Il gioco delle dosi negli studi clinici controllati: il caso degli

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AGGIORNAMENTI
Il gioco delle dosi negli studi clinici
controllati: il caso degli antidepressivi
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PREMESSA
“giocando” con le dosi dei farmaci in competizione.
A seconda dei casi, il gioco delle dosi può concretarsi
in un aumento o in una diminuzione delle dosi del
farmaco “nuovo” o di quello di confronto. Si potrebbero, ad esempio, diminuire le dosi del farmaco di
controllo (quando si vogliono aumentare le probabilità che il farmaco sperimentale risulti più efficace),
o aumentarle al di sopra delle dosi standard, quando
si vuole dare più chance al farmaco sperimentale di
risultare, a parità di effetto terapeutico, meglio tollerato e scevro da effetti collaterali2.
Naturalmente, è impossibile dimostrare la
presenza di un bias sistematico di questo tipo analizzando singole sperimentazioni cliniche. Tuttavia,
analizzando tutti i trial condotti su uno specifico argomento, è possibile esplorare queste fonti di distorsione con grande precisione. Recentemente è
stata portata a termine la raccolta sistematica di tutti
i RCT che hanno confrontato la fluoxetina, un antidepressivo (AD) appartenente alla classe degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) con i
vecchi triciclici (TCA), con altri SSRI e con gli AD di
nuova generazione nei soggetti con depressione
maggiore3. In questi studi la fluoxetina è stata utilizzata come farmaco sperimentale in confronto ai
vecchi TCA. Con il passare degli anni, tuttavia, la
fluoxetina è divenuta essa stessa un farmaco di riferimento, uno standard verso cui confrontare altri AD
della stessa classe o di classi più recenti. La duplice
veste in cui la fluoxetina è stata impiegata nei RCT –
farmaco sperimentale se confrontata con i vecchi AD
e farmaco di controllo se confrontata con i nuovi AD
– ha permesso di testare se i dosaggi di fluoxetina
fossero elevati nel primo caso (fluoxetina = farmaco
sperimentale) e bassi nel secondo (fluoxetina =
farmaco di controllo), e se tali differenze di dosaggio
avessero influenzato i tassi di soggetti che hanno risposto alla fluoxetina ed i tassi di soggetti che hanno
interrotto prematuramente lo studio (drop-out).
In ogni ambito della medicina, per ogni specifico
problema clinico, possono essere a disposizione
nessuno, pochi o molti studi clinici controllati (RCT,
dall’inglese randomised clinical trials). Questi studi costituiscono il bagaglio di conoscenze, dette anche
evidenze o prove di efficacia, disponibili per ciascun
argomento, da utilizzarsi come guida nella pratica
clinica quotidiana. Il lavoro di raccogliere, argomento
per argomento, tutte le prove di efficacia pubblicate
nella letteratura internazionale e di analizzarle in
modo sistematico (al fine di presentare sinteticamente ciò che è noto per ciascun argomento) viene
denominato revisione sistematica (SR) della letteratura. In alcuni casi le SR si preoccupano di estrarre
da ogni studio considerato le informazioni più rilevanti, di solito quelle che hanno a che vedere con
l’efficacia e la tollerabilità dell’intervento oggetto del
trial, e di metterle tutte assieme, a costituire un unico
ipotetico studio molto vasto, sommatoria di tutti i
trial inclusi nella SR. Questo permette di compiere
una nuova analisi statistica dei dati, denominata metanalisi. I risultati delle metanalisi vengono in questo
modo a rappresentare il sunto delle prove di efficacia
disponibili per ciascun argomento1. Naturalmente,
la raccolta sistematica di tutti i RCT che studiano un
determinato trattamento permette anche di valutare,
in aggiunta all’efficacia e alla tollerabilità del trattamento stesso, le caratteristiche metodologiche delle
sperimentazioni, alla ricerca di possibili distorsioni
sistematiche, dette anche “bias”.
Il bias delle dosi
Tipicamente, i promotori delle sperimentazioni
desiderano dimostrare la superiorità dei nuovi
farmaci rispetto ai vecchi. Questo interesse commerciale (legittimo dal punto di vista dell’industria,
ma non necessariamente coincidente con gli interessi
dei consumatori, del Sistema Sanitario Nazionale e
della salute pubblica) può essere privilegiato selezionando, nel disegno della sperimentazione,
farmaci di confronto non molto efficaci, oppure
Lo studio
L’analisi è stata eseguita includendo 103 RCT
condotti su pazienti depressi4. In 60 studi (58%), la
Ministero della Salute
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ANNO IX N. 6
Commento
fluoxetina era il farmaco sperimentale, in 43 (42%)
era il farmaco di controllo nei confronti del quale
veniva testata l’efficacia di nuovi AD. I due gruppi
di sperimentazioni erano del tutto simili nel setting,
nella durata del follow-up, nei criteri diagnostici e
nella gravità dei pazienti al reclutamento. I due
gruppi differivano, tuttavia, nei dosaggi di fluoxetina
impiegati (figura 1). Confrontando il range di dosaggio dichiarato nei metodi, si evidenziava che il
60% degli studi del gruppo 1 (fluoxetina = farmaco
sperimentale) utilizzava un range che superava i
40mg/die di fluoxetina, mentre solo il 27% degli
studi del gruppo 2 (fluoxetina = farmaco di controllo) utilizzava un range di dosaggio superiore a
40mg/die di fluoxetina (figura 1, A). Circa la dose
media di fluoxetina somministrata durante lo
studio, il 43% degli studi del gruppo 1 (fluoxetina =
farmaco sperimentale) utilizzava dosaggi superiori a
30mg/die di fluoxetina, mentre solo il 12,5% degli
studi del gruppo 2 (fluoxetina = farmaco di controllo) utilizzava dosaggi superiori a 30mg/die di
fluoxetina (figura 1, B).
Queste differenze di dosaggio avevano importanti conseguenze sia sui tassi di soggetti in remissione al follow-up, sia sui tassi di drop-out, ossia
sulla proporzione di soggetti che interrompeva prematuramente lo studio. Nel gruppo 1, il 70,8% (intervallo di confidenza 67,4 – 72,8) dei soggetti era
in remissione al termine dello studio, mentre nel
gruppo 2 tale proporzione era solamente del 57,9%
(57,2 – 58,7). In altre parole, laddove i dosaggi di
fluoxetina erano più elevati vi era una maggiore percentuale di soggetti in remissione, e viceversa. Per
quanto riguarda i tassi di drop-out, nel gruppo 1 il
28,8% (intervallo di confidenza 28,2 – 29,3) dei
soggetti interrompeva prematuramente lo studio,
mentre nel gruppo 2 tale proporzione era del 23,0%
(22,7 – 23,4). In altre parole, laddove i dosaggi di
fluoxetina erano più elevati vi era una maggiore percentuale di soggetti che interrompevano prematuramente lo studio, e viceversa.
L’evidenza che i dosaggi di fluoxetina sono più
elevati nelle sperimentazioni condotte con l’obiettivo di dimostrare la superiore efficacia della
fluoxetina rispetto ad un AD di confronto, e più
bassi in quelle condotte con l’obiettivo di dimostrare la superiore efficacia dei nuovi AD rispetto
alla fluoxetina, suggerisce la presenza di una distorsione sistematica. Tale distorsione ha importanti
conseguenze, in quanto i dosaggi elevati inducono
maggiore remissione sintomatologica e – verosimilmente attraverso l’induzione di maggiori effetti
collaterali – più elevati tassi di drop-out.
Questo bias potrebbe spiegare, per lo meno in
parte, la grande variabilità di risposta agli AD che si
osserva nelle sperimentazioni. Tale variabilità di risposta viene spesso menzionata per supportare la
presenza di un braccio di soggetti randomizzato al
placebo. Senza il placebo, infatti, nel caso di assenza
di differenze tra AD, è difficile stabilire se entrambi
i farmaci siano risultati efficaci o se entrambi siano
risultati inefficaci. Probabilmente, anziché invocare
la necessità del placebo in patologie in cui sono
presenti trattamenti efficaci, si potrebbe tentare di
ridurre la variabilità di risposta agli AD utilizzando
protocolli di studio rigorosi, che campionino i
soggetti depressi in modo adeguato e che assicurino
dosaggi adeguati indipendentemente dagli obiettivi
della sperimentazione.
Enfatizzare oltremodo l’effetto dei farmaci sperimentali rispetto ai vecchi rischia, infine, di
indurre - nella pratica clinica quotidiana - l’utilizzo di nuovi farmaci che potrebbero non conferire alcun vantaggio rispetto ad altri già a nostra
disposizione.
A cura di C. Barbui,
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica,
Sezione di Psichiatria, Università di Verona.
Bibliografia
Figura 1 – Proporzione di sperimentazioni che utilizzano dosaggi elevati di fluoxetina.
A.
range
> 40 mg/die
B.
dose media
> 30 mg/die
0
1. Barbui C. Medicina basata sulle prove di efficacia e pratica
clinica quotidiana: il caso degli antidepressivi.
Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2002; 11:152-8.
2. Horton R. The less acceptable face of bias. Lancet 2000;
356:959-60.
3. Cipriani A, Brambilla P, Barbui C, Hotopf M. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression
[Cochrane Protocol]. The Cochrane Library 2003, in press.
4. Barbui C, Hotopf M, Garattini S. Fluoxetine dose and outcome in antidepressant drug trials. Eur J Clin Pharmacol 2002;
58:379-86.
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