Fattori prognostici nei carcinomi renali non a cellule chiare. Nostra
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Fattori prognostici nei carcinomi renali non a cellule chiare. Nostra
Università Politecnica delle Marche FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Scuola di Dottorato di Ricerca XI Ciclo Curriculum: Medicina, prevenzione e perinatologia Referente e Tutor: Prof. Giovanni Muzzonigro Fattori prognostici nei carcinomi renali non a cellule chiare. Nostra esperienza. Referente: Chiar.mo Prof. Giovanni Muzzonigro Dottorando: Dott. Marco Tiroli Tutor: Chiar.mo Prof. Giovanni Muzzonigro 2 INDICE PARTE I: INTRODUZIONE I TUMORI RENALI 1. Tumori benigni pag. 4 2. Tumori maligni pag. 9 3. Clinica pag. 15 4. Diagnosi pag. 17 5. Grading pag. 20 6. Stadiazione pag. 22 7. Prognosi pag. 24 8. Terapia pag. 26 3 PARTE II: FATTORI PROGNOSTICI DEI TUMORI DEL RENE non - ccRCC INTRODUZIONE pag. 28 PAZIENTI E METODI pag. 31 RISULTATI pag. 40 DISCUSSIONE pag. 48 CONCLUSIONI pag. 52 BIBLIOGRAFIA pag. 54 4 5 PARTE I : INTRODUZIONE I TUMORI RENALI Tumori benigni. I tumori renali benigni sono costituiti sia da neoformazioni di natura epiteliale, come cisti, adenomi o oncocitomi, sia da neoformazioni di natura connettivale, quali fibromi, fibroangiomi, angiomiolipomi. Per la diagnosi di cisti renale è dirimente l’utilizzo dell’ecografia che dimostra come la massa cistica sia anecogena (e pertanto di struttura liquida) e caratterizzata da rinforzo ecografico della parete posteriore. L’adenoma renale è invece indistinguibile dal carcinoma, ha tendenza alla degenerazione in senso maligno e viene quindi trattato come tale. L’oncocitoma rappresenta il 3-7% delle masse solide renali ed è considerato un tumore benigno. Infatti, è generalmente ben delimitato dal parenchima circostante, e presenta uno stroma fibroso centrale. L’oncocitoma è costituito da cellule 6 ricche di mitocondri (oncociti) e trae origine dall’epitelio del tubulo prossimale. L’aspetto citologico è quello di un tumore a basso grado di malignità con nucleoli non evidenti. Sfortunatamente, molti oncocitomi non sono clinicamente e radiologicamente distinguibili dal carcinoma renale convenzionale, a meno che non sia evidente alla radiologia la fibrosi centrale. [1] Anche la biopsia si può rivelare in alcuni casi dubbia nella diagnosi differenziale tra oncocitoma e variante granulosa di carcinoma renale, o tra oncocitoma e carcinoma cromofobo. E' stata infine descritta in letteratura, la coesistenza, sincrona o metacrona, nella stessa lesione tumorale sia di oncocitoma che di carcinoma renale in una percentuale variante tra il 7 ed il 32% dei casi. Per questi motivi, questo tumore viene trattato aggressivamente in prima istanza. L’angiomiolipoma è una neoformazione renale benigna costituita da diversi tessuti: adiposo, vascolare, e muscolare liscio. Sono state descritti anche casi di presentazione sincrona di masse renali con ripetizioni in sede linfonodale 7 retroperitoneale, epatica o splenica. Tali manifestazioni sono riconducibili ad una malattia multicentrica piuttosto che a lesioni metastatiche. Questo tumore benigno è inoltre associato (18-20%) alla sclerosi tuberosa (malattia di Bourneville-Pringle), patologia in cui oltre al ritardo mentale, l’epilessia, e adenomi sebacei, sono presenti altri amartomi in sede cerebrale, retinica, cardiaca, o polmonare. Il quadro clinico è spesso silente. Per la diagnosi differenziale con il carcinoma renale sono elettivi i quadri tomografici o di risonanza magnetica nucleare, vista la ricca presenza di tessuto adiposo. La terapia degli angiomiolipomi silenti inferiori a 4 cm è generalmente di tipo conservativo; se tuttavia si evidenzia una crescita, una sintomatologia dolorosa, o ematuria, o se alla diagnosi la massa è più grande di 4 cm, si può effettuare una embolizzazione arteriosa o una enucleoresezione della massa tumorale con risparmio del parenchima renale residuo. La nefrectomia trova indicazione esclusivamente nel caso di una imponente emorragia retroperitoneale che metta in pericolo la vita del paziente. 8 Tumori maligni. I tumori maligni del rene si dividono in : Carcinoma del rene Sarcoma del rene Tumore di Wilms o nefroblastoma Tumori della via escretrice Carcinoma renale (RCC – Renal Cell Carcinoma). In Italia, il carcinoma renale è responsabile di più di 2000 morti l’anno e l’incidenza di nuovi casi è stimata in 4000 nuovi casi per anno con un rapporto maschi/femmine di 2:1. Il carcinoma renale rappresenta il 3% di tutti i tumori dell’età adulta. Il suo tasso di incidenza aumenta parallelamente all’età con un picco massimo intorno a 60 anni. [2, 3] E’ il tumore gravato dalla maggiore mortalità in ambito urologico (circa il 40% contro il 20% di prostata e vescica, che sono tuttavia più frequenti). Negli ultimi anni si è assistito ad un apparente aumento della sua incidenza dopo l’introduzione di 9 tecniche di imaging come l’ecografia e la TC. Generalmente, è un tumore sporadico a genesi multifattoriale. I fattori di rischio accertati sono il tabagismo, l’utilizzo di alcune sostanze chimiche, come la fenacetina e il piombo, e la familiarità. [4, 5] La sindrome di Von Hippel Lindau rappresenta un caso particolare di tumore renale a cellule chiare ereditario molto raro (1 caso su 36.000). In questa evenienza, sono anche presenti altre forme tumorali, sempre dovute ad una alterazione congenita del cromosoma 3, come il feocromocitoma, l’angioma della retina, ed emangioblastomi del sistema nervoso centrale [6]. All’interno dell’istotipo a cellule chiare è inoltre definita una variante sarcomatoide, con aspetti maggiormente indifferenziati rispetto al CCRCC, a decorso più rapido e con prognosi infausta [7, 8]. Anche per l’istotipo papillare è stata individuata una forma ereditaria (Hereditary Papillary Renal Cell Carcinoma, HPRCC) a trasmissione autosomica dominante.[9] 10 L’organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha emanato nel 2003 l’ultima classificazione dei carcinomi renali dell’adulto [10] che vengono distinti in (3): o Carcinoma a cellule chiare o Carcinoma papillare o Carcinoma cromofobo o Carcinoma del dotto collettore di Bellini o Carcinoma midollare o Carcinoma mucinoso - tubulare - spinoso o Carcinoma non classificabile Molti di questi tumori hanno significative differenze morfologiche che li contraddistinguono. Nei casi dubbi tuttavia, è necessaria una analisi fenotipica mediante immunoistochimica. L’istotipo principale è costituito dal carcinoma renale a cellule chiare (70-80% dei casi), così chiamato per l’aspetto giallo, ricco in lipidi. E’ un tumore molto ben vascolarizzato che origina del tubulo contorto prossimale, a differenza della variante papillare e cromofoba che originano più distalmente. 11 La forma tubulopapillare o papillare rappresenta il 10-15% dei casi, e viene diagnosticata più frequentemente in pazienti con insufficienza renale cronica avanzata o cisti renali acquisite. La sua prognosi è migliore rispetto alla variante a cellule chiare. La variante cromofoba, 4-5 % dei tumori renali, deriva dalla porzione corticale del dotto collettore, e si differenzia dal carcinoma del dotto collettore di Bellini. Quest’ultimo rappresenta meno dell’1% dei tumori renali, esordisce precocemente, in terza-quarta decade e si sviluppa a partire da cellule del dotto collettore situate distalmente. [11] Il carcinoma midollare è un istotipo relativamente nuovo del carcinoma renale. Si presenta quasi esclusivamente in associazione con anemia falciforme.[12] L’istotipo midollare è più frequentemente diagnosticato in giovani Americani di razza nera intorno ai trenta anni. Quest’ultima variante si presenta fin dall’esordio in fase molto avanzata, e non è generalmente responsiva a terapia, dimostrandosi rapidamente fatale. [13] 12 Sarcoma del rene. I sarcomi renali traggono origine dal tessuto connettivo renale e rappresentano il 3-5% dei tumori renali maligni. Colpiscono prevalentemente tra i 40 e i 50 anni, e si comportano clinicamente come i carcinomi. La loro prognosi è rapidamente infausta. Tumore di Wilms. Il tumore di Wilms o nefroblastoma si sviluppa da precursori del tessuto renale. presenta una componente epiteliale e una connettivale. E’ la neoplasia più frequente del tratto urogenitale in età pediatrica, e si manifesta bilateralmente nel 5% dei casi. Si associa nel 9-15% dei casi ad anomalie del tratto urogenitale come l’ipospadia, il criptorchidismo, il rene a ferro di cavallo. [14] Nella maggioranza dei casi, questa neoplasia è già clinicamente manifesta nei primi 5 anni di vita, mentre è rara la sua comparsa in età adulta, dove rappresenta lo 0,5-2% dei tumori renali maligni. La mutazione genomica più frequentemente riscontrata è la 13 delezione del braccio corto del cromosoma 11, che è anche associata caratterizza alle anomalie urogenitali istologicamente per la sopra citate. presenza di Si tre componenti: epiteliale, stromale, e blastomatosa. L’aspetto istologico rappresenta in questo tumore uno dei parametri più importanti ai fini prognostici. Tumori uroteliali della via escretrice. I tumori del bacinetto renale e dell’uretere rappresentano il 3% delle neoplasie uroteliali. Sono più frequenti nel sesso maschile con un rapporto M:F=2:1 e sono bilaterali nel 3% dei casi. Il picco maggiore di incidenza si riscontra nella sesta decade. Questo tipo di tumore origina da cellule dell’epitelio di transizione. Si presentano istologicamente di tipo papillare e meno frequentemente come masse solide a tendenza infiltrante. Si possono dividere in tre gruppi in base allo stato di differenziazione. La neoplasia si estende inizialmente per contiguità andando a invadere il parenchima renale e le strutture circostanti. La maggior parte dei pazienti 14 si accorge della neoplasia per l’ematuria, presente in oltre l’80% dei casi, che può essere associata a dolore al fianco. [15] Clinica. La maggior parte delle masse renali rimangono asintomatiche e non palpabili fino a stadi avanzati. Grazie alla diffusione di tecniche di imaging non invasive, e l’estensione di queste tecniche per l’inquadramento clinico di disturbi aspecifici, vengono diagnosticati incidentalmente più del 50% dei tumori renali. La sintomatologia, qualora sia presente, è legata alla crescita tumorale, all’emorragia e alle sindromi paraneoplastiche. I sintomi e segni tipici (triade di Flank) sono il dolore, la macroematuria, e il rilievo di una massa palpabile. E’ da sottolineare tuttavia che i tre segni sono presenti contemporaneamente in una minoranza dei casi (circa il 10%) e solo nelle fasi avanzate della malattia. L’ematuria si dimostra, in genere, il sintomo rilevatore e può essere fugace, durare per una sola minzione (ematuria 15 capricciosa) o essere continua per giorni. La diagnosi differenziale con altre cause non renali di ematuria è fornita dall’uniformità del colore durante tutta la minzione. A volte, si può verificare che insieme al sangue vengano emessi coaguli allungati, che riproducono lo stampo dell’uretere, e che possono causare una colica renale subito dopo l’ematuria, per impegno del coagulo lungo l’uretere. La successione ematuria-colica è inoltre utile per differenziare un quadro di calcolosi renali in cui, invece, l’ematuria segue la colica renale. La presenza di una massa palpabile è rilevabile in una minoranza dei pazienti giovani o magri, e costituisce, in genere, un segno di malattia avanzata. Circa un quarto dei pazienti giunge all’osservazione clinica per una sintomatologia non urologica, con sintomi aspecifici, come astenia, calo ponderale, anoressia, anemia, velocità di eritrosedimentazione aumentata, ipertensione arteriosa, e policitemia secondarie a ischemia renale. Altri segnali non urologici di un carcinoma renale, ma comuni anche ad altre neoplasie, sono lo sviluppo 16 dell’ipercalcemia secondaria a localizzazioni ripetitive di natura osteolitica, o a secrezione di sostanze ad azione paratormone simile, la formazione di edemi da compressione della vena cava inferiore, l’ittero da compressione del coledoco, ed il varicocele sintomatico. [16, 17] In quest’ultimo caso la compressione sulle vene spermatiche può avvenire sia direttamente, da parte del tumore primitivo, che indirettamente, da parte di metastasi linfonodali alle stazioni paraortiche e paracavali. Diagnosi. La diagnosi si avvale, oltre che della clinica, anche di metodiche strumentali. La prima metodica utilizzata fu l’urografia che permetteva di identificare la massa, di controllare il profilo renale, eventuali impronte sui calici o sulla pelvi e difetti di riempimento. Attualmente l'indagine di primo livello per la valutazione del rene è l'ecografia, metodica sicura, ripetibile e priva di effetti collaterali. Permette la differenziazione di neoformazioni 17 renali solide da quelle a contenuto liquido, e valuta eventuali lesioni secondarie a livello epatico. Sfortunatamente la sensibilità dell’ecografia varia molto in base all’esperienza dell’operatore e, in ogni caso, ha una scarsa sensibilità per lesioni inferiori al centimetro. L'esame gold standard utilizzato nella conferma strumentale del tumore renale è la TC, esame di II livello, fondamentale nella stadiazione; permette di valutare con estrema precisione sede, numero e caratteristiche della lesione come l’infiltrazione della vena renale, della vena cava inferiore, e l’infiltrazione a livello retroperitoneale. [18] Valuta inoltre la presenza di eventuali lesioni secondarie polmonari, ossee, epatiche, o a carico delle stazioni linfonodali. Lo studio TC o RMN viene regolarmente eseguito in previsione ad intervento chirurgico. Allo studio TC con mezzo di contrasto iodato, le lesioni neoformate si caratterizzano in fase arteriosa per enhancement e per rapido washout in fase venosa. Questa peculiarità è dovuta alla presenza di vasi neoformati che 18 assorbono con rapidità il mezzo di contrasto iodato e che con altrettanta velocità lo eliminano in fase venosa. Negli ultimi 10 anni, in relazione all'introduzione di terapie mininvasive e lo sviluppo di terapie mediche per il carcinoma renale, sono aumentate il numero di biopsie renali. Tuttavia la biopsia può risultare non diagnostica in una percentuale non trascurabile dei casi (10-20%), Le lesioni di dimensioni maggiori non richiedono biopsia renale. Può essere indicato eseguire biopsia della lesione renale in pazienti metastatici non candidati a chirurgia per la caratterizzazione istotipica e iniziare terapia medica.[19] Un ruolo, ancora in fase di studio, sembra poter assumere,in un futuro molto prossimo, l’uso di tecniche combinate TC/PET con m.d.c. marcati con anticorpi monoclonali diretti a identificare la presenza di neoplasia, in maniera analoga a quanto avviene per l’uso terapeutico nella patologia metastatica. In particolare, risultati moloto soddisfacenti sono stati ottenuti da mediantel ‘impiego della PET con l-giretuximab. In uno studio su 195 pazienti, sottoposti, prima dell’intervento, sia a TC/PET standard che quest’ultima marcata ha con dimostrato l’anticorpo sensibilità monoclonale, e specificità notevolmente superiori con significatività > di 0.05 e 0.005 rispettivamente e con un’eccellente concordanza interosservatore [20, 21]. 19 Grading. Il grading di differenziazione della neoplasia viene determinato tramite l’esame citologico, valutando diametro, conformazione nucleare, e la presenza di nucleoli evidenti (classificazione di Fuhrman, sottoposta, nel tempo, a picocle revisioni ).Tab 1.[22-24] Ø Nucleo Conformazione Nucleoli Grado 1 10 ȝm Regolare No Grado 2 15 ȝm Irregolare Si (400 X) Grado 3 20 ȝm Irregolare Si (100 X) Grado 4 >20 ȝm Bizzarro Si TAB 1. Classificazione di Fuhrman La differenziazione citologica della neoplasia, è un parametro che con forte significato prognostico, insieme all’estensione locale e sistemica (stadiazione), al tipo di neoplasia, e alla possibile escissione della massa tumorale. 20 I gradi 1-2 vengono considerati a bassa malignità, e sono correlati clinicamente con una prognosi migliore. I gradi 3-4, invece, si caratterizzano clinicamente per una maggiore aggressività.[22] In tempi più recenti un ampio dibattito è stato aperto in relazione alla validità di questa classificazione in merito alle forme non-cellule chiare. Se infatti una stretta correlazione è da considerarsi valida per quanto riguarda il ccRCC, non tutte le casistiche con istotipi differenti confermano questo dato con la medesima stringenza. In particolare scarsa correlazione fra grado istologico di Fuhrman e aggressività della malattia è stata notata per l’istotipo cromofobo, per il quale peraltro è stata proposto da paner et al. un differente schema classificativo.[25] Tale classificazione non ha tuttavia ancora trovato sufficienti evidenze per una validazione, anche in relazione alla relativa sporadicità di questa neoplasia e ad un decorso lento, per i quali motivi risulta abbastanza difficoltoso raccogliere 21 casistiche sufficientemente consistenti, seppure appaia estremamente promettente.[26] Stadiazione. L’estensione, sia locale che sistemica, del carcinoma renale viene valutato secondo la recente classificazione TNM del 2009 (Tab. 2), dove il parametro T descrive il tumore primitivo, N l'interessamento linfonodale, e M le metastasi. In questo modo, con una semplice dizione TNM, si ottiene una visione generale e completa della malattia neoplastica.[27] 22 TAB. 2 Stadiazione delle masse renali Rispetto alla precedente classificazione, la nuova classificazione ha apportato significativi cambiamenti rispetto 23 alla precedente del 2002. Infatti, oltre ad inserire una differenziazione dello stadio T2 con un cut off di 10 cm (T2a e T2b) a solo fine descrittivo, risponde alle critiche della precedente classificazione che non considerava l'invasione del grasso del seno renale. [28] Molti studi hanno dimostrato come l'invasione del grasso del seno renale sia correlato ad una maggiore aggressività, in alcuni casi anche maggiore rispetto all'invasione del grasso perirenale. Altra importante innovazione della classificazione TNM 2009 riguarda il passaggio dallo stadio T3 al T4 dell'invasione surrenalica omolaterale per contiguità e il passaggio dell'invasione della vena renale dallo stadio T3b al T3a. Prognosi. Il carcinoma renale ha una crescita in larga parte silente e, in genere, la diagnosi viene posta solo tardivamente nella storia naturale della neoplasia. La comparsa di metastasi è associata alle dimensioni del tumore primitivo. Infatti, solo il 10% dei pazienti con tumori inferiori a 5 cm manifesta metastasi, 24 mentre la percentuale sale all’80% nel caso in cui il tumore primitivo sia più grande di 10 cm. Inoltre, l’indice di proliferazione della variante a cellule granulose è circa tre volte maggiore di quello della variante a cellule chiare. Per questi motivi, il carcinoma renale si manifesta alla diagnosi con metastasi, in genere singole, in un terzo dei casi. Il tumore può diffondersi per via ematica (molto frequente), per via linfatica, o per invasione diretta lungo la via escretrice. La prognosi è strettamente vincolata alla precocità della diagnosi, e alla possibilità di eseguire un intervento radicale. Nei pazienti con malattia localmente avanzata, meno del 5% dei pazienti sopravvive oltre i 5 anni, mentre un tumore scoperto precocemente, ad esempio un T1, ha una probabilità di sopravvivenza a 5 anni di oltre il 99%. La presenza di metastasi condiziona pesantemente la sopravvivenza che risulta inferiore al 15% a 2 anni dalla diagnosi. 25 Terapia. L'approccio chirurgico rappresenta l'unica opzione con finalità curative. Consiste nell’eseguire una nefrectomia radicale, ovvero l’asportazione del rene, del tessuto adiposo perirenale con la fascia di Gerota che li riveste, e con i linfonodi locoregionali. Nei tumori di stadio T1 (fino a 7 cm), può essere eseguita chirurgia conservativa nephron sparing dove tecnicamente eseguibile. Questa soluzione rappresenta il trattamento elettivo per le neoplasie comprese tra 2 e 4 cm che sempre più frequentemente vengono scoperte incidentalmente, in assenza di sintomatologia clinica. In questi casi selezionati si è visto che la chirurgia di tipo conservativo ha risultati sovrapponibili a quella radicale. [19, 29] La surrenectomia è indicata solo in caso di invasione della ghiandola o in presenza di voluminose lesioni del polo superiore del rene. [30] Sono state descritte tecniche miniinvasive quali la crioterapia e la radiofrequenza per piccole lesioni del rene in pazienti 26 defedati che non possono essere sottoposti ad intervento o che rifiutano la procedura. Sono metodiche eseguibili per via percutanea ma mancano di dati a lungo termine. I progressi ottenuti in biologia molecolare, hanno permesso lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento delle neoplasie metastatiche. [31] Questi farmaci, elencati nella tabella 3 sono disponibili dal 2007 svolgono la loro azione come inibitori dell'angiogenesi rallentando la progressione della malattia e sono impiegati da soli o in combinazione con i chemioterapici convenzionali. Tab. 3 Farmaci antiangiogenetici 27 PARTE II : FATTORI PROGNOSTICI DEI TUMORI DEL RENE non - ccRCC Introduzione Il tumore del rene è una neoplasia poco responsiva alla terapia medica, alla radioterapia o alle terapie miniinvasive. Ne risulta che la chirurgia è tuttora il gold standard di riferimento nel trattamento delle masse renali. Non è tuttavia possibile azzardare delle previsioni circa l’evoluzione della malattia sia essa operata o non trattata. Non sono infatti disponibili criteri radiologici attendibili capaci di predire con certezza l’istotipo tumorale prima dell’intervento ad eccezione dell’oncocitoma che si presenta spesso con una fibrosi centrale a “ruota di carro”. L’individuazione di fattori prognostici che hanno un impatto sulla probabilità di recidiva hanno permesso la realizzazione di nomogrammi, di cui il primo presentato è stato quello di Kattan nel 2001 che attraverso il punteggio assegnato ai sintomi preoperatori, all’istologia, alle dimensioni tumorali e allo stadio patologico 28 (TNM1997), calcolava il tasso di sopravvivenza libero da malattia a 5 anni dall’intervento.[32] Sono seguiti altri nomogrammi sulla falsa riga di quello proposto da Kattan ad opera di Patard 2003, Schips 2003, Franck 2003 e Sorbellini 2005; in quest’ultimo iniziava a comparire anche l’analisi della necrosi tumorale.[33-35] Un’analisi comparativa dei 15 articoli presenti in letteratura con formule e nomogrammi è stata eseguita da Cindolo et al, dimostrando come tutti i modelli presenti in letteratura avevano buona attendibilità senza differenza significative. [36] Nel 2007 è stato prodotto l’ultimo nomogramma (Karakiewicz et al.) che prende in considerazione dei parametri facili da reperire anche retrospettivamente quali il TNM (2009), le dimensioni tumorali, grado di Fuhrman, presenza di sintomatologia alla diagnosi e permette di calcolare la sopravvivenza cancro specifica a 1-2-5-10 anni. [37] 29 Un limite dei nomogrammi proposti sinora è la loro deduzione su coorti di neoplasie prevalentemente o totalmente costituite da carcinomi renali a cellule chiare. Non sono infatti presenti in letteratura nomogrammi eseguiti esclusivamente sui tumori non ccRCC. Scopo del nostro studio è valutare l’impatto di alcune variabili della neoplasia e del paziente, normalmente utilizzate in letteratura per i carcinomi renali a cellule chiare(ccRCC), nei tumori renali papillari e cromofobi al fine di ottenere dei fattori prognostici specifici per i tumori non ccRCC e valutando l’attendibilità dei nomogrammi presenti in letteratura studiati per casistiche esclusivamente o prevalentemente composte da carcinomi renali a cellule chiare in un sottogruppo non ccRCC 30 Pazienti e metodi: identificazione della coorte di pazienti e scelta dei parametri. Sono stati considerati 468 pazienti sottoposti a chirurgia per neoplasia renale nella Clinica Urologica dell’A.O.U. Ospedali Riuniti - Umberto I – Lancisi - Salesi” Università Politecnica delle Marche - Ancona nel periodo 1995-2011. Da questi è stato isolato il gruppo di pazienti per i quali l’esame istologico ha evidenziato presenza di carcinoma non a cellule chiare. Il follow-up dei pazienti è stato eseguito in parte analizzando, retrospettivamente, il decorso dei pazienti già operati negli anni precedenti al 2010, in parte in maniera prospettica, reclutando i nuovi casi incontrati dal 2010 al 2011 e seguendo il decorso successivo di entrambi i gruppi di pazienti fino al dicembre 2012. La casistica è composta da 37 neoplasie renali (8%) risultate benigne all’esame istologico di cui 26 oncocitomi renali, 10 angiomiolipomi, 1 leiomioma della capsula renale. 31 Le neoplasie maligne sono costituite, in linea con i dati presenti in letteratura, per la maggior parte da carcinomi renali a cellule chiare 348 casi (80,7%), seguiti dai carcinomi papillari del rene (sia tipo I che tipo II), 60 casi (14%), dai carcinomi cromofobi del rene, 18 casi (4%), 2 carcinomi renali di Bellini, 1 carcinoma non classificabile e 3 casi di neoplasia con (papillare+cellule più chiare, istotipi contemporaneamente papillare+non classificabile, cromofobo+cellule chiare). L’esame istologico del materiale prelevato in sede di intervento è stato condotto presso l’Istituto di Anatomia Patologica Ospedale “Umberto I”, e, dal 2000, “A.O.U. Ospedali Riuniti - Umberto I – Lancisi - Salesi” Università Politecnica delle Marche - Ancona. I dati estrapolati dai referti anatomo-patologici sono: istologia della neoplasia, (eventuale) grado patologico, presenza di infiltrazione microvascolare della capsula, presenza di aree di 32 necrosi intratumorale, positività all’esame istologico dei linfonodi loco-regionali prelevati. Per ogni paziente sono stati riesaminati i dati i clinici raccolti nel periodo pre-operatorio, sia relativamente agli esami di stadiazione convenzionalmente eseguiti a fronte del sospetto clinico di neoplasia renale, che ai parametri generali clinicolaboratoristici relativi alle condizioni generali di ogni singolo paziente. Gli esami strumentali impiegati considerati per la stadi azione pre-operatoria dei pazienti sono stati, in conformità da quanto previsto dalle linee-guida NCCN versione1.2013: - TC-Addome con m.d.c. ; - TC-Torace con m.d.c. o Radiografia convenzionale biproiettiva del torace; - Scintigrafia ossea con 99 Tc. In caso di allergia dei pazienti al m.d.c. la TC-Addome è stata sostituita da RM con Gadolinio. 33 I parametri laboratoristici presi in esame sono stati scelti, ad ampio spettro, basandosi su quanto finora esaminato e di rilievo per il carcinoma a cellule chiare, estendendosi a parametri eventualmente già esaminato e risultato significativo per altre patologie neoplastiche di organi parenchimatosi. Sono stati inoltre considerati i parametri già identificati come significativi nei nomogrammi di Karakiewicz e Sorbellini, nonché i parametri di riferimento nei criteri di Motzer, per l’identificazione di classi di rischio in studi che tuttavia avevano considerato principalmente, carcinoma renale a cellule chiare. Nella tab.4 sono riassunti i parametri clinicopatologico-laboratoristici scelti. La stadiazione per ciascun paziente è stata quindi completata con i dati provenienti dai referti anatomo-patologici. La stratificazione dei pazienti è stata effettuata considerando sia la stadiazione TNM 2009 (riferimento), attualmente in uso, 34 che la stadiazione 1997, in base alla quale i nomogrammi di Kattan sono stati costruiti. Il follow-up dei pazienti è stato eseguito mediante controlli periodici dei soggetti in esame, con cadenza semestrale, mediante esame obiettivo ed esami chimico-clinici e TC Torace-Addome a cadenza semestrale per i primi due anni dall’intervento. Ad ogni visita sono stati considerati gli esami radiologici e clinici di controllo del follow-up oncologico, al fine di identificare i tempi di ripresa di malattia. 35 Caratteristiche pazienti PRCC N°paz 60 5 cRCC N°paz 18 2 ccRCC N°paz 348 74 31 14 7 9 133 141 43 12 9 7 165 109 38 9 8 0 10 5 1 0 178 37 57 2 52 3 16 0 266 8 14 22 15 4 Media (±DS) 338,3 (92,9) 8,6 (0,7) 141,6 (2,7) 4,97 (0,6) 445 (193,27) 13,06 (2,2) 7,4 (2,3) 4,9 (2,1) 1,6 (0,5) 0 15 1 0 29 123 109 13 Pazienti in studio Persi al Follow up Età <65 >65 Genere M F Categoria Clinica T pT1 pT2 pT3 pT4 Categortia Clinica N N0 N1-N2 Grado di Fuhrman I II III IV Esami di laboratorio preoperatori LDH Calcio Sodio Potassio Fibrinogeno Emoglobina Leucociti Neutrofili Linfociti PRCC=carcinoma renale papillare cRCC=carcinoma renale cromofobo ccRCC=carcinoma renale convenziona a cellule chiare TAB. 4 Caratteristiche pazienti e variabili analizzate 36 FIG. 1 Nomogramma di Kattan et al 2001 FIG. 2 Criteri di Motzer et al 2004 37 FIG. 3 Nomogramma di Sorbellini et al 2005 FIG. 4 Criteri di Karakiewicz et al 2007 38 Analisi statistica I dati sono stati espressi come media ± D.S. E’ stato scelto, quale end-point primario il tempo libero dalla comparsa di recidiva o progressione di malattia (progression-free survival – PFS). Sono state considerate le seguenti variabili: età all’intervento, genere, estensione locale e stadio TNM, emoglobina, LDH, globuli bianchi con formula leucocitaria, ottenuti dai controlli pre-operatori. L’indipendenza per le variabili continue è stata studiata mediante test rho di Spearmann per coppie di variabili, mentre le variabili categoriche sono state testate mediante il test chi-quadrato di indipendenza dell’adattamento. L’analisi della sopravvivenza è stata condotta mediante metodo di Kaplan-Meier. L’analisi univariata è stata condotta tramite il test log-rank di Mantel-Cox. L ’ipotesi di rischio proporzionale è stata testata mediante l’analisi dei residui di Schoenfeld per le singole variabili categoriche, individuando 39 il pool di variabili per le quali è stato possibile eseguire l’analisi multivariata utilizzando il modello di regressione di Cox. Si è scelto un livello di significatività statistica P= 0.05 per tutti i test. La raccolta tabulare dei dati è stata eseguita in ambiente di lavoro Excel (Microsoft Excel), mentre l’analisi statistica è stata condotta mediante il software R versione 2.14.2 (The R Foundation, Vienna- Austria). Risultati Nel gruppo ad istologia papillare, costituito da 43 uomini e 12 donne, l’età media era 62 anni (range 42 a 89 anni). Le dimensioni medie della lesione primaria erano 5 cm (±2.92). Il parametro patologico T (sec. TNM 2002) era rispettivamente rappresentato in 26 T1a, 12 T1b, 9 T2, 3 T3a, 1 T3b. I valori medi (± D.S.) dei valori di laboratorio sono presentati in Tab. 4. 40 In 20 pazienti, in considerazione dell’aspetto clinico delle lesioni, è stato possibile eseguire chirurgia “nephron sparing”, mentre pazienti sono stati sottoposti a nefrectomia radicale. L’incidenza nell’immediato complessiva periodo di eventi post-operatorio avversi (morbidità operatoria) è stata del 0.02 %. Nessuna correlazione statisticamente significativa è stata evidenziata fra le variabili continue prese in esame. Il test d’indipendenza chi-quadrato ha invece evidenziato una correlazione fra presenza di aree di necrosi intralesionale e stadi più avanzati della neoplasia. 41 Analisi univariata Età e sesso Scegliendo un cut-off di 65 anni, non è stato possibile individuare differenze statisticamente significative in relazione all’età né per quanto riguarda la PFS (P= 0.436). Ugualmente nessuna differenza statisticamente significativa è stata individuata fra i due sessi (P= 0.471). Stadio T All’analisi univariata lo stadio T patologico (valutato sec. TNM 2002) è risultato significativo per la differenza fra i gruppi (log-rank globale = 18.1, P< 0.005). Al confronto fra i singoli gruppi la significatività è stata confermata per le differenze fra gli stadi T pT1a-b e pT3a-b (P =0.027), mentre non è stato possibile identificare differenze statisticamente significative nei confronti eseguiti fra gli altri strati. 42 Fig. 5 Kaplan-Meier sopravvivenza libera da malattia per stadio Necrosi La presenza di necrosi intratumorale non è risultata correlare, in maniera statisticamente significativa, con la sopravvivenza libera da recidiva (P= 0.05). Grado Né al confronto fra i singoli gruppi né distinguendo fra basso (grado 1 e 2) e alto grado (fradi 3 e 4) è stato possibile 43 evidenziare differenze statisticamente significativa nelle sopravvivenze libere da malattia. Fig. 6 Kaplan-Meier sopravvivenza libera da malattia per grado Chirurgia nephron-sparing vs chirurgia radicale Nessuna differenza significativa è stata individuata fra le sopravvivenze di pazienti operati con chirurgia conservativa (nefrectomia parziale o enucleoresezione) e chirurgia radicale, al livello di significatività scelto. 44 Infiltrazione del tessuto adiposo perirenale e ilare. L’interessamento del tessuto adiposo perirenale non ha dimostrato un ruolo prognostico all’interno della nostra casistica. Diversamente, la presenza di invasione del grasso perilare appare correlare con minore sopravvivenza nel gruppo positivo all’esame istologico (P< 0.001). Fig. 5 Kaplan-Meier sopravvivenza libera da malattia per invasione del grasso perilare. 45 Variabile Sesso Età all’intervento pT1 vs pT3 Grado Necrosi Multifocalità Infiltrazione del grasso perirenale Infiltrazione del grasso ilare Nephron sparing surgery Logrank 0.5 3.4 18.1 1.84 0.3 0.7 1.2 16.6 0.4 P 0.471 0.329 0.027 0.175 0.602 0.401 0.279 < 0.001 0.95 TAB. 5 Riassunto analisi univariata per singola variabile. Analisi multivariata L’analisi multivariata per le variabili categoriche ha confermato il ruolo dello Stadio T (valutato come pT1a-b vs pT3-4), del Grado istopatologico e dell’invasione del grasso ilare quali fattori prognostici indipendenti di recidiva e progressione. 46 Per i parametri chimico-laboratoristici analizzati, con livello di significatività P= 0.05, non è invece emerso un ruolo per le variabili prese in esame. Fra le variabili continue, un ruolo predittivo è stato confermato per lo Scoring System sviluppato da Karakiewicz (HR= 1.02, IC 95% [1.004-1.033], P= 0.012). Modello di regressione di Cox Univariata Variabile Sesso Età_all'intervento pT (cumulativo) Grado (cumulativo) Infiltrazione del grasso perirenale Infiltrazione del grasso ilare Necrosi intratumorale Multifocalità Classe di Motzer Leucociti Neutrofili Linfociti Emoglobina Sodio Potassio Calcio Fibrinogeno Score di Karakiewicz Score di Sorbellini Hazar d Ratio (IC 95%) P 0.47 0.91 1.74 0.91 (0.06-3.83) (0.22-3.86) (1.01-2.99) (0.18-4.73) 0.481 0.899 0.047 0.911 0.42 (0.08-2.13) 0.294 18.52 (2.60-132) 0.65 0.043 1.82 (0.13-3.24) 0.605 0.605 (0.85-3.91) 0.123 0.004 Multivariata Hazard Ratio (IC 95%) P 0.01 (0.00-0.97) 0.048 41 (2.27- 743) 0.012 0.03 0.85 0.28 1.15 1.01 1.09 1.65 1.003 1.03 0.99 (0-13.5) (0.46-1.56) (0.02-3.72) (0.69-1.92)) (0.72-1.41) (0.34-3.51) (0.30-9.15) (0.99-1.01) (1.002-1.07) (0.95-1.03) 0.251 0.604 0.492 0.583 0.959 0.891 0.564 0.455 0.037 0.508 TAB. 5 Riassunto analisi multivariata. 47 Discussione L’ insieme dei dati raccolti presso la nostra clinica riflette la distribuzione delle neoplasie renali nella popolazione generale, come riportato in letteratura. Le dimensioni contenute della popolazione campionaria e il tempo di osservazione possono a nostro parere essere una ragionevole spiegazione della non rispondenza fra le distinzioni fatte nella classificazione TNM 2007 e i dati relativi alla PSF nei nostri pazienti. Purtuttavia va considerato come questa classificazione sia stata finora basata prevalentemente, se non quasi esclusivamente, su popolazioni di pazienti affetti da ccRCC e solo in minima parte su dati ottenuti da pRCC, lasciando quindi aperto il quesito sulla possibile opportunità di rivedere anche la stadiazione chirurgica, a fronte di una diagnosi istopatologia di forme papillari. 48 Il valore del grado istopatologico di Fuhrman appare invece conservato, anche se l’indisponibilità del tipo istologico (tipo I-tipo II), legata all’ introduzione della valutazione di questo parametro solo nei casi operati dal 2003 rappresenta una limitazione fondamentale ad una corretta valutazione delle caratteristiche istopatologiche della neoplasia. La necrosi intralesionale, già indagata e dimostrata quale predittore di malignità nelle forme a cellule chiare, non ha dimostrato invece alcuna associazione con l’aggressività e la possibile recidiva di malattia, nella nostra serie di casi. Tale risultato appare in realtà in linea con i dati presenti in letteratura che hanno identificato la maggiore frequenza di questa caratteristica nei tumori papillari, senza apparenti correlati clinici, quasi a considerarsi caratteristica morfologica propria di questo istotipo. Il ruolo dei singoli parametri di laboratorio pre-operatori è ugualmente dubbio. Parametri come i livelli di Calcio ematico o LDH, l’emoglobina o i leucociti pre-operatori, 49 considerati di rilievo nella classificazione di Motzer (anch’essa sviluppata a partire da popolazioni trattate per carcinoma a cellule chiare), non hanno trovato riscontro né in analisi multivariata né singolarmente. La sostanziale sovrapponibilità dei risultati ottenuti nel gruppo trattato con chirurgia nephron sparing rispetto al gruppo trattato con chirurgia radicale va interpretato invece come espressione della sicurezza del cut-off adottato internazionalmente (e da sempre adottato presso il nostro centro) di 7 cm per la scelta di un salvataggio chirurgico dell’organo. Il bias introdotto con la selezione (clinicamente irrinunciabile) dei pazienti da sottoporre a questo tipo di chirurgia in base a dimensioni della lesione è d’altronde difficilmente eliminabile, giacché un rischio per la salute del paziente, al fine di spingersi in maniera più “ardita” con il risparmio dell’organo in presenza di lesioni di maggiori dimensioni sarebbe professionalmente ingiustificabile. 50 Per quanto riguarda i nomogrammi in uso nella valutazione prognostica della patologia tumorale del rene, quelli di Karakiewicz e Sorbellini, hanno invece confermato la propria validità nel predire il rischio dei pazienti trattati. Il loro ruolo dovrebbe pertanto essere considerato in maniera routinaria nella pratica clinica, una volta stabilita la natura papillare della neoplasia. Al contrario la stadiazione secondo i criteri di Motzer, ampiamente utilizzata per individuare il grado di rischio di progresione nella patologia a cellule chiare, e validata in gruppi di studio in cui le forme papillari erano solamente un numero esiguo, non ha trovato conferma nella popolazione da noi esaminata. Per quanto riguarda altri fattori, quali la multifocalità, l’invasione dei linfonodi locali, la differenziazione sarcomatoide, l'invasione della via escretrice, la trombosi neoplastica della vena renale e vena cava inferiore, le dimensioni della casistica, in rapporto alla relativa rarità degli eventi, su una patologia non frequente e caratterizzata da un 51 decorso piuttosto lento, non consentono di esprimere una valutazione basata su dati oggettivi. Conclusioni Sulla base di quanto emerso dallo studio della nostra casistica sarebbe opportuno rivalutare le attuali considerazioni di ordine patologico come staging e grading in considerazione del diverso comportamento biologico delle forme papillari rispetto al più diffuso istotipo a cellule chiare. Il grado di Fuhrman infatti, pur deducibile al microscopio, risulta inutile come fattore prognostico nei pRCC. Rispetto al carcinoma renale a cellule chiare, infatti, gli unici due fattori prognostici significativi sono l'invasione del grasso del seno renale, dello stadio e del gradio. Gli altri parametri non hanno raggiunto una significatività statisticamente rilevante. 52 Il nostro obbiettivo è quello di aumentare la nostra casistica coivolgendo se possibile anche altri centri in un database congiunto per reclutare un numero maggiore di pazienti affetti da questo istotipo poco frequente e valutare gli stessi parametri per i tumori renali rari (cromofobo, Bellini, non classificabile). E' attualmente in fase di studio la valutazione di altri parametri che possono correlare con la prognosi del tumore renale, come ad esempio il rapporto tra neutrofili e linfociti alla formula leucocitaria, che hanno mostrato significatività nei tumori a cellule chiare (articolo in corso di pubblicazione del nostro gruppo) e che sembrano essere utili anche nell'istotipo papillare. 53 BIBLIOGRAFIA 1. Choudhary, S., et al., Renal oncocytoma: CT features cannot reliably distinguish oncocytoma from other renal neoplasms. Clin Radiol, 2009. 64(5): p. 517-22. 2. Porta C., Paglino C., and I. I., Epidemiology and risk factors for renal cell carcinoma, in Recent advances in renal cell carcinoma2008, Permanyer Publications. 3. Chow, W.H., L.M. Dong, and S.S. Devesa, Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol, 2010. 7(5): p. 245-57. 4. Dhote, R., et al., Risk factors for adult renal cell carcinoma. Urol Clin North Am, 2004. 31(2): p. 237-47. 5. Chow, W.H. and S.S. 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