled effect of JAK2 V617F positivity on p
y
thrombotic risk in 2905 patients with ET
Ziakas Hematologica 2008
SIE guidelines (Haematologica, 2004)
Ann Hematol 2008
Trombocitosi reattive in età pediatrica
Plts > 500
x109/l
6‐15%
dei bambini ospedalizzati
Plts > 1.000x109/l 1% dei bambini in ICU
Plts > 1.500
> 1 500x109/l molto comune
Garoufi et al 2001, O’Shea, 2004, Matsubara et al 2004, Dame & Sutor 2005, Denton
2005 Denton & Davis 2007, & Davis 2007
Indolfi et al 2008
Ruolo di IL‐6 & TPO (GATA‐1, IL1, NF‐E2)
Piastrine come marcatori di fase acuta
Scarsa influenza sulla prognosi
NON COMPLICANZE TROMBOEMORRAGICHE
NON SERVE ALCUN TRATTAMENTO
NON SERVE ALCUN TRATTAMENTO
Matsubara, Acta Haematol 2004
Dati relativi a più di 15000 conte piastriniche
Problemi diagnostici nella ET pediatrica
g
p
¾ La mutazione JAK2V617F è meno
frequente nei bambini che negli adulti
¾ I bambini hanno burden allelici minori
degli adulti
¾ Mutazioni MPLW515L/K/A sono solo
aneddotiche
¾ Anche altri test di clonalità risultano
meno spesso significativi
¾ Pochi
P hi b
bambini
bi i CALR mutati
t ti
Nel complesso solo circa ¼ dei bambini in cui si fa diagnosi di ET «clinica» ha un in cui si fa diagnosi di ET «clinica» ha in cui si fa diagnosi di ET «clinica» ha un un
test di clonalità
test di clonalità positivo
Trattamenti nella ET pediatrica
Trattamenti nella ET pediatrica
NONE
1
2
NONE
LMWH/
OAC
1
ASA
29 (32%)
ASA
5
ANA
ANA
2
26 (29%)
a‐IFN
2
a IFN
a‐IFN 17 17
(19%)
HU
5
HU
BU
3
29 (32%)
32P Op Randi, Exp
Pharmacother
2004
1
ASA
28 (31%)
> 50% dei bambini riceve una terapia citoriduttiva
una terapia citoriduttiva
una terapia in assenza di un precedente evento in terapia citoriduttiva
trombotico 75% (solo in base all’aumentata Scopi: ridurre i
Scopi: ridurre i Putti (AIEOP), conta piastrinica))
conta piastrinica
ASH 2008
sintomi
ridurre le NONE
15 piastrine
(17%)
Entire FU
At last FU
27 (79%)
6 (15%)
HU
7
ANA
7
IFNa
5
4
68%
8
66%
Giona, Blood 2012
ASA
43 (48%)
LMWH/
OAC
3 (3%)
ANA
14 (16%)
2
IFN
2
in terapia citoridut
37%
Randi, BJH 2015
CALR mutations are mutually exclusive with JAK2 and MPL mutations
<10% <10%
Klampfl T et al. N Engl J Med 2013;369:2379‐2390.
9 Somatic mutations present in 70%‐88% of JAK2V617 WT ET and MF Æ DIAGNOSTIC MARKER
9 Stem cell mutation (early event in MPNs pathogenesis) Æ CLONALITY MARKER
ET CALR mut: lower Hb & WBC, higher PLT
MF CALR mut: lower WBC
higher PLT
P<0.04
P<0.0001
PROGNOSTICALLY FAVORABLE
P<0.003
Klampfl T et al. N Engl J Med 2013;369:2379‐2390.
CALR vs JAK2 vs MPL‐mutated or triple‐negative MF
Tefferi A. Leukemia. 2014.
Survival data comparisons in Mayo Clinic patients
with PV vs JAK2‐ or CALR‐mutated ET or PMF.
P values were ,.01 for (1) JAK2‐mutated PMF vs CALR‐
mutated PMF, PV, JAK2‐mutated ET or CALRmutated
ET, (2) CALR‐mutated PMF vs CALR‐mutated ET or
JAK2‐mutated ET, and (3) PV vs JAK2‐mutated or CALR‐
mutated ET. Univariate analysis did not show a
difference between JAK2 and CALR‐mutated ET (P 5
.28) or CALR‐mutated PMF and PV (P 5 .54).
Comparison of survival among 428 patients with PMF
stratified by their mutational status.
status
Tefferi et al, Blood 2014
A diagnostic algorithm for BCR
A diagnostic algorithm for BCR‐‐ABL1
ABL1‐‐negative MPN
Tefferi, AJH 2015
Policitemia vera e trombocitemia essenziale: 2015 update
Sospetta diagnosi di MPN
PV
ET
PMF
Prefibrotic PMF
Screening mutazione JAK2
Screening muta ione CALR
Screening mutazione
Diagnosi
Dia
nosi
differenziale
con istologia
midollare
Screening mutazione MPL
ET
PMF
P fib ti PMF
Prefibrotic
American Journal of Hematology, Volume 90, Issue 2, pages 162‐173, 21 JAN 2015 DOI: 10.1002/ajh.23895
ET
PMF
Prefibrotic
fb
PMF
Diagnosii
Di
differenziale
con istologia
midollare
MPN triplo
p negativa,
g
Diagnosi non esclusa
CALR/MPL/JAK2 mutations
Frequency
Prognostic relevance
25%
8%
9%
P<0.0001
32% ASXL1 mutation
18% spliceosome mutation
32% abnormal karyotype
32% abnormal karyotype
CALRmut
Triple neg.
58%
JAK2V617F
CALR
MPL
ut
Triple negative
mutt
Type 1 vs Type 2 CALR
1
2C
1
JAK2m
P<0.0001
MPLmut
Mutational status
N
Med OS
CALRmut
63
8.2 y
JAK2mut
147
43y
4.3
MPLmut
21
4.1 y
Triple negative
22
2.5 y
2
Tefferi A et al, Leukemia 2014 Jan 9 [Epub ahead of print];
Tefferi A et al, Leukemia 2014 Feb 26 [Epub ahead of print]
FREQUENCIES OF MUTATIONS IN ET (n=233)
Frequencies of JAK2V617F, MPL and CALR mutations
TRIPLE NEG
21%
MPL
4%
JAK2V617F
48%
Frequencies of CALR mutations in ET JAK2‐
Frequencies of CALR mutations in ET JAK2
yp
wild‐type CALR
48%
CALR
27%
mutated CALR
52%
Relative frequencies of CALR mutation types
type 3
5%
type 14
2%
type 2
19%
other
9%
type 1
65%
2014: mutazioni che influenzano il fenotipo MPN
p
Gene/hotspot
PV
ET
PMF
JAK2 V617F
JAK2 V617F
93‐95%
53‐64%
58‐65%
JAK2 exon12
2‐4%
0
0
MPL W515
0
3‐5%
4‐8%
CALR
0
16‐33%
21‐25%
‐‐‐‐‐
12 16%
12‐16%
9 11%
9‐11%
“T i l
“Triple negative”
ti ”
La percentuale dei tripli negativi è il range estrapolato da vari studi
Vainchenker W, et al. Blood. 2011; 118:1723‐35; Nangalia J, et al. N Engl J Med. 2013; 369:2391‐405; Klampfl T et al. N Engl J Med. 2013;
369:2379 ‐ 90; Rotunno G, et al. Blood. 2014; 123:1552‐5; Rumi E, et al. Blood. 2014; 123:1544‐51; Tefferi A, et al. Am J Hematol. 2014; epub;
Tefferi A, Leukemia. 2014;epub; Gangat N, et al. Eur J Haemtol 2014; epub; Chen CC, et al. Ann Hematol 2014; epub; Andrikovics H, et al.
Haematologica. 2014; 99:1184 ‐1190; Qiao C, et al. Haematologica. 2014; epub.
Proposta di revisione dei criteri diagnostici
WHO
WHO per le MPN
l MPN
Polycythemia vera (PV)
Essential thrombocythemia (ET) Primary myelofibrosis (PMF)
Major criteria
1
Hemoglobin >16.5 g/dl (men) >16 g/dl (women) or hematocrit >49% (men)
>48% (women)
>48% (women)
Platelet count ≥450 x 109/l Megakaryocyte proliferation and atypia, accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or
reticulin and/or collagen fibrosis, or
2
BM trilineage myeloproliferation with
pleomorphic megakaryocytes
Megakaryocyte proliferation with large and
mature morphology
Not meeting WHO criteria for CML, PV, ET, MDS or other myeloid neoplasm
3
P
Presence of JAK2
f JAK2 mutation
t ti
Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, N
t
ti WHO it i f CML PV PMF
MDS or other myeloid neoplasm
Presence of JAK2, CALR
P
f JAK2 CALR or MPL
MPL
mutation
4
Presence of JAK2, CALR or MPL mutation
Minor criteria
1
Subnormal serum erythropoietin level
Presence of a clonal marker (e.g. abnormal
karyotype) or absence of evidence for
reactive thrombocytosis
reactive thrombocytosis
Presence of a clonal marker (e.g. abnormal karyotype) or absence of evidence for reactive bone marrow
evidence for reactive bone marrow fibrosis
2
Presence of anemia or palpable splenomegaly
3
Presence of leukoerythroblastosis, or increased lactate dehydrogenase
Tefferi, Thiele, Vannucchi & Barbui. Leukemia. 2014; 28:1407‐13
Non solo un ruolo diagnostico: i pazienti CALR‐mutati presentano una malattia meno aggressiva1
Incidenza cu
umulativa
Incidenza cumulativa di anemia
(Hb <10 g/dL)1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
00
0.0
0
5
10
15
20
25
CALR mutato
JAK2 mutato
MPL mutato
Triplo negativo
30
Incidenza cumulativa di trombocitopenia
(C t i t i i <100x10
(Conta piastrinica
100 109/L)1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
04
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Inciden
nza cumulativa
Incidenza cumulativa
Tempo, anni
0
5
10
15
Tempo, anni
1.Rumi E, et al. Blood. 2014; 124:1062‐9
20
25
30
Incidenza cumulativa di leucocitosi marcata
(Counta leucocitaria >25x109/L)1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
04
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
5
10
15
Tempo, anni
20
25
30
Effetto delle mutazioni sulla prognosi dei pazienti1
Sopravvivenza globale dei pazienti con MF in base allo stato mutazionale1
Probabilità cumulatiiva di sopravvivvenza
1.0
CALR mutato (OS mediana 17,7 anni)
JAK2 mutato (OS mediana 9,2 anni)
MPL mutato (OS mediana 9,1 anni)
T i l negativo
Triplo
ti (OS mediana
(OS
di
32
3,2 anni)
i)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
5
10
15
Tempo, anni
Dati confermati in 253 pazienti MF del Mayo Clinic2
1.Rumi E et al, Blood 2014; 124:1062‐9; 2. Tefferi A, et al. Leukemia. 2014;28:1472‐7.
20
25
30
COMPLETE REMISSION
A)
Durable* resolution of disease-related signs including palpable hepato-splenomegaly, large symptoms
improvement ##, AND
B)
Durable* peripheral blood count remission,
Durable
remission defined as: platelet count ≤400x109/L,
/L WBC count
9
<10x10 /L, absence of leuko-erythroblastosis, AND
C)
Without signs of progressive disease, and absence of any hemorrhagic or thrombotic events, AND
D)
Bone marrow histological remission defined as disappearance of megakaryocyte hyperplasia and
g
1 reticulin fibrosis
absence of >grade
PARTIAL REMISSION
A)
Durable* resolution of disease-related signs including palpable hepato-splenomegaly, and large
symptoms improvement, AND
B)
Durable* peripheral blood count remission, defined as: platelet count ≤400x109/L, WBC count
Durable
<10x109/L, absence of leuco-erythroblastosis, AND
C)
Without signs of progressive disease, and absence of any hemorrhagic or thrombotic events, AND
D)
Without bone marrow histological remission, defined as the persistence of megakaryocyte
yp p
hyperplasia
NO RESPONSE
Any response that does not satisfy partial remission
PROGRESSIVE DISEASE
T
Transformation
f
ti into
i t polycythemia
l
th i vera, post-ET
t ET myelofibrosis,
l fib i myelodysplastic
l d
l ti syndrome
d
or acute
t
leukemia**
#Molecular
response is not required for assignment as CR or PR. Molecular response evaluation requires analysis in
peripheral blood granulocytes. Complete response is defined as eradication of a pre-existing abnormality. Partial response
applies
li only
l to
t patients
ti t with
ith att lleastt 20% mutant
t t allele
ll l burden
b d att baseline.
b
li
Partial
P ti l response iis d
defined
fi d as ≥50% d
decrease iin
allele burden
*Lasting at least 12 weeks; ##Large symptom improvement (≥10 pt decrease) in MPN-SAF Total Symptom Score; **For the
diagnosis of polycythemia vera see WHO criteria; for the diagnosis of post-ET myelofibrosis see the IWG-MRT criteria; for the
diagnosis of myelodysplastic syndrome and acute leukemia see WHO criteria.
TE – LINEE GUIDA SIE 2004
CITORIDUZIONE : TARGET PLT (grado D)
<400 x109/L (specie se precedente trombosi)
<600 x109/L (se farmaci necessari in dose elevata
e/o se effetti collaterali significativi)
LIVE BIRTH RATE IN 122 ET PATIENTS
p 0.025
NS
95
100
%
80
76
72
p 0.037
92
72
64
60
40
20
0
ASA+
ASA -
IFN+
IFN -
n 93
n 29
n 20
n 122
JAK2WT
n 24
JAK2V617F
n 25
L. Melillo et al AJH 2009
CRITERI RISPOSTA NELLA TE
CLINICO‐EMATOLOGICI:
‐ RISPOSTA COMPLETA
PIASTRINE ≤ 400 X 109 /L
PIASTRINE ≤ 400 X 10
ASSENZA SINTOMI (disturbi microcircolo, prurito, cefalea)
ASSENZA SPLENOMEGALIA LEUCOCITI ≤ 10 X 109 /L
LEUCOCITI ≤ 10 X 10
‐ RISPOSTA PARZIALE PIASTRINE ≤ 600 X 109 /L o < 50% DEL BASALE
MOLECOLARI
‐ RISPOSTA COMPLETA
ALTERAZIONI MOLECOLARI NON RILEVABILI
‐ RISPOSTA PARZIALE
RIDUZIONE CARICA ALLELICA ALMENO DEL 50% (se basale <50%)
RIDUZIONE CARICA ALLELICA ALMENO DEL 25% (se basale >50%)
ISTOPATOLOGICI
ASSENZA DI IPERPLASIA MEGACARIOCITARIA
Barosi et al. Blood 2009; 113:4829-4833 (ELN)
RIT Promotore: Fondazione Onlus GIMEMA (
d
l
(Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto)
www.gimema.org
Direzione:
Luigi Gugliotta, Istituto di Ematologia “L e A Seragnoli”, Bologna Segreteria: Aurora Rabitti, [email protected]
Informatica: SEDOC Srl, Reggio Emilia, 0522‐385011, www.sedoc.it
(gestione sito www.trombocitemie.it e server database))
(g
Obiettivi:
Validare le diagnosi (revisione biopsie osteo‐midollari);
Validare le diagnosi (revisione biopsie osteo
midollari);
Valutare i fattori prognostici per trombosi/emorragia/evoluzione/morte (età, sesso, eventi pre‐diagnosi, fattori di rischio CV, piastrinosi, leucocitosi, mutazione );
JAK2 V617F);
Valutare efficacia e sicurezza della terapia con antiaggreganti e
citoriduttori Gruppi Studio:
Genetica e biologia molecolare; Istopatologia; Emostasi e trombosi; Antiaggreganti; Idrossicarbamide; Anagrelide; Interferone; Nuovi farmaci;
Antiaggreganti; Idrossicarbamide; Anagrelide; Interferone; Nuovi farmaci; Gravidanza
SCARTI
Molecular flow‐chart: diagnosis
PV, TE, MF
POSITIVE
JAK2‐V617F
NEGATIVE
Diagnostic confirm
Diagnostic
markers
PV
ET
MF
JAK2 – EXON 12
CAL‐RET
CAL‐RET
MPL
MPL
Prognosic markers: in selected patients
ASXL‐1; EZH2,SRSF2, IDH1, IDH2, TP53,……
94
MPN Evolutions and Complications
(
(prevalence)
l
)
9 12%
9‐12%
Thrombosis
PV
6%
7%
10%
MF
HR: 6.8
13%
AML
HR: 0.5
JAK2pos
ET
JAK2neg
3%
3%
Gangat et al. Br J Haematol. 2007 Aug;138(3):354‐8. Passamonti et al. Haematologica. 2000 Oct;85(10):1011‐8. Campbell et al. Lancet. 2005 Dec 3;366(9501):1945‐53; Passamonti et al. Haematologica. 2008 Nov;93(11):1645‐51; Gangat et al. Leukemia. 2007 Feb;21(2):270‐6. Passamonti et al. Blood. 2008 Apr 1;111(7):3383‐7. Cervantes et al. Blood. 2009;113(13):2895‐
2901; Mesa et al. Blood. 2005 Feb 1;105(3):973‐7.Passamonti et al. Blood. 2010 Mar 4;115(9):1703‐8. Passamonti et al. Blood. 2010 Oct 14;116(15):2857‐8. Barbui et al. Blood. 2010 Jan 28;115(4):778‐82. Landolfi et al. Blood 2007 Mar 15;109(6):2446‐52. Passamonti et al. Oncotarget. 2011 Jun;2(6):485‐90.
Published in NEJM on December 2013
Initial Therapeutic Approach and Characteristics at Diagnosis in 2418 Patients of the
in 2418 Patients of the Registro Italiano Trombocitemie (RIT)
L Gugliotta et al, ASH 2014 Barbui et al. JCO 2011