Diapositiva 1 - roma 25

Centro di Riferimento Regionale
per la
Sclerosi Laterale Amiotrofica
SLA: Fenotipi e criteri diagnostici
UMN-D
C.A: 41 years
4 years after the onset
1962
Eterogeneità fenotipica della SLA

Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs
forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi,
neuropatia, coinvolgimento del sistema autonomico
Eterogeneità fenotipica della SLA

Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs
forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi,
neuropatia, coinvolgimento del sistema autonomico
Logroscino et al 2005(SLAP: Puglia register)
Juvenile
-Early-onset
-Young-adult
Ben Hamida. 1984
79% : forme familiari
Juvenile ALS (Ben Hamida)
• Group 1: distal upper limb amyotrophy,
pyramidal signs, with or without bulbar or
pseudobulbar syndrome ALS 5, locus 15q15-q22
• Group 2: Spastic paraplegia and atrophy of
the lower limbs. No bulbar signs. Locus ?
• Group 3: spino-bulbar spasticity (PLS-like)
atrophy of legs more common than atrophy
of hands ALS2, locus 2q33, gene Alsin
Juvenile amyotrophic lateral sclerosis
(JALS)
• Esordio nelle prime 2 decadi
• Nella gran parte dei casi sono forme familiari
con trasmissione AR
• Progressione molto lenta
• Geni individuati
• ALS2
• SIGMAR1
• Spatacsin
• SETX
Maschi, 27 aa e 21 aa
Esordio: 3 aa e 6 aa rispettivamente
difficoltà nel deambulare parlare
Quadro clinico dominato dalla spasticità con atrofie distali
Funzioni cognitive integre
Ex14c.2580-2A>G
Ex4c.299 G>T.
Pol.Gemelli,
Pol.Gemelli,
Young-adult ALS
• Esordio tra i 20-40 aa
• 11% delle SLA sporadiche
• Marcata prevalenza del sesso maschile
• Prevalenza marcata di segni piramidali (59.6%)
• Sopravvivenza maggiore
Eterogeneità fenotipica della SLA

Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs
forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi,
neuropatia, coinvolgimento del sistema autonomico
991 sporadic ALS
Short survivors
38 m
long survivors
71 m
36 m
Means and Me dians for Survival Time
a
tolerability
not tolerated
tolerated
Ov erall
Estimate
5,925
22,152
11,722
Std. Error
,581
2,206
1,043
Mean
95% Conf idenc e Interval
Low er Bound Upper Bound
4,787
7,063
17,828
26,476
9,678
13,766
a. Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.
Estimate
4,000
19,000
7,000
Std. Error
,559
2,190
,773
Median
95% Conf idenc e Interval
Low er Bound Upper Bound
2,904
5,096
14,707
23,293
5,485
8,515
Overall Comparisons
Log Rank (Mantel-Cox)
Chi-Square
73,503
df
1
Sig.
,000
Test of equality of survival distributions f or the diff erent levels of
tolerability.
Eterogeneità fenotipica della SLA

Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs
forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi,
neuropatia, coinvolgimento del sistema autonomico
MND Phenotypes:
relative mix of UMN and
LMN signs
PLS
5%
ALS
89%
PMA
6%
MND Phenotypes
2.5-11%
ALS
PMA
I segni clinici ed elettrofisiologici (PEM) di UMN
possono essere mascherati dai segni LMN
• PEM (30%)
• Autopsia (50%)
SOD1
•
•
•
•
•
19 mutazioni
Nessuno con esordio bulbare
16 pazienti con LMN (7 pseudopolinevritiche)
1 UMN-D
2 classica
MND Phenotypes:
relative mix of UMN and
LMN signs
PLS
ALS
età
HSP
PLS
<40
>40
Arti superiori raro
sempre
Bulbare
mai
freq
evoluzione
Molto lenta
lenta
Familiarità
freq
Mai (?)
56 pazienti
M/F: 1
Età media: 57 aa (37-80)
Esordio bulbare: 47%.
2 pazienti solo disartria dopo 37 e 77 mesi
Forme di Malattie del
motoneurone
PLS
?
SLA
Di 56 pazienti:
-12 hanno sviluppato una SLA
-10 hanno sviluppato denervazione scarsa in
singoli muscoli
21.5%
ALS
PLS
18%
PLS/ALS
38%
ALS
PLS
1/3 dopo 4 anni
2 pazienti deceduti
- Metastasi cerebrali
- 1 sono paziente per insufficienza respiratoria dopo 89
mesi dall’esordio (esordio a 68 anni, bulbare)
UMN-D phenotype
UMN-D
Classic
P
Age of onset
52
61.4
<0.0001
Survival
56 m
33m
<0.001
M/F
<40Y: 4.85
> 40Y: 0.84
< 40 y: 1.25
> 40 y: 1.29
Forme di Malattie del
motoneurone
SLA senza
demenza
SLA senza
SLA
demenza
SLA con lievi
Deficit cognitivi
FTD
SLA/FTD
SLA/FTD
SLA
con
UMN-D
PLS con
minimi segni
di LMN
FTD
PLS
734 paz
56
33
Covariate
b
SE
P
Exp 95% CI of Exp
(b)
(b)
Age of onset
0,4774
0,1780
0,00731
1,6118
1,1392 to 2,2805
Phenotype
0,5765
0,1445
0,00006583
1,7799
1,3429 to 2,3590
Sex
0,07267
0,1115
0,5146
1,0754
0,8652 to 1,3366
Site of onset
-0,2953
0,1211
0,01475
0,7443
0,5878 to 0,9426
Eterogeneità fenotipica della SLA

Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs
forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi,
neuropatia, coinvolgimento del sistema autonomico
Gowers WR.
Flail arm phenotype
Diseases of the Nervous
system. 1888
FLAIL ARM
12
M:F=2.5
10
n. pts ….
8
FEMALES
MALES
6
4
2
0
10-20
21-30
31-40
41-50
51-60
onset (years)
61-70
71-80
>80
SLA Bulbare
122 SLA sporadiche ad esordio bulbare
M:F=0.67
30
28
MASCHI
26
FEMMINE
24
22
numero di pazienti
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
10-20
20-30
31-40
41-50
51-60
età di esordio
61-70
71-80
>80
Il 15% presenta un precoce
coinvolgimento respiratorio
30 m
43 m
Eterogeneità fenotipica della SLA

Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs
forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi,
neuropatia, coinvolgimento del sistema autonomico
Geni della SLA e Parkinson
SOD1: nessuna associazione con PD (Farin et al., Mov. Disord. 2001)
TARDBP:
- 1pz omozigote per A382T con ALS, PD e FTD (Borghero et al., Neurobiology of Aging. 2011
- A382T presente in 8 pz con PD sporadico (327 pz totali, 88 familiari + 239 sporadici) in Sardegna e in 3
pz di una famiglia con FTD/PD (Quadri et al., Neurogenetics 2011)
C9ORF72:
- 1pz con UMN, psicosi, parkinsonismo e disfunzione visuo-spaziale
(Chio’ et al. J Neurol 2012)
- 8 pz con FTD (Snowden et al., Brain 2012)
- 1 pz con FTD (Hsiung et al., Brain 2012)
- 3 pz con ALS/FTD ( 4 FTD/ALS 1 ALS con parenti con PD) (Sabatelli et al. Neurobiol Aging 2012)
- 1 famiglia con ALS e PD (Byrne et al. Lancet Neurol 2012)
- 1 pz con ALS/FTD e PD (Luigetti et al. Am Lat Scle, 2012)
ANG: fattore di rischio x PD OR: 6.73 (van Es et al., Annal Neurol. 2011)
VCP: nessuna variante patogenetica identificata in uno studio su 768 pz (244 familiari) (Majounie et al.,
NBA 2011)
Dipartimento di Neuroscienze.
Università Cattolica del Sacro Cuore. Roma
Centro per lo studio delle Malattie del
Motoneurone.
Amelia Conte
Marcella Zollino
Alessandra
Del Grande
Serena Lattante
Giuseppe Marangi
Giulia Bisogni
Alice Moncada
Angela
Romano